Verfahren zur Herstellung neuer Salze und Molekularverbindungen von Rutinderivaten
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Salze und Molekularverbindungen von Rutinderivaten der nach- stehenden. Konstitution:
EMI1.1
<tb> R
<tb> <SEP> N-CH-Rutin <SEP> X
<tb> R1
<tb>
Hierbei bedeuten R und R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, deren Kette auch verzweigt oder auch zu einem Piperidino-, Pyrrolidino-, Pyridino-oder Morpholinorlng geschlossen. sein kann, Hydroxyalkyl, z. B. -CH2-CH2OH, Aryl, z. B. Phenyl oder hydroxyalkylsubstituiertes Aryl, oder Aralkyl.
X bedeutet eine Carbonsäure, eine Sulfonsäure, ein Phenol, ein Carbamat, ein Terpen, Coffein, die Olycyrrhizinsäure oder eine heterocyclische Verbindung mit der Gruppierung -NH-CO- oder -SOrNH-.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Rutin der Formel
EMI1.2
<tb> R
<tb> <SEP> N-CH2- <SEP> Rutin
<tb> R1
<tb> eine entsprechende acide Verbindung oder einen der genannten zu Molekularverbindung befähigter Körper einwirken lässt.
Als acide Körper kommen in Frage: a) Carbonsäuren, z. B.
Salicylsäure, Acetylsalicylsäure,
Pyridincarbonsäuren, wie
Nikotinsäure und Isonikotinsäure,
Picolinsäure, Aminosäuren, wie a-Aminobuttersäure, Asparaginsäure, α-Phenyl-α-amino-essigsäure, ss-Alanin, ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-methyl-α-amino- essigsäure und Orotsäure. b) Von den Suifonsäuren kommen vorzugsweise die 2,6-Ditertiärbutylnaphthalin, -mono- und -disulfonsäuren in Frage. c) Verbindungen mit einer aciden Iminogruppe -NH-CO- oder -SO2-NH-:
Zum Beispiel Theophillin, Theobromin, sowie deren Derivate, ferner Barbitursäuren, z. B.
5-Äthyl-5-phenyl-barbitursäure, Phthalimide,
Hydantoine, Dihydrobenzothiadiazine, wie 6-Chior-7-sulfonamido-3 ,4dihydro - 1 ,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd oder andere Derivate mit verschiedenen Sub stituenten, ebenso Benzothiazine mit beliebi gen Substituenten d) Phenole, wie p-Chlorphenol, Salicylamid, Poly phenole oder Polyoxyflavone, wie Rutin selbst.
Substanzen, die Molekularverbindungen zu bilden vermögen, sind Coffein, Carbamate, wie 2-Methyl-2-npropyl-1 ,3-propandioldecarbamat u. ä., Terpene, wie Ascine, Glycyrrhizinsäure u. a.
Es kommen also zur Salzbildung vorzugsweise solche acide Körper in Frage, die in Wasser unlöslich bzw. schwerlöslich sind und welche nur mit Alkalien wasserlöslich gemacht werden können, so dass deren therapeutische Verwendung erheblich eingeschränkt ist.
Die Ausgangsstoffe können durch Kondensation aus primären und vorzüglich sekundären Aminen und Rutin, welche mit Formaldehyd nach Ausführungsart der Mannich-Methode erhalten werden:
EMI1.3
<tb> R <SEP> R
<tb> <SEP> NH <SEP> + <SEP> CH2O <SEP> + <SEP> Rutin <SEP> = <SEP> N-CH2-Rutin
<tb> R1 <SEP> R1
<tb> Diese Kondensationsprodukte sind zur Salzbildung mit verschiedenen aciden Körpern befähigt.
Es ist nicht erwiesen und es ist nicht bekannt, an welche Stelle des Moleküls des Rutins die Dialkylaminomethylgruppe tritt.
Kondensationsprodukte zwischen Phenolen der verschiedenen Art, pnmaren und sekundären Aminen sowie Formaldehyd nach Art der Mannich-Reaktion sind zahlreich bekannt. Von solchen Phenolbasen nach Mannich ist bekannt, dass diese um so schwerer in Wasser löslich sind, je zahlreicher die Hydroxygrup- pen vorhanden sind oder je mehr kondensierte Ringe das Molekül besitzt. So sind z.B. die Hydrochloride von Dialkylaminomethylnaphthol in Wasser sehr schwer löslich. Gewöhnlich fallen die mineralsauren Salze bereits aus 2%igen wässerigen Lösungen aus, darüber hinaus tritt bei Kochen in Wasser Zersetzung und Harzbildung ein.
Diese Harzbildung ist stets umso wahrscheinlicher, je grösser die Zahl der Hydroxygruppen und je grösser das Molekül ist.
Es war daher für den Fachmann zu U erwarten, dass entsprechende Mannich-Basen des Rutins überhaupt nicht zur Salzbildung mit aciden Körpern oder zu entsprechenden Molekularverbindungen befähigt sein würden und schon gar nicht, dass solche Salze in Wasser sehr leicht löslich sein würden.
Tatsächlich sind im Schweiz. Patent Nr. 348 710 nach der Methode von Niannich aus Polyoxyflavonen, Aminen und Formaldehyd gewisse Derivate beschrieben worden. Danach wurde Hesperidin als Polyoxy- flavon mit Dimethylamin und Formaldehyd im wässerigen Medium unter Stickstoff durch Kochen umgesetzt, die Aufarbeitung erfolgt unter Verdünnen mit Wasser, wobei die neuen Produkte ausfielen und sich mit Methylbromid in Methobromide iiberführen liessen.
Die Art der Herstellung dieser Kondensationsprodukte zeigt, dass diese Körper nur eine sehr beschränkte Wasserlöslichkeit besitzen, dass auch bei diesen in keiner Weise vorherzusehen gewesen ist, dass dieselben mit wasserunlöslichen aciden Körpern und anderen schwer löslichen Substanzen, wie Coffein, so gut in Wasser lösliche Salze bzw. Molekularverbindungen geben würden.
Anderseits ist weder von dem in Wasser sehr schwer löslichen Rutin noch von seinen Derivaten her bekannt. dass diese geeignete oder günstige lösungsvermittelnde Eigenschaften entfalten.
Es ist überraschend, dass z.B. Dialkylamino methyl-rutine mit Thcophylllin, Nikotinsäure und ähnlichen Körpern in Wasser Salze zu bilden vermögen, welche bei gewöhnlicher Temperatur zu 80 bis 901% wasserlöslich sind.
Darüber hinaus gestatten solche Salze, wie z. B. das Diäthylaminomethyl-rutin-theophyllinat ganz besondere Applikationsformen des Theophyllins, wie die perlinguale Applikation. So ist von den bekannten Theophyliin- salzen bekannt, dass diese sehr bitter schmecken.
Durch die neue Salzbildung ist der bittere Geschmack des Theophyllins weitgehend abgeschwächt. Darüber hinaus ist es bedeutungsvoll, dass die Lösungen praktisch neutral reagieren und dass selbst aus 80% der Lösung der Salze durch Zusatz von Salzsäure bzw.
Einstellung auf pH 1 bis 3 kein Theophyllin ausgefällt wird, was bei den bisherigen Salzen aus Alkylendiaminen, wie Äthylendiamin oder Äthanolamin, stets die Regel ist. Neben der Salzbildung ergeben also die x-Dialkylamino-methyI-rutine besondere lösungsvermit telnde Eigenschaften die unerwartet sind.
Bei einigen Salzen bzw. Molekularverbindungen wird durch Mineralsäurezusatz jedoch die acide Komponente sofort gefällt, z. 13. bei den orotsauren Salzen, so wird aus Diäthylarnino-methyl-rutinorotat die Orotsäure bei pH 3 sofort gefällt. Bei dem entsprechen- den Salicylat wird die Salicylsäure jedoch allmählich zu etwa 40% innerhalb 6 Stunden Stehens ausgefällt, während die restlichen 60 % durch mehrfaches Extrahieren mit Äther aus den Lösungen ausgeschüttelt werden müssen. Auch das Rutin aus dem Dialkylaminomethyl rutin-mtinat wird durch Mineralsäuren nur allmählich gefällt. Die vollständige Auskristallisation aus einer 50 % igen Lösung unter Zusatz von Salzsäure (pH 1 bis 2) dauert 48 Stunden.
Wenn auch Marnich-Basen von Phenolen mit Hilfe von Mineralsäuren wasseilöslich gemacht werden können, so war es bisher von keiner der bekannten Verbindungen her bekannt, dass diese befähigt wären, schwerlösliche Körper in solche Salze oder Molekularverbindungen, z.B. Theophyllin, überzuführen, dass stabile wässrige Lösungen auch nach Zusatz von Mineralsäuren erhalten werden, ohne dass die aciden organischen Körper gefällt werden.
Die vorliegende Erfindung ist daher überraschend und war in keiner Weise vorherzusehen.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte durch Umsatz von Dialkylaminomethylrutinen mit aciden Verbindungen, wie Carbonsäuren, Imiden und Xanthinen in Molverhältnissen 1:1, gegebenenfalls in einem Lösungs- und Verdünnungsmittel, wie Wasser, niederen Alkoholen, vorzüglich Methanol und Eindampfen der Lösungen oder Fällen der gebildeten Salze mit einem geeigneten höheren Alkohol, wie n-Propanol, n-Butanol, vorzüglich jedoch Isopropanol, einem Keton, wie Aceton, Butanon, Äther, wie Diäthyläther oder Benzolen, wie Benzol, Toluol u. ä. oder Petroläther erhalten werden. Man erhält gelbe kristalline Körper oder auch gelbe Pulver, die auch in kaltem Wasser bis zu 90% sich lösen. Aus den Lösungen fallen auch bei monatelangem Stehen die Salze nicht aus.
Man kann die Komponente miteinander in Mol Verhältnissen (1:1) verreiben, diese mit wenig Wasser bis zur Lösung befeuchten, die Lösungen entweder weiter mit Wasser verdünnen oder aus der Lösung die gebildeten Salze mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel fällen, wie mit Isopropanol oder Aceton.
Man kann aber auch Rutin mit Aminen, wie Dialkylamin und Formaldehyd im Molverhältnis in einem niederen Alkohol, wie Methanol, kochen. Nachdem alles aufgelöst ist t und nachdem in einem schwachen Vaku- um überschüssige Produkte der Basen, wie Dimethyl-, Diäthylamin u. ä., abgetrieben wurden, bis zur Salzbildung bestimmte acide Körper in bezeichneter Menge zusetzen, erneut 10 bis 20 Minuten zum Sieden erhitzen und dann durch Zusatz von Isopropanol das neue Salz fällen.
Als Basen für die Bildung von Alkyl- (bzw. Di alkyl)-amino-rutinen kommen in Frage:
Dimethylamin, Methylamin, Diäthylamin, Sithylamin, Propylamin, Isopropylamin, Dipropylamin, Dibutylamine, ss-Aminoäthanol,
Diäthanolamin, N-Methyl-N-äthanolamin, N-ithyl-N-ätha-nolamin, Phenylisopropylamin, 1-Phenyl, 1 -oxy-2-ariinopropan,
1-Phenyl-1-oxy-2-N-methylamino-propan,
Anilin, N-Methylanilin, Benzylamin u. ä.
Die so erhaltenen neuen Salze und Molekularverbindungen von Dialkyl (bzw. Alkyl-)-amino-methyl- rutine sollen in Form von Lösungen, geschmacklichen Getränken, Tabletten, Dragees, Ampullen, Salben, Pulvern u. ä. Formen als Heilmittel in der Humanbzw. Veterinärmedizin Verwendung finden.
Es wird an einigen Beispielen die Herstellung der neuen Salze und Molekularverbindungen beschrieben.
Beispiel I
69,6 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in 150ml Methanol suspendiert. Man gibt 18 g Theophyllin hinzu und kocht nun 30 Minuten, so dass praktisch voli- ständige Lösung eingetreten ist; nun wird heiss filtriert, das gelbe Filtrat wird unter Rühren mit 100 ml Iso- propanol versetzt. Es fällt sofort ein dicker, leuchtend gelber Niederschlag aus, welcher nach 2 bis 3 Stunden Stehen eine körnige Beschaffenheit annimmt. Ausbeute 85 g an Diäthylaminomethyl-rutin-theophyllinat, Smp.: Ab 2300 C Farbumschlag in Ockergelb, bei 2250 C braun, von 2700 ab fortschreitende Zersetzung.
9 g lösen sich in 1 < ) 10 ml kaltem Wasser glatt.
Analog mit 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure = Di- Di äthylamino-methyl-rutin-(5-phenyl-5-äthyl-barbiturat), Smp.: über 3000C.
Beispiel 2
69,6 g Diäthylaminmethyl-rntin werden in 150 bis 200 ml Methanol suspendiert. Dazu werden 13 g (0,7 g Überschuss) Nikotinsäure eingetragen. Nun wird 30 Minuten auf dem Wasserbadie bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluss gekocht, es wird heiss filtriert und das Filtrat mit 300 ml Isopropanol versetzt. Es fällt ein gelber voluminöser Niederschlag aus, der nach einigen Stunden Stehen körnig gelb und leicht filtrierbar wird; Ausbeute 84 g an Diäthylamino - methyl- rutin-nikotinat. Es lösen 10 ml Wasser 8 g der Sul > stanz bei gewöhnlicher Temperatur glatt auf. Smp. : Ab 2060 C geht gelbe Farbe in braun, ab 3000 C Zersetzung.
Beispiel 3
6,9 g Diäthylamino-methyl-rutin werden mit 1,8 g Theobromin verrieben. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser auf dem Dampfbade 10 Minuten verrührt oder auch 3 bis 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Es tritt vollständige Lösung ein. Man filtriert von einigen Trübungen ab und versetzt entweder das Filtrat mit Isopropanol oder Aceton und fällt dadurch das Theobrominat nach Beispiel 1 oder verdünnt es, beliebig mit Wasser oder dampft die wässrige Lösung im Vakuum bis zur Sirup-Konsistenz ein, wobei nach Verreiben und Isopropanol Kristallisation eintritt; Smp.: Ab 2600 C unter Braunfärbung, Beginn der Zersetzung.
Beispiel 4
66,4 g wasserhaltiges Rutin des Handels werden in 150 ml Methanol suspendiert, man gibt 6 g Dimethylamin (Überschuss) hinzu, wobei volktändige Auflösung des Rutins erfolgt. Nun werden 4 ml einer 37 % igen Formalinlösung zugefügt und das Ganze 30 Minuten auf dem Wasserbade zum Sieden erhitzt.
Daraufhin werden im Vakuum 40 ml Methanol abw destilliert, wobei überschüssiges Dimethylamin sowie Formalin übergehen. Nun werden der gelben Lösung 17 g Orotsäure zugesetzt und weiter 30 Minuten auf dem Wasserbade gekocht. Man filtriert heiss und fällt Dimethylamino-methyl-rutin-orotsäuresalz als gelbes Pulver mit 200 ml Isopropanol aus. Ausbeute 83 g.
Smp.: Ab 2400 C Zersetzung, ist zu 70% in Wasser löslich.
Analog mit Diäthylamino - methyl - rutin = Diäthyl, amino - methyl-rutin-orotat, Smp. 1800 C, bläht auf, Farbe braun, ab 2300 C Zersetzung.
Analog nach Beispiel 1 = Morpholino-methyrutin- salicylat, Smp.: Ab 2300 C braun, ab 2500 C Zersetzung. Ausbeute 85%, lösllch zu 90% in Wasser, Geschmack angenehm süss.
Analog: Piperidino-methyl-rutin-coffein; Ausbeute 95%, Smp.: Ab 2600 C Zersetzung, löslich zu 80% in Wasser.
γ-Diäthylamino-methyl-rutin-2-methyl - 2 - n-propyl 1,3-propandiol-1 ,1-carbamat, Smp.: über 300 C.
γ-2-N-Methyl-2-N-(1-phenyl-1-oxy)-propan-amino- methyl-rutin-theophyllinat, Smp.: Ab 240 C Zersetzung; Ausbeute 85 %, löslich in Wasser zu 70 % bei gewöhnlicher Temperatur.
Beispiel 5
13,8 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in etwa 50 ml Methanol suspendiert. Daraufhin werden 4 g (kleiner Überschuss) Acetylsalicylsäure in fester Substanz portionsweise unter Rühren zugefügt. Es löst sich bis auf einen kleinen Rest alles auf mit tiefbraun- gelber Farbe. Nun wird auf dem Wasserbade bei 40 bis 500C noch 10 bis 15 Minuten gerührt, es wird filtriert und das Filtrat mit etwa 100 ml Aceton versetzt. Es fällt sofort ein tiefgelber Niederschlag aus, der nach einigen Stunden Stehen kristallin wird, es wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen, durch Lösen in warmem Methanol und erneutes Fällen kann das Diäthylamino-methyl-rutin-acetylsalicylat gereinigt werden.
Ausbeute 95 %; Smp.: Sintert bei 18010 C unter Farbwechsel. Farbe wird braun und fortlaufende Zersetzung, bei 2500 C dunkles Harz; Geschmack angenehm süss.
Beispiel 6
13,8 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in 100 ml Methanol suspendiert. Man fügt 12,6 g Rutin hinzu, erwärmt unter Rühren auf 50 bis 600 C auf dem Wasserbade 20 Minuten, so dass vollständige Lösung einr tritt: Farbe braungelb. Nun wird die klare Lösung mit 100 ml Isopropanol unter Rühren versetzt. Es fällt ein leuchtend gelber Niederschlag aus, der nach einigen Stunden Stehen abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen wird, Reinigung durch Lösen in Methanol und Fällen mit Isopropanol. Ausbeute 95 %, in Wasser bei gewöhnlicher Temperatur zu 70% löslich. Smp.: Ab 2600 C geht die leuchtend gelbe Farbe in braun über, ab 3000 C Zersetzung.
Analog mit p-Chlorphenol und Piperidino-methylrutin in 85%iger Ausbeute:
Piperidino-methyl-rutin-p-chlorphenolat, Smp.: Ab 2300 C, fortschreitende Zersetzung.
Beispiel 7
13,8 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in 60 ml Methanol suspendiert. Nun werden 5,8 g 6-Chlor-7sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd gut gepulvert unter Rühren eingetragen. Man erwärmt 15 bis 20 Minuten auf dem Wasserbade auf 40 bis 500 C, wobei alles in Lösung geht.
Durch Zusatz von Isopropanol wird analog Beispiel 1 gefällt. Ausbeute 17,5 g. Diäthylaminomethylrutin-6-chlor-7-sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxyd, gelbes Kristallpulver, sehr leicht löslich in Wasser, Smp.: Ab 270 C Zersetzung.
Analog aus: Dibutylamino-methyl-rutin und 6-Trifluormethyl-7-sulfonamido-3,4-dihydro-(3-benzyl)-1,2,4benzoethiadiazin - 1,1 - dioxyd das entspr. x-n-Dibutylamino-methyl-rutin-6-trifluormethyl-7-sulfonamido-3,4dihydro-(3-Benzyl) - 1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd; Ausbeute 85 %, Smp.: Ab 250 Beginn der Zersetzung.
Process for the preparation of new salts and molecular compounds of rutin derivatives
The present invention is concerned with the preparation of new, not yet described salts and molecular compounds of rutin derivatives of the following. Constitution:
EMI1.1
<tb> R
<tb> <SEP> N-CH-rutin <SEP> X
<tb> R1
<tb>
Here, R and R1 are hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, the chain of which is also branched or also closed to form a piperidino, pyrrolidino, pyridino or morpholino organ. may be hydroxyalkyl, e.g. -CH2-CH2OH, aryl, e.g. B. phenyl or hydroxyalkyl-substituted aryl, or aralkyl.
X denotes a carboxylic acid, a sulfonic acid, a phenol, a carbamate, a terpene, caffeine, olycyrrhizic acid or a heterocyclic compound with the grouping -NH-CO- or -SOrNH-.
The process according to the invention is characterized in that a rutin of the formula
EMI1.2
<tb> R
<tb> <SEP> N-CH2- <SEP> rutin
<tb> R1
<tb> allows a corresponding acidic compound or one of the named bodies capable of molecular compounds to act.
Possible acidic bodies are: a) carboxylic acids, e.g. B.
Salicylic acid, acetylsalicylic acid,
Pyridinecarboxylic acids, such as
Nicotinic acid and isonicotinic acid,
Picolinic acid, amino acids such as α-aminobutyric acid, aspartic acid, α-phenyl-α-amino acetic acid, ß-alanine, ß- (3,4-dihydroxyphenyl) -α-methyl-α-amino acetic acid and orotic acid . b) Of the sulfonic acids, 2,6-di-tert-butylnaphthalene, mono- and disulfonic acids are preferred. c) Compounds with an acidic imino group -NH-CO- or -SO2-NH-:
For example theophilline, theobromine, and their derivatives, also barbituric acids, e.g. B.
5-ethyl-5-phenyl-barbituric acid, phthalimides,
Hydantoins, dihydrobenzothiadiazines, such as 6-chloro-7-sulfonamido-3, 4dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide or other derivatives with various substituents, as well as benzothiazines with any substituents d) phenols, such as p-chlorophenol, salicylamide, poly phenols or polyoxyflavones, such as rutin itself.
Substances capable of forming molecular compounds are caffeine, carbamates, such as 2-methyl-2-n-propyl-1, 3-propanediol decarbamate and the like. Ä., Terpenes such as ascine, glycyrrhizic acid and the like. a.
For salt formation, preferably those acidic bodies come into question which are insoluble or sparingly soluble in water and which can only be made water-soluble with alkalis, so that their therapeutic use is considerably restricted.
The starting materials can be obtained by condensation from primary and especially secondary amines and rutin, which are obtained with formaldehyde according to the Mannich method:
EMI1.3
<tb> R <SEP> R
<tb> <SEP> NH <SEP> + <SEP> CH2O <SEP> + <SEP> rutin <SEP> = <SEP> N-CH2-rutin
<tb> R1 <SEP> R1
<tb> These condensation products are capable of forming salts with various acidic bodies.
It has not been established and it is not known which part of the rutin molecule is replaced by the dialkylaminomethyl group.
There are numerous known condensation products between phenols of various types, primary and secondary amines, and formaldehyde of the Mannich reaction. It is known of such phenol bases according to Mannich that they are more difficult to dissolve in water the more numerous the hydroxyl groups are present or the more condensed rings the molecule has. E.g. the hydrochloride of dialkylaminomethylnaphthol is very sparingly soluble in water. The mineral acid salts usually precipitate from 2% aqueous solutions; in addition, decomposition and resin formation occur when boiling in water.
This resin formation is always the more likely, the greater the number of hydroxyl groups and the larger the molecule.
It was therefore to be expected by the person skilled in the art that the corresponding Mannich bases of rutin would not at all be capable of salt formation with acidic bodies or of corresponding molecular compounds and certainly not that such salts would be very easily soluble in water.
In fact, in Switzerland. In U.S. Patent No. 348,710, certain derivatives have been described using the Niannich method from polyoxyflavones, amines and formaldehyde. Thereafter hesperidin was reacted as polyoxyflavone with dimethylamine and formaldehyde in an aqueous medium under nitrogen by boiling, the work-up is carried out by dilution with water, whereby the new products precipitated and could be converted into methobromides with methyl bromide.
The manner in which these condensation products are produced shows that these bodies have only a very limited solubility in water, and that even with these it could not be foreseen in any way that they would have water-soluble salts with water-insoluble acidic bodies and other poorly soluble substances such as caffeine or molecular compounds would give.
On the other hand, neither rutin, which is very sparingly soluble in water, nor its derivatives are known. that they develop suitable or favorable solubilizing properties.
It is surprising that e.g. Dialkylamino methyl-rutine with thcophyllline, nicotinic acid and similar bodies are able to form salts in water, which are 80 to 901% water-soluble at ordinary temperature.
In addition, allow such salts, such as. B. the diethylaminomethyl rutine theophyllinate very special application forms of theophylline, such as perlingual application. It is known of the well-known theophylline salts that they taste very bitter.
Due to the new salt formation, the bitter taste of theophylline is largely weakened. In addition, it is important that the solutions react practically neutrally and that even 80% of the solution can be obtained by adding hydrochloric acid or
Adjustment to pH 1 to 3 no theophylline is precipitated, which is always the rule with the previous salts of alkylenediamines, such as ethylenediamine or ethanolamine. In addition to salt formation, the x-dialkylamino-methyI-rutins result in special solubilizing properties that are unexpected.
In the case of some salts or molecular compounds, however, the addition of mineral acid immediately precipitates the acidic component, e.g. 13. In the case of orotic acid salts, orotic acid is immediately precipitated at pH 3 from diethylaminomethyl rutinorotate. With the corresponding salicylate, however, about 40% of the salicylic acid is gradually precipitated within 6 hours of standing, while the remaining 60% must be shaken out of the solutions by repeatedly extracting with ether. The rutin from dialkylaminomethyl rutin-mtinate is also only gradually precipitated by mineral acids. Complete crystallization from a 50% solution with the addition of hydrochloric acid (pH 1 to 2) takes 48 hours.
Even if Marnich bases of phenols can be made water-soluble with the help of mineral acids, none of the known compounds was previously known to be capable of converting poorly soluble bodies into such salts or molecular compounds, e.g. Theophylline, to transfer that stable aqueous solutions are obtained even after the addition of mineral acids without the acidic organic bodies being precipitated.
The present invention is therefore surprising and was in no way foreseen.
It has now been found that the products of the process according to the invention can be obtained by reacting dialkylaminomethylrutins with acidic compounds such as carboxylic acids, imides and xanthines in molar ratios 1: 1, optionally in a solvent and diluent such as water, lower alcohols, preferably methanol and evaporating the solutions or Cases of the salts formed with a suitable higher alcohol such as n-propanol, n-butanol, but preferably isopropanol, a ketone such as acetone, butanone, ethers such as diethyl ether or benzenes such as benzene, toluene and the like. Ä. Or petroleum ether are obtained. Yellow crystalline bodies or yellow powders are obtained which dissolve up to 90% even in cold water. The salts do not precipitate out of the solutions even after standing for months.
You can rub the components together in molar ratios (1: 1), moisten them with a little water until they dissolve, either dilute the solutions further with water or precipitate the salts formed from the solution with an organic, water-miscible solvent, such as with Isopropanol or acetone.
But you can also cook rutin with amines such as dialkylamine and formaldehyde in a molar ratio in a lower alcohol such as methanol. After everything has dissolved and after excess products of the bases such as dimethylamine, diethylamine and the like in a weak vacuum. Ä., were driven off, add certain acidic bodies in the specified amount until salt formation, heat to boiling again for 10 to 20 minutes and then precipitate the new salt by adding isopropanol.
Possible bases for the formation of alkyl (or dialkyl) amino rutins are:
Dimethylamine, methylamine, diethylamine, sithylamine, propylamine, isopropylamine, dipropylamine, dibutylamine, ss-aminoethanol,
Diethanolamine, N-Methyl-N-Ethanolamine, N-Ithyl-N-Ethanolamine, Phenylisopropylamine, 1-Phenyl, 1 -oxy-2-ariinopropane,
1-phenyl-1-oxy-2-N-methylamino-propane,
Aniline, N-methylaniline, benzylamine and the like. Ä.
The new salts and molecular compounds of dialkyl (or alkyl -) - amino-methyl-rutine obtained in this way are to be used in the form of solutions, flavored drinks, tablets, coated tablets, ampoules, ointments, powders and the like. Ä. Forms as remedies in Humanbzw. Find veterinary medicine use.
The preparation of the new salts and molecular compounds is described using a few examples.
Example I.
69.6 g of diethylamino-methyl-rutin are suspended in 150 ml of methanol. 18 g of theophylline are added and the mixture is boiled for 30 minutes, so that practically complete solution has occurred; It is then filtered hot, the yellow filtrate is mixed with 100 ml of isopropanol while stirring. A thick, bright yellow precipitate immediately separates out, which takes on a granular consistency after standing for 2 to 3 hours. Yield 85 g of diethylaminomethyl rutine theophyllinate, m.p .: from 2300 C color change to ocher yellow, at 2250 C brown, from 2700 onwards progressive decomposition.
9 g dissolve smoothly in 1 <) 10 ml cold water.
Analogously with 5-phenyl-5-ethylbarbituric acid = di-diethylamino-methyl-rutin- (5-phenyl-5-ethylbarbiturate), m.p .: over 3000C.
Example 2
69.6 g of diethylamine methyl-rntin are suspended in 150 to 200 ml of methanol. To this end, 13 g (0.7 g excess) nicotinic acid are added. It is then refluxed for 30 minutes on the water bath until completely dissolved, it is filtered while hot and the filtrate is mixed with 300 ml of isopropanol. A voluminous yellow precipitate separates out which, after standing for a few hours, becomes grainy yellow and easily filterable; Yield 84 g of diethylamino methyl rutin nicotinate. 10 ml of water dissolve 8 g of the sulphate smoothly at ordinary temperature. Melting point: from 2060 C the yellow color turns brown, from 3000 C decomposition.
Example 3
6.9 g of diethylamino-methyl-rutine are triturated with 1.8 g of theobromine. The mixture is stirred with 20 ml of water on the steam bath for 10 minutes or else stirred for 3 to 4 hours at ordinary temperature. Complete solution occurs. Some cloudiness is filtered off and either isopropanol or acetone is added to the filtrate and the theobrominate according to Example 1 is thereby precipitated or it is diluted with water as desired or the aqueous solution is evaporated to a syrup consistency in vacuo, with crystallization after trituration and isopropanol entry; Melting point: from 2600 C with brown coloration, beginning of decomposition.
Example 4
66.4 g of water-containing rutin commercially available are suspended in 150 ml of methanol, 6 g of dimethylamine (excess) are added, the rutin being rapidly dissolved. Now 4 ml of a 37% formalin solution are added and the whole thing is heated to boiling on the water bath for 30 minutes.
Then 40 ml of methanol are distilled off in vacuo, excess dimethylamine and formalin passing over. 17 g of orotic acid are then added to the yellow solution and the mixture is boiled on the water bath for a further 30 minutes. It is filtered hot and the dimethylamino-methyl-rutin-orotic acid salt is precipitated as a yellow powder with 200 ml of isopropanol. Yield 83g.
Smp .: From 2400 C decomposition, is 70% soluble in water.
Analogously with diethylamino-methyl-rutin = diethyl, aminomethyl-rutin-orotate, m.p. 1800 C, puffs up, color brown, from 2300 C decomposition.
Analogous to Example 1 = morpholino-methyrutine salicylate, m.p .: from 2300 C brown, from 2500 C decomposition. Yield 85%, 90% soluble in water, taste pleasantly sweet.
Analog: piperidino-methyl-rutin-caffeine; Yield 95%, m.p .: from 2600 C decomposition, soluble to 80% in water.
γ-Diethylamino-methyl-rutin-2-methyl-2-n-propyl 1,3-propanediol-1,1-carbamate, m.p .: over 300 ° C.
γ-2-N-methyl-2-N- (1-phenyl-1-oxy) -propane-aminomethyl-rutin-theophyllinate, m.p .: from 240 C decomposition; Yield 85%, soluble in water 70% at ordinary temperature.
Example 5
13.8 g of diethylamino-methyl rutin are suspended in about 50 ml of methanol. Thereupon 4 g (small excess) acetylsalicylic acid in solid substance are added in portions with stirring. Apart from a small residue, everything dissolves with a deep brown-yellow color. The mixture is then stirred on the water bath at 40 ° to 50 ° C. for 10 to 15 minutes, it is filtered and about 100 ml of acetone are added to the filtrate. A deep yellow precipitate immediately separates out, which becomes crystalline after standing for a few hours, it is filtered off with suction, washed with isopropanol, the diethylamino-methyl-rutin-acetylsalicylate can be purified by dissolving it in warm methanol and precipitating it again.
Yield 95%; Smp .: sintered at 18010 C with a color change. Color turns brown and continuous decomposition, resin dark at 2500 C; Pleasantly sweet taste.
Example 6
13.8 g of diethylamino-methyl rutin are suspended in 100 ml of methanol. 12.6 g of rutin are added, and the mixture is heated to 50 to 600 ° C. on the water bath for 20 minutes, so that complete dissolution occurs: color brown-yellow. 100 ml of isopropanol are then added to the clear solution while stirring. A bright yellow precipitate separates out, which is filtered off with suction after standing for a few hours and washed with isopropanol, cleaning by dissolving in methanol and precipitating with isopropanol. Yield 95%, soluble in water at ordinary temperature to 70%. Melting point: from 2600 C the bright yellow color changes to brown, from 3000 C decomposition.
Analogously with p-chlorophenol and piperidino-methylrutin in 85% yield:
Piperidino-methyl-rutin-p-chlorophenolate, m.p .: from 2300 C, progressive decomposition.
Example 7
13.8 g of diethylamino-methyl-rutin are suspended in 60 ml of methanol. 5.8 g of 6-chloro-7sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are then introduced, well powdered, with stirring. It is heated to 40 to 500 ° C. on the water bath for 15 to 20 minutes, during which time everything goes into solution.
By adding isopropanol, it is precipitated analogously to Example 1. Yield 17.5g. Diethylaminomethylrutin-6-chloro-7-sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide, yellow crystal powder, very easily soluble in water, m.p .: from 270 C decomposition.
Analogously from: dibutylamino-methyl-rutin and 6-trifluoromethyl-7-sulfonamido-3,4-dihydro- (3-benzyl) -1,2,4benzoethiadiazine-1,1-dioxide, the corresponding xn-dibutylamino-methyl-rutin -6-trifluoromethyl-7-sulfonamido-3,4dihydro- (3-benzyl) -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide; Yield 85%, m.p .: from 250 onwards decomposition.