Procédé de préparation de dérivés de N-substitués benzamides
La présente invention a trait à un procédé d'obtention de dérivés de N-substitués benzamides qui consiste à faire réagir sur un benzaldéhyde substitué de formule générale (I) une amine primaire de formule générale (II) ou ses sels, de façon à obtenir une benzylidènimine substituée de formule générale (III). Par action d'un oxydant, cette benzylidènimine substituée donne le benzamide correspondant de formule générale (IV).
Le schéma suivant résume le principe de l'invention : CH=N-R-R'
CHO
H2N-R-R' (II) R5-#-R1
R5-#-R1
ou ses sels R4-#-R2
R4-#-R2
(I) R3
R3 agent oxydant
#
Dans ces formules : CONH-R-R' - R1, R2, R3, R4, R5 sont soit l'hydrogène ; soit un
radical alcoxy de faible poids moléculaire ramifié ou 20 R5-#-R1
non tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, iso- R4-#-R2
butoxy et pentoxy ; soit un radical notro ; soit un
radical alcanoylamino ; soit un halogène tel que fluro,
chlore, brome. R3 (IV) - R est un groupement alkylène de faible poids molé- 25
culaire ramifié ou non tel que méthylène, éthylène,
propylène, 2-méthylpropylène, butylène et pentylène.
Le benzaldéhyde substitué est mis à réagir avec - R' est un radical mono- ou diaikylamino de faible l'amine primaire désirée ou un de ses sels en présence poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec 30 ou sans azote, oxygène ou soufre. Quand le cycle contient un atome d'azolte, l'atome d'azote peut être
d'un solvant inerte tel que l'eau ou un alcool aliphatique
de faible poids moléculaire tel que le méthanol ou l'étha nol. On peut également opérer sans solvant, mais l'opéra
tion est moins facilement résalisable. Comme sels d'amines
lié à un groupement alkyle de faible poids molécu- primaires, on utilise par exemple le chlorhydrate, le sul
laire. fate, l'acétate, etc.
Les cycles ainsi formés sont par exemple : pyrro- 35 lidinyle, pipéridyle, imidazolidinyle, pipérazino, morpholino ou thiazolidinyle.
Quand on utilise un sel d'amine, il est préférabel de dissoudre au préalable le sel dans une solution alcaline ou en présence d'une base telle que la soude.
La réaction est menée en général à la température ordinaire ou même en refroidissant et aucun chauffage n'est nécessaire.
Les benzylidènimines substituées (III) ainsi obtenues sont mises en solution dans un solvant organique et traitées avec un agent oxydant tel que l'eau oxygénée, le permanganate de potassium, un peracide organique ou un composé qui, dissous dans l'eau, donne naissance à de l'eau oxygénée. Comme peracides, on utilise l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide perbenzoïque, l'acide monoperphtalique, l'acide perpropionique, l'acide perbutyrique, l'acide monopersuccinique, l'acide diperphtalique. Comme composés qui donnent naissance à de l'eau oxygénée par dissolution dans l'eau, on emploie de préférence des peroxydes de métaux alcalins, de terres rares, un peroxoborate alcalin, l'acide de Caro, l'acide persuifurique et le persulfate d'ammonium.
Les permanganates alcalins ou les peroxydes sont utilisés en milieu aqueux ou en solution aqueuse faiblement acide.
Les peroxoborates, l'acide de Caro, l'acide persulfurique, le persulfate, d'ammonium et le permanganate de potassium sont utilisés dissous dans l'eau. La réaction d'oxydation peut se faire en milieu acide, mais il est préférable d'opérer en milieu faiblement alcalin par addition d'un hydroxyde alcalin, d'un carbonate alcalin, d'un acétate alcalin, etc.
Les solvants organiques utilisés doivent être inertes par rapport à l'oxydant; par exemple, le méthanol, 1'éthanol, le chloroforme, l'acétone. Lorsque l'agent d'oxydation est l'eau oxygénée, un peroxyde alcalin, l'acide de Caro, l'acide persulfurique, le persulfate d'ammonium ou un perborate, on préfère utiliser le méthanol, Méthanol, le dioxane, l'acétone, etc. Quand l'agent d'oxydation est un peracide organique, on utilise de préférence le chloroforme, l'éther, le benzène, l'acétone, le dioxane. Quand on emploie le permanganate de potassium dans l'acétone, il convient de maintenir le mélange réactionnel neutre par addition, par exemple, de sulfate d'aluminium ou de magnésium.
La réaction d'oxydation se fait en général à la température ordinaire ou par un léger chauffage et parfois, suivant l'oxydant utilisé, sous refroidissement.
Les benzamidines substituées de formule générale (III) sont des composés nouveaux.
Les beuzamides obtenus (IV) sont utilisés comme médicaments ayant des activités pharmacologiques diverses comme analgésiques, spasmolytiques, sédatives, narcotiques et antiémétiques.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention sans limiter en rien cette dernière.
Exemple J :
N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzamide
A une suspension de 3,2 g de 4-nitro-benzaldéhyde dans 30 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 2, 32 g de 2-diéthylaminoéthylamiine dans 25 ml d'éthanol et sous agitation. Le mélange est agité pendant 15 heures. L'alcool, l'eau et l'excès de 2-diéthylaminoéthylamine sont chassés sous pression réduite. On obtient ainsi la N-(2-diéthlaminoéthyl)-4-nitro-benzyli- dèmmine, sous la forme d'une huile rouge foncé. Cette huile est distillée sous une pression très réduite de manière à séparer la 4-nitro-benzaldéhyde qui n'a pas réagi.
On obtient ainsi à l'état pur la N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzlidènimine (ébullition sous 0,3 mm de mercure 131-134 ). Rdt : 3,73 g (70,6%).
Spectre d'absorption infrarouge : 1646 cm-1 (C"" N).
Analyse calculée pour Ct3Hi902N,
Calculé /o : C 62,62 H 7,68 N 16,86
Trouvé /o : C 62,26 H 7,61 N 16,85.
A une solution de 2,5 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-4 nitrobenzyiidènimine dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,23 g d'acétate de sodium et le mélange résultant est chauffé entre 45 et 460 C. On ajoute goutte à goutte 1,74 g d'eau oxygénée à 30 /o. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures pour compléter la réaction.
Le mélange est concentré sous pression réduite pour chasser le solvant. Le résidu est dissous dans 30 ml d'eau saturée de chlorure de sodium et extrait plusieurs fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés. On obtient 1,9 g (Rdt 71,8 /o) de
N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzamide. Cette substance est dissoute dans le mélange à égale partie d'éthanol et d'éther.
On fait passer dans ce mélange de l'acide chlofhydri- que gazeux sous refroidissement et on laisse reposer à froid. On obtient ainsi 1,25 g de chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzamide (F : 162-162,5 ).
Analyse calculée pour C13H20O3N3Cl
Calculé /o : C 51,74 H 6,68 N 13,92 Cl 11,75
Trouvé 0/o: C 51,55 H 6,77 N 13,68 Cl 11,55
Exemple Il:
N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-chlorobenzamide
Dans une suspension de 1,4 g de 2-chlorobenzaldéhyde dans 10 ml de méthanol à 38% et sous refroidissement, on ajoute une solution de 1,6 g de 2-diéthylaminoéthyl dans 5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 39 heures. On opère ensuite comme dans l'exemple I. Le résidu est distillé sous pression hautement réduite. On obtient ainsi 1,7 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-chlorobenzylidènimine (ébullition sous 0,3mm de mercure 110-1130). Rdt: 710/o.
Indice de réfraction (à 250)1,52417.
Spectre d'absorption infrarouge: 1635 cm-1 (C=N).
Analyse calculée pour C13H19N2Cl
Calculé 0/o: C 65,39 H 8,02 N 11,73 Cl 14,85
Trouvé O/o: C 65,01 H 7,94 N 11,42 Cl 15,02
A une solution de 1,5 g de N-(2-diéthylaminoethyl)-2- chlorobenzylidènimine dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,58 g d'acétate de sodium anhydre et 0,63 g d'eau oxygénée à 308/o. Le mélange réactionnel est chauffé au bain d'eau pendant 8 h à 38-400 C sous agitation. Lors- que la réaction est terminée, le solvant est chassé sous vide, le résidu est dissous dans 20 ml d'eau saturée de chlorure de sodium et extrait 3 fois avec chaque fois
100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés et concentrés. On obtient ainsi 0,8 g d'une huile jaune.
Cette huile est distillée sous pression réduite.
Le N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-chlorobenzamide passe à
147-148 C sous 0,35 mm de mercure.
Indice de réfraction (à 25,70)1,5316.
Analyse calculée pour C13H19ON2Cl
Calculé /o : C 61,29 H 7,52 N 11,00 Cl 13,92
Trouvé O/o: C 61,41 H 7,58 N 11,12 Cl 13,69
Exemple 111 :
N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenzamide
A une suspension de 6,65 g de 3-4-diméthoxybenz- aldéhyde dans 30 ml d'éthanol à 99 % et refroidi entre 5 et 8 C, on ajoute sous agitation, goutte à goutte, une solution de 6,96 g de 2-diéthylaminoéthylamine dissoute dans 10 ml d'éthanol à 99 0/o. Lorsque l'addition est terminée, on continue encore l'agitation pendant 15 h à la température ambiante. Le mélange est ensuite traité comme décrit à l'exemple I.
Le résidu est distillé sous pression très rédnite. On obtient 8,93 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenzylidènimine (ébullition 150-1520 C sous 0,5 mm de mercure). Rdt. 89,4 %.
Indice de réfraction (à 25,50)1,5438.
Spectre d'absorption infrarouge: 1640 cm-l (C=N).
Analyse calculée pour C15H24O2N2
Calculé % : C 68,15 H 9,15 N 10,36
Trouvé% : C 67,95 H 9,27 N 10,16
A une solution de 2,64 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)- 3-4-diméthoxybenzylidènimine dans 30 m1 de méthanol, on ajoute 1,23 g d'acétate de sodium anhydre et le mélange résultant est chauffé au bain d'eau pendant 1 h à 43.450 C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1, 74 g d'eau oxygénée à 30% sous agitation.
Le mélange réactionnel est soumis encore à une agitation pendant 15 h. On le dissout ensuite dans 30ml d'eau, on le sature au chlorure de sodium et on l'extrait 2 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés et concentrés. On obtient ainsi 1,85 g d'un produit gommeux que l'on distille. On obtient ainsi le N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenz- amide (ébullituion sous 1,3 mm de mercure 190-1930 C).
Cette fraction est dissoute dans l'éthanol anhydre et on fait barboter dedans un courant d'acide chlorhydrique gazeux. I1 se forme un précipité cristallin, qui est recris- tallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le N-(2-diéthlaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenzamide sous forme d'aiguilles blanches fondant à 163-1640.
Analyse calculée pour C15H25O3N2Cl
Calculé O/o: C 56,86 H 7,95 N 8,84 Cl 11,19
Trouvé O/o: C 57,14 H 8,11 N 8,93 Cl 11,20
Exemple IV:
N-[2-(1-pipéridyl)-éthyl]-4-nitrobenzamide
A une suspension de 4,17 g de 4-nitrobenzaldéhyde dissous dans 50 ml d'éthanol anhydre et refroidi entre 8 et 100 C, on ajoute une solution, de 4,26 g de 2-pipéridino- éthylamine dissoute dans 20 mi d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h entre 8 et 100 C et ensuite pendant 15 h à la température ambiante.
Le mélange est ensuite traité comme décrit dans l'exemple I. On obtient ainsi 8,1 g d'un produit résineux rouge qui, distillé sous pression très réduite, donne la 1-(4 nitrobenzylidène-aminoéthyl) - pipéridine sous la forme d'une huile rouge (ébullition 179-1810 C sous 0,95 mm de mercure).
Spectre d'absorption infrarouge: 1645 cm - (C=N).
Analyse calculée pour C14H19O2N3
Calculé O/o: C 63,34 H 7,33 N 16,08
Trouvé o/o: C 63,11 H 7,41 N 15,82
A une solution de 6,6 g de 1-(4-nitrobenzylidène- aminoéthyl)-pipérdine dissous dans 80 ml de méthanol, on ajoute 2,92 g d'acétate de sodium anhydre et on verse 4,08 g d'eau oxygénée à 30 O/o. Le mélange réactionnel est chauffé à 45-460 pendant 1 1 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est concentré et repris dans 20 mi d'eau et extrait 4 fois avec chaque fois 50ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés et le solvant est chassé sous vide.
On obtient ainsi 4,8 g (Rdt. 68,6 %) de N-[2 (1-pipéridyl)-éthyl]-4-nitrobenzamide sous la forme de cristaux jaunes. Ces cnistaux sont ensuite dissous dans l'éthanol anhydre et on fait barboter dans la solution obtenue du gaz chlorhydrique. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-[2-(1-pipéridyl)-éthyl]-4-nitrobenzamide, sous la forme de cristaux blancs (F: 197-1990).
Analyse calculée pour C, C14H20O2N2Cl
Calculé O/o: C 53,59 H 6,42 N 13,39 C1 11,30
Trouvé O/o: C 53,79 H 6,61 N 13,35 C1 11,45
Exemple V:
A une solution de 2, 16 g de 2-méthoxy-4-nitro-5chlorobenzaldéhyde dans 40 mi d'éthanol anhydre et refroidi entre 6 et 100 C, on verse goutte à goutte une solution de 1,74 g de 2-diéthylaminoéthylamine dissoute dans 10 ml d'éthanol anhydre. L'agitation est maintenue à la température ambiante pendant 9 h, puis le mélange est laissé reposer toute une nuit. On concentre ensuite sous pression réduite le solvant et l'excès d'amine.
Le résidu distillé sous pression très réduite donne 0,83 g (Rdt. 26,3%) de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4nitro-5-chlorobenzylidènimine (ébullition sous 0,7 mm de mercure : 169-172 ).
Spectre d'absorption infrarouge : 1636 cm -1 (C=N)
A une solution de 0,82 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)- 2-méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzylidènimine dissoute dans 10 mi de méthanol, on ajoute 0,32 g d'acétate de sodium et 0,45 g d'eau oxygénée à 30 % et le mélange réactionnel est agité à 45-600 C pendant 10 h 30. Par distillation du solvant, on obtient 0,7 g de N(2.diéthylaminoéthyl)- 2-méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide, sous la forme d'un résidu gommeux. Ce résidu est repris par un mélange éthanol-éther et à la solution obtenue on fait barboter dedans de l'acide chlorhydrique gazeux.
On obtient ainsi 0,26 g de chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2- méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide (F: 184-1870 avec décomposition).
Process for the preparation of N-substituted benzamide derivatives
The present invention relates to a process for obtaining derivatives of N-substituted benzamides which consists in reacting with a substituted benzaldehyde of general formula (I) a primary amine of general formula (II) or its salts, so as to obtain a substituted benzylidenimine of general formula (III). By the action of an oxidant, this substituted benzylidenimine gives the corresponding benzamide of general formula (IV).
The following diagram summarizes the principle of the invention: CH = N-R-R '
CHO
H2N-R-R '(II) R5 - # - R1
R5 - # - R1
or its salts R4 - # - R2
R4 - # - R2
(I) R3
R3 oxidizing agent
#
In these formulas: CONH-R-R '- R1, R2, R3, R4, R5 are either hydrogen; either a
branched low molecular weight alkoxy radical or R5 - # - R1
no such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, iso- R4 - # - R2
butoxy and pentoxy; either a notro radical; either a
alkanoylamino radical; either a halogen such as fluro,
chlorine, bromine. R3 (IV) - R is a low molecular weight alkylene group.
branched or unbranched cular such as methylene, ethylene,
propylene, 2-methylpropylene, butylene and pentylene.
The substituted benzaldehyde is reacted with - R 'is a mono- or diaikylamino radical of the desired low primary amine or a salt thereof in the presence of molecular weight in which the alkyl groups can be linked together to form a ring with 30 or without nitrogen, oxygen or sulfur. When the ring contains an azolt atom, the nitrogen atom can be
an inert solvent such as water or an aliphatic alcohol
of low molecular weight such as methanol or ethanol. You can also operate without solvent, but the opera
tion is less easily achievable. As amine salts
linked to an alkyl group of low primary molecular weight, for example the hydrochloride, sul
laire. fate, acetate, etc.
The rings thus formed are, for example: pyrrolidinyl, piperidyl, imidazolidinyl, piperazino, morpholino or thiazolidinyl.
When using an amine salt, it is preferable to dissolve the salt beforehand in an alkaline solution or in the presence of a base such as sodium hydroxide.
The reaction is generally carried out at room temperature or even with cooling and no heating is required.
The substituted benzylidenimines (III) thus obtained are dissolved in an organic solvent and treated with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, potassium permanganate, an organic peracid or a compound which, dissolved in water, gives rise with hydrogen peroxide. As peracids, performic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, perbenzoic acid, monoperphthalic acid, perpropionic acid, perbutyric acid, monopersuccinic acid and diperphthalic acid are used. As compounds which give rise to hydrogen peroxide by dissolution in water, there are preferably employed alkali metal peroxides, rare earth metals, an alkali peroxoborate, Caro's acid, persuifuric acid and persulfate. 'ammonium.
Alkaline permanganates or peroxides are used in aqueous medium or in weakly acidic aqueous solution.
Peroxoborates, Caro's acid, persulfuric acid, persulfate, ammonium and potassium permanganate are used dissolved in water. The oxidation reaction can be carried out in an acidic medium, but it is preferable to operate in a weakly alkaline medium by adding an alkali hydroxide, an alkali carbonate, an alkali acetate, etc.
The organic solvents used must be inert with respect to the oxidant; for example, methanol, ethanol, chloroform, acetone. When the oxidizing agent is hydrogen peroxide, an alkali peroxide, Caro's acid, persulfuric acid, ammonium persulfate or a perborate, it is preferred to use methanol, methanol, dioxane, acetone, etc. When the oxidizing agent is an organic peracid, chloroform, ether, benzene, acetone or dioxane are preferably used. When using potassium permanganate in acetone, the reaction mixture should be kept neutral by adding, for example, aluminum or magnesium sulfate.
The oxidation reaction is generally carried out at room temperature or by slight heating and sometimes, depending on the oxidant used, under cooling.
The substituted benzamidines of general formula (III) are new compounds.
The beuzamides obtained (IV) are used as drugs with various pharmacological activities such as analgesics, spasmolytics, sedatives, narcotics and antiemetics.
The following examples are given to illustrate the invention without limiting the latter in any way.
Example J:
N- (2-diethylaminoethyl) -4-nitrobenzamide
To a suspension of 3.2 g of 4-nitro-benzaldehyde in 30 ml of water is added dropwise a solution of 2.32 g of 2-diethylaminoethylamiine in 25 ml of ethanol and with stirring. The mixture is stirred for 15 hours. The alcohol, the water and the excess of 2-diethylaminoethylamine are driven off under reduced pressure. N- (2-diethlaminoethyl) -4-nitro-benzylidemine is thus obtained in the form of a dark red oil. This oil is distilled under very reduced pressure so as to separate unreacted 4-nitro-benzaldehyde.
N- (2-diethylaminoethyl) -4-nitrobenzlidenimine is thus obtained in the pure state (boiling under 0.3 mm of mercury 131-134). Yid: 3.73 g (70.6%).
Infrared absorption spectrum: 1646 cm-1 (C "" N).
Analysis calculated for Ct3Hi902N,
Calculated / o: C 62.62 H 7.68 N 16.86
Found / o: C 62.26 H 7.61 N 16.85.
To a solution of 2.5 g of N- (2-diethylaminoethyl) -4 nitrobenzyiidenimine in 30 ml of ethanol is added 1.23 g of sodium acetate and the resulting mixture is heated between 45 and 460 ° C. drop by drop 1.74 g of hydrogen peroxide at 30 / o. The reaction mixture is stirred for 12 hours to complete the reaction.
The mixture is concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is dissolved in 30 ml of water saturated with sodium chloride and extracted several times with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. 1.9 g (yield 71.8 / o) of
N- (2-Diethylaminoethyl) -4-nitrobenzamide. This substance is dissolved in the mixture with equal parts of ethanol and ether.
Hydrochloric acid gas is passed through this mixture under cooling and left to stand in the cold. 1.25 g of N- (2-diethylaminoethyl) -4-nitrobenzamide hydrochloride (F: 162-162.5) is thus obtained.
Analysis calculated for C13H20O3N3Cl
Calculated / o: C 51.74 H 6.68 N 13.92 Cl 11.75
Found 0 / o: C 51.55 H 6.77 N 13.68 Cl 11.55
Example He:
N- (2-diethylaminoethyl) -2-chlorobenzamide
In a suspension of 1.4 g of 2-chlorobenzaldehyde in 10 ml of 38% methanol and under cooling, a solution of 1.6 g of 2-diethylaminoethyl in 5 ml of water is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 39 hours. The procedure is then as in Example I. The residue is distilled off under highly reduced pressure. 1.7 g of N- (2-diethylaminoethyl) -2-chlorobenzylidenimine are thus obtained (boiling under 0.3 mm of mercury 110-1130). Yield: 710 / o.
Refractive index (at 250) 1.52417.
Infrared absorption spectrum: 1635 cm-1 (C = N).
Analysis calculated for C13H19N2Cl
Calculated 0 / o: C 65.39 H 8.02 N 11.73 Cl 14.85
Found O / o: C 65.01 H 7.94 N 11.42 Cl 15.02
To a solution of 1.5 g of N- (2-diethylaminoethyl) -2-chlorobenzylidenimine in 20 ml of methanol, are added 0.58 g of anhydrous sodium acetate and 0.63 g of 308 hydrogen peroxide. o. The reaction mixture is heated in a water bath for 8 h at 38-400 C with stirring. When the reaction is complete, the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in 20 ml of water saturated with sodium chloride and extracted 3 times with each time
100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are dried and concentrated. 0.8 g of a yellow oil is thus obtained.
This oil is distilled under reduced pressure.
N- (2-diethylaminoethyl) -2-chlorobenzamide passes to
147-148 C under 0.35 mm of mercury.
Refractive index (at 25.70) 1.5316.
Analysis calculated for C13H19ON2Cl
Calculated / o: C 61.29 H 7.52 N 11.00 Cl 13.92
Found O / o: C 61.41 H 7.58 N 11.12 Cl 13.69
Example 111:
N- (2-diethylaminoethyl) -3-4-dimethoxybenzamide
To a suspension of 6.65 g of 3-4-dimethoxybenz-aldehyde in 30 ml of 99% ethanol and cooled between 5 and 8 C, is added with stirring, dropwise, a solution of 6.96 g of 2-diethylaminoethylamine dissolved in 10 ml of 99 0 / o ethanol. When the addition is complete, stirring is continued for 15 h at room temperature. The mixture is then treated as described in Example I.
The residue is distilled under very reduced pressure. 8.93 g of N- (2-diethylaminoethyl) -3-4-dimethoxybenzylidenimine are obtained (boiling at 150-1520 C under 0.5 mm of mercury). Rdt. 89.4%.
Refractive index (at 25.50) 1.5438.
Infrared absorption spectrum: 1640 cm-1 (C = N).
Analysis calculated for C15H24O2N2
Calculated%: C 68.15 H 9.15 N 10.36
Found%: C 67.95 H 9.27 N 10.16
To a solution of 2.64 g of N- (2-diethylaminoethyl) - 3-4-dimethoxybenzylidenimine in 30 ml of methanol, 1.23 g of anhydrous sodium acetate is added and the resulting mixture is heated in a bath of. water for 1 h at 43,450 C. 1.74 g of 30% hydrogen peroxide are then added dropwise with stirring.
The reaction mixture is further stirred for 15 h. It is then dissolved in 30 ml of water, saturated with sodium chloride and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are dried and concentrated. 1.85 g of a gummy product is thus obtained which is distilled. N- (2-diethylaminoethyl) -3-4-dimethoxybenz- amide is thus obtained (boiling under 1.3 mm of mercury 190-1930 C).
This fraction is dissolved in anhydrous ethanol and a stream of gaseous hydrochloric acid is bubbled through it. A crystalline precipitate forms, which is recrystallized from a mixture of ethanol and ether. N- (2-diethlaminoethyl) -3-4-dimethoxybenzamide is thus obtained in the form of white needles melting at 163-1640.
Analysis calculated for C15H25O3N2Cl
Calculated O / o: C 56.86 H 7.95 N 8.84 Cl 11.19
Found O / o: C 57.14 H 8.11 N 8.93 Cl 11.20
Example IV:
N- [2- (1-piperidyl) -ethyl] -4-nitrobenzamide
To a suspension of 4.17 g of 4-nitrobenzaldehyde dissolved in 50 ml of anhydrous ethanol and cooled between 8 and 100 ° C., there is added a solution of 4.26 g of 2-piperidino-ethylamine dissolved in 20 ml of anhydrous ethanol. The reaction mixture is stirred for 1 h at 8-100 C and then for 15 h at room temperature.
The mixture is then treated as described in Example I. In this way 8.1 g of a red resinous product is obtained which, distilled under very reduced pressure, gives 1- (4 nitrobenzylidene-aminoethyl) - piperidine in the form of 'a red oil (boiling 179-1810 C under 0.95 mm of mercury).
Infrared absorption spectrum: 1645 cm - (C = N).
Analysis calculated for C14H19O2N3
Calculated O / o: C 63.34 H 7.33 N 16.08
Found o / o: C 63.11 H 7.41 N 15.82
To a solution of 6.6 g of 1- (4-nitrobenzylidene-aminoethyl) -pipérdine dissolved in 80 ml of methanol, 2.92 g of anhydrous sodium acetate are added and 4.08 g of hydrogen peroxide are added. at 30 O / o. The reaction mixture is heated at 45-460 for 11 h with stirring. When the reaction is complete, the reaction mixture is concentrated and taken up in 20 ml of water and extracted 4 times with 50 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extracts are dried and the solvent is removed in vacuo.
4.8 g (68.6% yield) of N- [2 (1-piperidyl) -ethyl] -4-nitrobenzamide are thus obtained in the form of yellow crystals. These cnistals are then dissolved in anhydrous ethanol and the resulting solution of hydrochloric gas is bubbled through. N- [2- (1-piperidyl) -ethyl] -4-nitrobenzamide hydrochloride is thus obtained in the form of white crystals (F: 197-1990).
Analysis calculated for C, C14H20O2N2Cl
Calculated O / o: C 53.59 H 6.42 N 13.39 C1 11.30
Found O / o: C 53.79 H 6.61 N 13.35 C1 11.45
Example V:
To a solution of 2.16 g of 2-methoxy-4-nitro-5chlorobenzaldehyde in 40 ml of anhydrous ethanol and cooled between 6 and 100 ° C., a solution of 1.74 g of dissolved 2-diethylaminoethylamine is poured dropwise. in 10 ml of anhydrous ethanol. Stirring is maintained at room temperature for 9 h, then the mixture is left to stand overnight. The solvent and the excess amine are then concentrated under reduced pressure.
The residue distilled off under very reduced pressure gives 0.83 g (yield 26.3%) of N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxy-4nitro-5-chlorobenzylidenimine (boiling under 0.7 mm of mercury: 169- 172).
Infrared absorption spectrum: 1636 cm -1 (C = N)
To a solution of 0.82 g of N- (2-diethylaminoethyl) - 2-methoxy-4-nitro-5-chlorobenzylidenimine dissolved in 10 ml of methanol, 0.32 g of sodium acetate and 0.45 are added. g of 30% hydrogen peroxide and the reaction mixture is stirred at 45-600 C for 10 h 30. By distillation of the solvent, 0.7 g of N (2.diethylaminoethyl) - 2-methoxy-4-nitro is obtained -5-Chlorobenzamide, as a gummy residue. This residue is taken up in an ethanol-ether mixture and the solution obtained is bubbled in gaseous hydrochloric acid.
In this way 0.26 g of N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide hydrochloride is obtained (F: 184-1870 with decomposition).