<B>Procédé de</B> préparation <B>de</B> bis-hydroxyméthylène-pregnane Dans le brevet NA 394186, on a décrit un procédé de préparation du 3a-hydroxy-11-céto-20,20-bis-hydroxy- m6thylène-5(3-pregnane qui consiste principalement à faire réagir, selon le principe de la réaction de conden sation de Tollens.,
le formol sur le 20-formyl43a-acétoxy- 11-oxo-5(3-pregnane, la réaction étant catalysée par un agent alcalin.
Ce produit se signale par son activité cardiotropique accompagnée d'une action dilatatrice des coronaires. Il est donc utilisable chaque fois qu'une action spéci fique sur le muscle cardiaque est nécessaire,
cette action étant de surcroît accompagnée d'uns augmentation b6né- fique de l'irrigation. sanguine dudit muscle cardiaque.
Or, on a trouvé maintenant qu'un nouveau composé appartenant au même groupe que le composé décrit dans le brevet No 394186, ,mais ayant un hydroxyle au lieu d'une cétone en position 11, exerce encore la même activité.
Ces composés peuvent être symbolisés par la formule commune suivante
EMI0001.0041
La présente invention se rapporte donc à la pré paration de ce nouveau composé, à savoir le 3 a, l l (3- dihydroxy-20,20-bis-hyâroxym6thylène-5(3-pregnane, qui est obtenu .par la réduction du 3a,hydroxy-11-céto- 20,20-bis-hydroxyméthylène-5(3-pregnane en 3a,11(3- dihydroxy-20,
20-bis-hydroxyméthydène-5(3-pregnâne au moyen d'un hydrure mixte alcalin dans un milieu approprié.
Dans un mode d'exécution du procédé ci-dessus, la réduction est effectuée par action de l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans le tétrahydrofurane, .mais on peut également réduire la cétone en 11 par d'autres agents de .réduction stéréospécifiques tels que les borohydrures de potassium, sodium ou lithium.
L'exemple suivant illustre l'invention. Exemple <I>Préparation du</I> 3a,11(3-dihydroxy-20,20-bis- (hydroxyméthylène)-S(3-preQnane
EMI0001.0068
On introduit dans 30 #n3 de tétrahydrofurane 800. mg d'hydrure de lithium et d'aluminium en main tenant la température à 18o C par un bain d'eau et de glace.
Puis, on ajoute en quinze minutes, à la même température, la solution suivante - 50 cm3 de tétrahydrofurane - 800 mg de 3a hydroxy-11-céto-20,20 bis-(hydroxy- méthylène)-5 p-pregnane.
Ensuite, on ajoute encore 15 cm3 de tétrahydro- furane et agite le mélange réactionnel pendant quatre heures, à température ambiante, et sous azote. L'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium est détruit par addition de 16 cm3 d'acétate d'éthyle.
On introduit alors sous agitation environ 18 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium diluée su demi. Le précipité minéral formé est séparé e la,
phase organique puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les solutions organiques jointes sont ensuite lavées par une solution saturée de chlorure de sodium diluée au demi, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide.
La résine obtenue est dissoute dans 48 cm3 d'éthanol que l'on: filtre, concentre ensuite à 8 cm3 environ et précipite à chaud par 10=3 d'eau. On essore alors le précipité, lave à l'alcool à 50 % glacé et sèche à 800 C.
Les cristaux obtenus sont dissous dans un mélange de toluène et d'alcool; la solution obtenue concentrée et le produit cristallisé par refroidissement. On obtient 374. mg, soit un rendement de 48 0/0, de produit de fomnule I, E = 210o C, [a]= + 35,8o (c = 1D 0/0, éthanol).
Par récupération du deuxième jet à partir des eaux mères de purification: à l'alcool, le rendement peut être amélioré de 13 0/0, ce qui donne au total un rendement de 61 0/0.
Le produit est soluble dans l'alcool, peu soluble dans le toluène et ]!,acétone, insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène et le chloroforme.
<I>Analyse :</I> C,3H4004 = 380,55 Calculé : C 72,59 % H 10,59 % Trouvé : C 72,9 % H 10,6 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le composé de départ a été préparé d'après la technique d'écrite dans le brevet .principal par conden sation -du formol par réaction de Tollens sur le 20-for- myl-3a-acétoxy-11-oxo-5a pregnane en présence d'hy droxyde de potassium.
<B> Process for </B> preparation <B> of </B> bis-hydroxymethylene-pregnane In patent NA 394186, a process for the preparation of 3a-hydroxy-11-keto-20,20-bis has been described -hydroxy-methylene-5 (3-pregnane which consists mainly in reacting, according to the principle of the Tollens condensation reaction.,
formalin on 20-formyl43a-acetoxy-11-oxo-5 (3-pregnane, the reaction being catalyzed by an alkaline agent.
This product is distinguished by its cardiotropic activity accompanied by a dilating action of the coronaries. It can therefore be used whenever a specific action on the heart muscle is necessary,
this action being moreover accompanied by a beneficial increase in irrigation. blood from said heart muscle.
However, it has now been found that a new compound belonging to the same group as the compound described in patent No. 394186, but having a hydroxyl instead of a ketone in position 11, still exercises the same activity.
These compounds can be symbolized by the following common formula
EMI0001.0041
The present invention therefore relates to the preparation of this new compound, namely 3 a, ll (3-dihydroxy-20,20-bis-hyâroxym6thylène-5 (3-pregnane, which is obtained by the reduction of 3a , hydroxy-11-keto-20,20-bis-hydroxymethylene-5 (3-pregnane in 3a, 11 (3-dihydroxy-20,
20-bis-hydroxymethydene-5 (3-pregnane by means of a mixed alkali hydride in a suitable medium.
In one embodiment of the above process, the reduction is carried out by the action of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, but the 11-ketone can also be reduced by other agents. stereospecific reduction such as potassium, sodium or lithium borohydrides.
The following example illustrates the invention. Example <I> Preparation of </I> 3a, 11 (3-dihydroxy-20,20-bis- (hydroxymethylene) -S (3-preQnane
EMI0001.0068
800 mg of lithium aluminum hydride are introduced into 30 # n3 of tetrahydrofuran while maintaining the temperature at 18 ° C. by a water and ice bath.
Then, the following solution - 50 cm3 of tetrahydrofuran - 800 mg of 3a hydroxy-11-keto-20,20 bis- (hydroxymethylene) -5 p-pregnane is added over fifteen minutes at the same temperature.
Then, another 15 cm 3 of tetrahydrofuran is added and the reaction mixture is stirred for four hours at room temperature and under nitrogen. The excess of lithium aluminum hydride is destroyed by adding 16 cm3 of ethyl acetate.
About 18 cm3 of a saturated solution of sodium chloride diluted in half are then introduced with stirring. The mineral precipitate formed is separated from it,
organic phase then extracted with ethyl acetate. The combined organic solutions are then washed with a saturated solution of sodium chloride diluted to half, then dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The resin obtained is dissolved in 48 cm3 of ethanol which is filtered, then concentrated to approximately 8 cm3 and precipitated hot with 10 = 3 of water. The precipitate is then filtered off, washed with ice-cold 50% alcohol and dried at 800 C.
The crystals obtained are dissolved in a mixture of toluene and alcohol; the solution obtained concentrated and the product crystallized on cooling. 374 mg, ie a yield of 48 0/0, of product of formula I, E = 210 ° C, [a] = + 35.8 ° (c = 1D 0/0, ethanol) are obtained.
By recovering the second stream from the mother liquors for purification: with alcohol, the yield can be improved by 13%, which gives a total yield of 61%.
The product is soluble in alcohol, sparingly soluble in toluene and] !, acetone, insoluble in water, ether, benzene and chloroform.
<I> Analysis: </I> C, 3H4004 = 380.55 Calculated: C 72.59% H 10.59% Found: C 72.9% H 10.6% This compound is not described in the literature .
The starting compound was prepared according to the technique described in the main patent by condensation of formalin by the Tollens reaction with 20-formyl-3a-acetoxy-11-oxo-5a pregnane in the presence of potassium hydroxide.