Dérivés de thiophène ou de furanne et procédé pour leur
préparation.
La présente invention concerne un nouveau procédé pour
la préparation de l'acide thiénylacétique, de l'acide furylacétique ou de leurs alkyl esters; des nouveaux composés u-
<EMI ID=1.1>
et un procédé pour la préparation de ces nouveaux composés.
L'acide thiénylacétique, l'acide furylacétique ou
leurs alkyl esters, représentés par la formule suivante :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
ment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
sont généralement utilisés pour des réactions de synthèse <EMI ID=4.1>
tiques et des céphalosporines. Par exemple, les composés ob-
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
pages 532-582, brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.516.997, ;
<EMI ID=8.1>
(1962)).
Les procédés conventionnels pour la préparation des acides hétérocycliques-acétiques ou de leurs alkyl esters de
<EMI ID=9.1>
dessous.
(1) Un procédé comprenant la chloronéthylation du thio- phène, le traitement du produit avec du cyanure de sodium ou du cyanure de potassium pour former le thiénylacétonitrile,
et ultérieurement sa solvolyse avec un alcali ou un acide
pour former l'acide thiényl-acéti que ou son ester (F.F.
<EMI ID=10.1>
que du polysulfure d'ammonium sont chauffés dans une solu-
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
(3) Un procédé comprenant le traitement du thiophène- .aldéhyde ou du furfural avec du cyanure de sodium et du chlo- roformate de méthyle pour former un composé résultantde la protection du groupe hydroxyle de la furfural cyanohydrine <EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
méthylfuranne et 1 :hydrolyse du produit pour former l'acide thiénylacétique ou l'acide furylacétique (brevet britannique
n[deg.] 1.122.658).
Le procédé (1), cependant, exige un contrôle précis
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
dé est très désavantageux.
<EMI ID=18.1>
conde étape, la réaction doit être effectuée à des tempéra-
<EMI ID=19.1>
la troisième étape ne donne que de faibles rendements.
<EMI ID=20.1>
geux parce que le cyanure de sodium utilisé dans la première étape est excessivement toxique et l' opération compliquée et parce que plusieurs étapes réactionnelles sont nécessaires, ce qui peut engendrer une diminution des rendements.
On a effectué des recherches approfondies afin d'éliminer les différents défauts des procédés conventionnels.
<EMI ID=21.1>
diquée plus loin, qui sont utilisables comme précurseurs
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
la préparation de ces composés, et il en a résulté un pro- cédé commercialement avantageux pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule
(II) comme substances de départ.
Les composés ci-dessus sont des dérivés de thiophène ou de furanne, représentés par la formule suivante :
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
représente un groupe alkyle ou phényle qui est non-substitué ; ou substitué.
La préparation des composés de formule (II) sera décrite plus loin de manière plus d étaillée.
Suivant la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation d'acide thiénylacétique ou d'acide furyiacétique ou d'un de leurs alkyl esters représenté par la formule suivante :
<EMI ID=26.1>
caractérisé en ce qu'on fait r éagir un dérive'de thiophène ou de furanne de formule suivante :
<EMI ID=27.1>
avec de l'eau ou un alcool de formule
<EMI ID=28.1>
en présence d'un acide minéral comme catalyseur. 2
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
sont liés au noyau hétérccyclique dans les for-
mules (I) et (II) sont n'importe quelles positions correspondant les unes aux autres. Il ast de même en ce qui
<EMI ID=31.1>
drogène ou un groupe alkyle qui est de préférence un groupe
<EMI ID=32.1>
un.atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur avec 1 à 5 atomes de carbone. Le groupe alkyle est un groupe alkyle non substitue ou substitué, et le substituant peut, par exemple,
<EMI ID=33.1>
alkoxy. Puisque R n'influence pas la réaction ci-dessus, il peut être n'importe quel groupe désiré, mais de préférence un groupe alkyle ou phényle qui est non-substitué ou substi-tué. Le substituant dans l'alkyle substitué est un substi- tant qui ne participe pas directement à la réaction, par exemple un groupe hydroxyle ou alkoxy. Le substituant dans
le groupe phényle substitué est un substituant qui ne participe pas directement à la réaction, par exemple, alkyle, alkoxy, aryle, nitro et halogène. Du point de vue de la dis- ponibilité commerciale, R est de préférence un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle.
Le choix de l'acide minéral utilisé comme catalyseur dans la réaction de formation des composés de formule ( I ) n'est pas particulièrement limité, mais d'un point de vue de leur disponibilité aisée et de la possibilité d'effectuer
la réaction sans inconvénient, les halogénures d'hydrogène
et les acides halogénhydriques sont préférés. Des exemples d'halogénures d'hydrogène et d'acides halogénhydriques sont acide chlorhydrique, chlorure d'hydrogène, acide bromhydri-
<EMI ID=34.1>
l'acide minéral soit utilisé en une quantité catalytique. Plus particulièrement, la concentration de l'acide dans le système réactionnel est de préférence d'au moins 0,01 N. Des quantités d'acide excessives ne sont pas avantageuses parce
<EMI ID=35.1>
et la quantité appropriée n'est pas supérieure à 12 N.
Si le composé de formule (III) est de l'eau dans la réaction ci-dessus, il en résulte de l'acide thiénylacétique ou de l'acide furylacétique et, s'il est un alcool, il se
<EMI ID=36.1>
furylacétique. Les composants de la r éaction (II) et (III) réagissert en quantités stuechiométriques. Généralement,
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
l'éther diéthylique, le dioxanne, le chlorure de méthylène,
le chloroforme et le benzène.
La réaction se développe en de bonnes conditions à
une température de -30[deg.]C. à 150[deg.]C. Habituellement, pour une raison de plus grande facilité, on utilise des températures
<EMI ID=39.1>
Le produit réactionnel (I) peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des moyens conventionnels comme dis- ti�llation,chromatographie sur colonne ou cristallisation. Si le produit réactionnel (I) est un alkyl ester, il peut être hydrolysé pour former l'acide correspondant.
En plus du produit principal (I), la réaction ci-dessus donne habituellement comme sous-produit une petite quantité d'un thiol ester de l'acide thiénylacétique ou de l'acide furylacétique de formule suivante :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
que celle donnée ci-dessus.
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
cide thiénylacétique ou l'acide furylacétique. Par conséquent, quand l'alkyl ester de formule (I) est préparé en utilisant un alcool comme composant réactionnel (III), l'hydrolyse du mélange réactionnel contenant le thiol ester de formule (IV)
a pour résultat la conversion à la fois du produit principal ( I ) et du sous-produit (IV) en acide thiénylacétique ou acide furylacétique. Ainsi, le rendement d'un tel acide peut être accru. Ce procédé est par conséquent aussi compris dans le cadre de la présente invention.
L'hydrolyse est effectuée en présence d'un acide ou d'une base d'une manière connue per se. L'acide est un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique et la base peut être choisie parmi les bases généralement uti- lisées, comme hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium et bicarbonate de potassium. Une hydrolyse avec des bases est préférable parce qu'elle permet un développement
<EMI ID=44.1>
solvant n'est pas essentielle. Si on utilise un solvant, les solvants de type éther sont de préférence utilisés pour l'hydrolyse par un acide, et les solvants de type alcool ou <EMI ID=45.1>
Des exemples de procédés illustrant la préparation de l'acide thiénylacétique, de l'acide furylacétique ou de leurs alkyl esters exprimés par la formule (I) seront présentés
<EMI ID=46.1>
On va à présent décrire les dérivés de thiophène ou
de furanne de formule (II) utilisés comme composants réac- tionnels de la réaction ci-dessus, ainsi que leur préparation.
Les dérivés de thiophène ou de furanne de formule (II) sont de nouveaux composés synthétisés pour la première fois par les auteurs de la présente invention.
<EMI ID=47.1>
un procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de thiophène ou de furanne exprimés par la formule suivante :
<EMI ID=48.1>
dans laquelle X, R et R ont la même définition
que celle donnée plus haut,
caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de thiophène ou de furanaldéhyde de formule :
<EMI ID=49.1>
dans laquelle X et ont la même définition que celle donnée plus haut,
avec un S-oxyde de mercaptal de formule suivante .
<EMI ID=50.1>
dans laquelle R a la même définition que celle donnée plus haut,
en présence d'un catalyseur fortement basique.
Les composants réactionnels (V) et (VI) réagissent
<EMI ID=51.1>
peut être utilisé en :excès.., <EMI ID=52.1>
posés connus et. par exemple, ils peuvent être préparés pra.tiquement. quantitativement en faisant réagir du thiophène ou du furanne avec un dérivé de formamide comme le diméthylformamide et l'oxychlorure de phosphore. Les oxydes de soufre mercaptal de formule (VI) sont des composés élaborés par les auteurs de la présente invention et ils peuvent être aisément préparés par le procédé mis au point par les auteurs de la présente invention (voir, par exemple, brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.742.066, brevet de la République Fédérale
<EMI ID=53.1>
moins 10 dans une solution aqueuse 0,1 N. Des exemples de bases fortes sont les hydrures de métaux a lcalins ou alcaline- terreux comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de calcium,
les alkyl lithium comme le butyl lithium, les amides de mé- taux alcalins comme le diéthylamide de lithium, les alcoola- tes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le méthylate
<EMI ID=54.1>
métaux alcalins ou alcalino-terreux comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de calcium, les oxydes de métaux alcalino-terreux comme l'oxyde de calcium, les hydroxydes d'am- monium quaternaire, comme l'hydroxyde de triméthylbenzylammo- nium et les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate ; de sodium. Puisque la base forte n'est pas consommée dans la réaction mais qu'elle agit comme catalyseur, sa quantité peut être faible. A des fins pratiques, la quantité est d'au moins 0,01 équivalent, de préférence d'au moins 0,05 équivalent,
sur base de l'une ou l'autre substance de départ. La r éaction est favorisée en augmentant la quantité de la base forte.
L'utilisation d'un solvant n'est pas essentielle, mais
<EMI ID=55.1>
ment à la réaction (c'est-à-dire une substance qui ne réagit pas avec les substances réactionnelles, le produit et la
base) peut être utilisée comme solvant. Des exemples d'une
<EMI ID=56.1>
méthanol, éthanol, t étrahydrofuranne, dioxanne, diméthylfor-
<EMI ID=57.1>
nients à la température ambiante ou à une température pouvant atteindre 150[deg.]C., et elle donne le produit désiré avec un rendement substantiellement quantitatif.
Après cette réaction, on peut effectuer une r éaction pour la formation des composés de formule (I). Plus particu-
<EMI ID=58.1>
un alkyl ester de chacun de ces acides représentés par la formule (I) peuvent être obtenus en faisant réagir un composé d'aldéhyde de formule (V) avec un oxyde de soufre mercaptal
<EMI ID=59.1>
base forte, pour former un nouveau dérivé de thiophène ou de
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
le mélange réactionnel avec de l'eau ou un alcool de formule
<EMI ID=62.1>
Des exemples caractéristiques de nouveaux composés de formule (II) et leur préparation sont donnés dans les exem- ples A-l à A-16 ci-dessous.
<EMI ID=63.1>
10,315 g. de 2-thiophènealdéhyde et 11,�.20 g. de for- =aldéhyde diméthyl mercaptal S-oxyde (FAMSO) ont été dissous
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
a été ajouté. Ensuite, le mélange a été chauffé sous reflux durant 6 heures. Du chlorure de méthylène (100 ml.) a été ajouté, et le mélange a été lavé avec de l'acide sulfurique 3N et ensuite séché sur du sel de Glauber. Le produit sec a été distillé sous pression réduite pour donner 17,31 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-2') éthylène ayant
<EMI ID=66.1>
forme d'une substance huileuse jaune pâle, avec un rendement
<EMI ID=67.1>
purifié a été analysé. Les résultats étaient les suivants :
<EMI ID=68.1>
Exemple A-2.
<EMI ID=69.1>
maldéhyde diméthyl mercaptal S-oxyde ont été dissous dans
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
méthanol. Le mélange a été chauffé sous reflux durant: quatre
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Glauber. Le mélange a été ensuite concentré sous pression ré- �
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
jaune pale avec un rendement de 90 ^. il
Exemple A-3.
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
Le mélange a été chauffé sous reflux durant 4 heures. Le produit réactionnel a été traité de la même manière que dans
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Le mode opératoire de l'exemple A-3 a été répété sauf que l'on a utilisé 2,903 g. de formaldéhyde de phényl mercap-- .:
<EMI ID=83.1>
Les résultats des analyses étaient les suivantes :
<EMI ID=84.1>
Exemple A-5.
Le mode opératoire de l'exemple A-3 a été répété sauf que 2,107 g. de formaldéhyde diisopropyl mercaptal S-oxyde
ont été utilisés au lieu de 1,455 g. de formaldéhyde diméthyl mercaptal S-oxyde. On a obtenu 1,975 g. de 1-isopropylsulfi-
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
été séparée par filtration. Le. filtrat a été concentré sous
<EMI ID=93.1>
Exemple A-7.
Le mode opératoire de l'exemple A-6 a été répété sauf .
<EMI ID=94.1>
utilisés au lieu de 440 mg. d'hydroxyde de potassium et de
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
Exemple A3,
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
parée par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression;! réduite et séparé par chromatographie sur colonne (silica gel; �
chlorure de méthylène et acétate d'éthyle) pour donner
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Exemple A-9.
1,425 g. de 2-thiophènealdéhyde et 1,595 g. de formaldéhyde diméthyl mercaptal S-oxyde ant été ajoutés à une solution d'éthylate de sodium dans de l'éthanol (préparée à partir de 0,35 g. de sodium métallique et de 15 ml. d'éthanol). Le produit de la réaction a été traité de la même manière que dans l'exemple A-6 pour donner 2,318 g. de 1-méthylsulfinyl-
<EMI ID=101.1>
Exemple A-10.
2,115 g. de 2-thiophènealdéhyde et 2,636 g. de formaldéhyde diéthyl mercaptal S-oxyde ont été dissous dans 30 ml. de tétrahydrofuranne et on a ajouté une solution à 40 % d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium dans du méthanol. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 20 heures. La réaction a été soumise à agitation avec addition de 100 ml. de chlorure de méthylène et 30 ml. d'acide sulfurique 3N. Ensuite, la phase organique a été séparée. Elle a été séchée avec du sel de Glauber et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été séparé par chromatographie sur colonne (silica gel; chlorure de méthylène) pour donner 3,803 g. de 1-éthylsulfinyl-l-éthylthio-2-(thiényl-2') éthylène sous forme d'une substance huileuse jaune et avec un rendement de 89 %. Les résultats des analyses sont les suivants :
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
maldéhyde diméthyl mercaptal S-oxyde ont été dissous dans
<EMI ID=104.1>
xyde de triméthylbenzylanmonium dans du méthanol ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 45,5 h.
150 ml. de chlorure de méthylène et 50 ml. d'acide sulfuri-
<EMI ID=105.1> la phase organique. La phase aqueuse a été soumise à extrac- tion trois fois avec chaque fois 50 ml. de chlorure de méthy- lène. La phase organique a été combinée avec l'extrait et le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium. La phase organique a été séchée avec du sel de Glauber et concentrée à pression réduite. Le résidu
a été distillé à pression réduite pour donner 17,766 g. de
<EMI ID=106.1>
stance huileuse jaune pâle.
<EMI ID=107.1>
Exemple A-12.
1,573 g. de 3-thiophènealdéhyde et 1,820 g. de for- maldéhyde diméthyl mercaptal S-oxyde ont été dissous dans
15 ml. de dioxanne et 30 ml. d'une solution à 40 % d'hydro- xyde de triméthylbenzylammonium dans du méthanol ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 21 h. et a été traité de la même manière que dans l'exemple A-10
<EMI ID=108.1>
droxyde de triméthylbenzylarnmonium dans du méthanol. Le mélan ge a été chauffé sous reflux durant 13,5 heures. 50 ml. d'eau et 20 ml. d'acide sulfurique dilué 3N ont été ajoutés et le
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été distillé sous pression réduite pour donner 33,53 g. de 1- méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(furyl-2') éthylène ayant un point d'ébullition de 129 à 135[deg.]C., sous forme d'une sub- stance huileuse jaune pâle et avec un rendement de 71 %.
Les échantillons pour les analyses ont été obtenus en purifiant le produit par re-distillation.
<EMI ID=112.1>
Exemple A-14.
<EMI ID=113.1>
méthyl mercaptal S-oxyde ont été dissous dans 20 ml. de mé- thanol et 750 mg. d'hydroxyde dé potassium ont été ajoutés.
<EMI ID=114.1>
été concentré sous pression réduite. 100 ml. de chlorure de méthylène ont été ajoutés au résidu et la matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré à
<EMI ID=115.1>
(silica gel; chlorure de méthylène et acétate d'éthyle) pour
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
ml. de tétrahydrofuranne et 20 ml. d'une solution à 40 %
<EMI ID=118.1>
été ajoutés. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 43
<EMI ID=119.1>
mélange réactionnel puis il a été lavé deux fois avec chaque fois 60 ml. d'acide sulfurique 2N. Le produit lavé a été se-
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
éthylène.
<EMI ID=122.1>
Exemple A-16.
1,085 g. de furfural et 2,034 g. de formaldéhyde
<EMI ID=123.1>
tétrahydrofuranne et <2> ml. d'une solution à 40 % d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium dans du méthanol ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 21 heures. 80 ml. de chlorure de méthylène et 21 ml. d'acide sulfurique 3N ont été ajoutés. Le mélange a été agité pendant quelque temps et.la phase organique a été séparée. La phase aqueuse a été
<EMI ID=124.1>
méthylène. L'extrait a été combiné avec la phase organique
<EMI ID=125.1>
anhydre. Il a été ensuite concentré à pression réduite et le résidu a été séparé par chromatographie sur colonne (si- lica gel, chlorure de méthylène et acétate d'éthyle) pour
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
étaient les suivants :
<EMI ID=129.1>
Exemple B-l.
5?3 mg. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-
<EMI ID=130.1>
ajouté 1 ml. d'éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique.
<EMI ID=131.1> contré à pression réduite et le résidu a été séparé par
<EMI ID=132.1>
pour donner 214 mg. de 2-thiénylacétate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle et avec un rendement de 52 %.
<EMI ID=133.1>
rant 16,5 heures et a été soumis au même mode opératoire que dans l'exemple B-1 pour donner 283 mg. de 2-thiénylacétate
<EMI ID=134.1>
Exemple B-3.
872 mg. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl- 2') éthylène ont été dissous dans 10 ml. d'éthanol et en refroidissant avec de la glace on a ajouté 1 ml. d'éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été agité durant 2 heures en refroidissant avec de la glace et ensuite durant 66 heures à température ambiante, et il a été concen- tré à pression réduite. Le résidu a été séparé par chromato- graphie sur colonne (silica gel; n-hexane et benzène) pour obtenir 544 mg. de 2-thiénylacétate d'éthyle sous forme d'une
<EMI ID=135.1>
2') éthylène on^ été ajoutés à 10 ml. d'acide bromhydrique à 24 % et le mélange a été chauffé sous reflux durant 7 h.
<EMI ID=136.1>
ber et concentrée à pression réduite. Le résidu a été séparé par chromatographie sur colonne, (silica gel; benzène, chlo-
<EMI ID=137.1>
d'un produit huileux brun noir. Une portion du produit qui était soluble dans 30 ml. de cyclohexane chaud a été séparée par filtration et le filtrat a été traité avec du carbone actif, puis a été concentré sous pression réduite pour donner
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
éthylène ont été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a a-
<EMI ID=140.1>
chauffé sous reflux durant 3 heures. Le mélange réactionnel a été extrait deux fois avec chaque fois 50 ml. d'éther. La phase organique a été séchée avec du sel de Glauber et con- centrée à pression réduite. Le résidu a été séparé par chro- :
<EMI ID=141.1>
pour donner 368 mg. de 2-thiénylacétate de méthyle avec un
<EMI ID=142.1>
2') éthylène ont été dissous dans 10 ml. d'éthanol et 0,3 ml. d'éthanol saturé avec de l'acide bromhydrique ont été ajou-
<EMI ID=143.1>
tration à pression réduite, le résidu a été séparé par chro-
<EMI ID=144.1>
pour donner 746 mg. d'une substance huileuse jaune pâle.
<EMI ID=145.1>
Exemple B-7.
Le mode opératoire de l'exemple B-6 a été répété sauf
<EMI ID=146.1>
obtenu 652 mg. de 2-thiénylacétate d'éthyle avec un rendement de 74 %.
Exemple B-8.
Le mode opératoire de l'exemple B-6 a été répété sauf
<EMI ID=147.1>
éthylène ont été utilisés au lieu de 1,153 g. de 1-méthyl- sulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-2') éthylène. On a obtenu
491 mg. de 2-thiénylacétate d'éthyle avec un rendement de
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
pour donner 721 mg. �e 2-thiénylacétate de n-butyle avec un ;,
<EMI ID=152.1>
Exemple B-10.
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
drique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 10 heures
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
Exemple B-ll.
<EMI ID=157.1>
éthylène ont été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,2 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhy- drique. Le mélange a été agité à température ambiante durant
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
par chromatographie sur colonne (silica gel; chlorure de mé-
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
Exemple B-12.
<EMI ID=162.1>
influx durant 22 heures et concentré à pression réduite. Le résidu a été séparé par chromatographie sur colonne (silica gel, chlorure de méthylène) pour donner 570 mg. d'un produit
<EMI ID=163.1> <EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
Exemple B-13.
<EMI ID=166.1>
éthylène ont été dissous dans 15 ml. d'éthanol et on a ajouté 1
<EMI ID=167.1>
mélange a été chauffe sous reflux durant 23,5 heures. En ou- ^ tre, on a ajouté 0,2 ml. d'éthanol saturé avec de l'acide bromhydrique et le mélange a été chauffé sous reflux durant
<EMI ID=168.1>
du a été sépare par chromatographie sur colonne (silica gel, ^
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
en agitant durant 44 heures et concentré à pression réduite. ; Le résidu a été séparé par chromatographie sur colonne (si-
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
Ester de méthanethiol et d'acide 5-méthyl-2-furylacétique.
<EMI ID=174.1>
Exemple B-15.
<EMI ID=175.1>
2') éthylène ont été dissous dans 10 ml. d'éthanol et on a ajouté 0,3 ml. d'éthanol saturé avec de l'acide bromhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 4 heures et concentré à pression réduite. Au résidu, on a ajouté 10 ml. de méthanol et 400 mg. d'hydroxyde de portassium et le mélange
a été chauffé sous reflux durant 2 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, le mélange a été extrait trois fois avec chaque fois 50 ml. d'éther. La phase organique a été séchée avec du sel de Glauber et concentrée à pression réduite. Le résidu a été séparé par chromatographie sur colonne (silica gel; benzène, chlorure de méthylène et acétate d'éthyle) pour donner 593 mg. de cristaux incolores. Par ana-
<EMI ID=176.1>
a ajouté 0,3 ml. de méthanol saturé avec de l'acide bromhy- drique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 8 heures.
Le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple B-15 pour donner 671 mg. d'acide 2-thiénylacé-� tique, avec un rendement de 78 %.
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
t hylthio-2-(thiényl-2') éthylène et de 400 mg. d'hydroxyde
Thiophene or furan derivatives and process for their
preparation.
The present invention relates to a new method for
the preparation of thienylacetic acid, furylacetic acid or their alkyl esters; new compounds u-
<EMI ID = 1.1>
and a process for the preparation of these new compounds.
Thienylacetic acid, furylacetic acid or
their alkyl esters, represented by the following formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
each other, represent a hydrogen atom or an alkyl group,
are generally used for synthesis reactions <EMI ID = 4.1>
ticks and cephalosporins. For example, compounds ob-
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
pages 532-582, US Patent No. [deg.] 3,516,997,;
<EMI ID = 8.1>
(1962)).
The conventional processes for the preparation of heterocyclic-acetic acids or their alkyl esters of
<EMI ID = 9.1>
below.
(1) A process comprising the chloronethylation of thiophene, treating the product with sodium cyanide or potassium cyanide to form thienylacetonitrile,
and subsequently its solvolysis with an alkali or an acid
to form thienylacetic acid or its ester (F.F.
<EMI ID = 10.1>
that ammonium polysulphide is heated in a solu-
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
(3) A process comprising treating thiophene-aldehyde or furfural with sodium cyanide and methyl chloroformate to form a compound resulting from the protection of the hydroxyl group of furfural cyanohydrin <EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
methylfuran and 1: hydrolysis of the product to form thienylacetic acid or furylacetic acid (British patent
n [deg.] 1,122,658).
Method (1), however, requires precise control
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
dice is very disadvantageous.
<EMI ID = 18.1>
second step, the reaction should be carried out at temperatures
<EMI ID = 19.1>
the third stage gives only low returns.
<EMI ID = 20.1>
geux because the sodium cyanide used in the first step is excessively toxic and the operation complicated and because several reaction steps are necessary, which can cause a decrease in the yields.
Extensive research has been carried out to eliminate the various defects of conventional processes.
<EMI ID = 21.1>
given below, which can be used as precursors
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
the preparation of these compounds, and a commercially advantageous process for the preparation of compounds of formula (I) from compounds of formula has resulted.
(II) as starting substances.
The above compounds are thiophene or furan derivatives, represented by the following formula:
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
represents an alkyl or phenyl group which is unsubstituted; or substituted.
The preparation of the compounds of formula (II) will be described in more detail below.
According to the present invention, there is provided a process for the preparation of thienylacetic acid or furyiacetic acid or one of their alkyl esters represented by the following formula:
<EMI ID = 26.1>
characterized in that a thiophene or furan derivative of the following formula is reacted:
<EMI ID = 27.1>
with water or an alcohol of the formula
<EMI ID = 28.1>
in the presence of a mineral acid as a catalyst. 2
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
are linked to the heterccyclic ring in the for-
mules (I) and (II) are any positions corresponding to each other. It is the same in what
<EMI ID = 31.1>
drogen or an alkyl group which is preferably a group
<EMI ID = 32.1>
a hydrogen atom or an alkyl group. The alkyl group is preferably a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms. The alkyl group is an unsubstituted or substituted alkyl group, and the substituent may, for example,
<EMI ID = 33.1>
alkoxy. Since R does not influence the above reaction, it can be any desired group, but preferably an alkyl or phenyl group which is unsubstituted or substituted. The substituent in the substituted alkyl is one which does not directly participate in the reaction, for example a hydroxyl or alkoxy group. The substituent in
the substituted phenyl group is a substituent which does not directly participate in the reaction, for example, alkyl, alkoxy, aryl, nitro and halogen. From the standpoint of commercial availability, R is preferably an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group.
The choice of the mineral acid used as a catalyst in the reaction to form the compounds of formula (I) is not particularly limited, but from the point of view of their easy availability and the possibility of carrying out
the reaction without inconvenience, hydrogen halides
and hydrohalic acids are preferred. Examples of hydrogen halides and hydrohalic acids are hydrochloric acid, hydrogen chloride, hydrobromic acid.
<EMI ID = 34.1>
the mineral acid is used in a catalytic amount. More particularly, the concentration of the acid in the reaction system is preferably at least 0.01 N. Excessive amounts of acid are not advantageous because
<EMI ID = 35.1>
and the appropriate amount is not more than 12 N.
If the compound of formula (III) is water in the above reaction, thienylacetic acid or furylacetic acid results, and if it is alcohol, it is obtained.
<EMI ID = 36.1>
furylacetic. Reaction components (II) and (III) react in stuichiometric amounts. Usually,
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
diethyl ether, dioxane, methylene chloride,
chloroform and benzene.
The reaction proceeds under good conditions at
a temperature of -30 [deg.] C. at 150 [deg.] C. Usually, for the sake of convenience, temperatures are used
<EMI ID = 39.1>
The reaction product (I) can be isolated from the reaction mixture by conventional means such as distillation, column chromatography or crystallization. If the reaction product (I) is an alkyl ester, it can be hydrolyzed to form the corresponding acid.
In addition to the main product (I), the above reaction usually gives as a by-product a small amount of a thiol ester of thienylacetic acid or furylacetic acid of the following formula:
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
than the one given above.
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
thienylacetic acid or furylacetic acid. Therefore, when the alkyl ester of formula (I) is prepared using an alcohol as the reaction component (III), hydrolysis of the reaction mixture containing the thiol ester of formula (IV)
results in the conversion of both the main product (I) and the by-product (IV) to thienylacetic acid or furylacetic acid. Thus, the yield of such an acid can be increased. This method is therefore also included within the scope of the present invention.
The hydrolysis is carried out in the presence of an acid or a base in a manner known per se. The acid is a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid and the base can be chosen from the bases generally used, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate. sodium and potassium bicarbonate. Hydrolysis with bases is preferable because it allows development
<EMI ID = 44.1>
solvent is not essential. If a solvent is used, the ether type solvents are preferably used for the hydrolysis with an acid, and the alcohol type solvents or <EMI ID = 45.1>
Examples of processes illustrating the preparation of thienylacetic acid, furylacetic acid or their alkyl esters expressed by formula (I) will be presented.
<EMI ID = 46.1>
We will now describe the thiophene derivatives or
of furan of formula (II) used as reaction components of the above reaction, as well as their preparation.
The thiophene or furan derivatives of formula (II) are new compounds synthesized for the first time by the authors of the present invention.
<EMI ID = 47.1>
a process for the preparation of the new thiophene or furan derivatives expressed by the following formula:
<EMI ID = 48.1>
where X, R and R have the same definition
than the one given above,
characterized in that a thiophene or furanaldehyde compound of the formula is reacted:
<EMI ID = 49.1>
in which X and have the same definition as that given above,
with an S-mercaptal oxide of the following formula.
<EMI ID = 50.1>
in which R has the same definition as that given above,
in the presence of a strongly basic catalyst.
Reaction components (V) and (VI) react
<EMI ID = 51.1>
can be used in: excess .., <EMI ID = 52.1>
known poses and. for example, they can be prepared practically. quantitatively by reacting thiophene or furan with a formamide derivative such as dimethylformamide and phosphorus oxychloride. Mercaptal sulfur oxides of formula (VI) are compounds developed by the authors of the present invention and can be readily prepared by the process developed by the authors of the present invention (see, for example, U.S. Patent States of America n [deg.] 3,742,066, Federal Republic patent
<EMI ID = 53.1>
less 10 in 0.1N aqueous solution. Examples of strong bases are alkali or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride or calcium hydride,
alkyl lithium such as butyl lithium, amides of alkali metals such as lithium diethylamide, alkali metal or alkaline earth metal alcohols such as methylate
<EMI ID = 54.1>
alkali or alkaline earth metals such as sodium hydroxide or calcium hydroxide, oxides of alkaline earth metals such as calcium oxide, quaternary ammonium hydroxides, such as trimethylbenzylammonium hydroxide and alkali metal carbonates such as carbonate; sodium. Since the strong base is not consumed in the reaction but acts as a catalyst, its amount may be small. For practical purposes the amount is at least 0.01 equivalent, preferably at least 0.05 equivalent,
on the basis of one or the other starting substance. The reaction is promoted by increasing the amount of the strong base.
The use of a solvent is not essential, but
<EMI ID = 55.1>
to the reaction (i.e. a substance which does not react with the reaction substances, the product and the
base) can be used as a solvent. Examples of a
<EMI ID = 56.1>
methanol, ethanol, t etrahydrofuran, dioxane, dimethylfor-
<EMI ID = 57.1>
nients at room temperature or up to 150 [deg.] C., and it gives the desired product in substantially quantitative yield.
After this reaction, a reaction can be carried out to form the compounds of formula (I). More particu-
<EMI ID = 58.1>
an alkyl ester of each of these acids represented by the formula (I) can be obtained by reacting an aldehyde compound of the formula (V) with a mercaptal sulfur oxide
<EMI ID = 59.1>
strong base, to form a new derivative of thiophene or
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
the reaction mixture with water or an alcohol of formula
<EMI ID = 62.1>
Typical examples of novel compounds of formula (II) and their preparation are given in Examples A-1 to A-16 below.
<EMI ID = 63.1>
10.315 g. of 2-thiophenealdehyde and 11,. 20 g. of for- = aldehyde dimethyl mercaptal S-oxide (FAMSO) have been dissolved
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
has been added. Then the mixture was heated under reflux for 6 hours. Methylene chloride (100 ml.) Was added, and the mixture was washed with 3N sulfuric acid and then dried over Glauber's salt. The dry product was distilled off under reduced pressure to give 17.31 g. l-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (thienyl-2 ') ethylene having
<EMI ID = 66.1>
form of a pale yellow oily substance, with a yield
<EMI ID = 67.1>
purified was analyzed. The results were as follows:
<EMI ID = 68.1>
Example A-2.
<EMI ID = 69.1>
maldehyde dimethyl mercaptal S-oxide were dissolved in
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
methanol. The mixture was heated under reflux for: four
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
Glauber. The mixture was then concentrated under pressure of r �
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
pale yellow with a yield of 90 ^. he
Example A-3.
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
The mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction product was treated in the same manner as in
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
The procedure of Example A-3 was repeated except that 2.903 g was used. of phenyl mercap-- formaldehyde.:
<EMI ID = 83.1>
The results of the analyzes were as follows:
<EMI ID = 84.1>
Example A-5.
The procedure of Example A-3 was repeated except that 2.107 g. formaldehyde diisopropyl mercaptal S-oxide
were used instead of 1.455 g. formaldehyde dimethyl mercaptal S-oxide. 1.975 g was obtained. 1-isopropylsulfi-
<EMI ID = 85.1> <EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
was separated by filtration. The. filtrate was concentrated under
<EMI ID = 93.1>
Example A-7.
The procedure of Example A-6 was repeated except.
<EMI ID = 94.1>
used instead of 440 mg. potassium hydroxide and
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
Example A3,
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
trimmed by filtration. The filtrate was concentrated under pressure! reduced and separated by column chromatography (silica gel; �
methylene chloride and ethyl acetate) to give
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
Example A-9.
1.425 g. of 2-thiophenealdehyde and 1.595 g. of formaldehyde dimethyl mercaptal S-oxide was added to a solution of sodium ethoxide in ethanol (prepared from 0.35 g of metallic sodium and 15 ml of ethanol). The reaction product was treated in the same manner as in Example A-6 to give 2.318 g. of 1-methylsulfinyl-
<EMI ID = 101.1>
Example A-10.
2.115 g. of 2-thiophenealdehyde and 2.636 g. of formaldehyde diethyl mercaptal S-oxide were dissolved in 30 ml. of tetrahydrofuran and a 40% solution of trimethylbenzylammonium hydroxide in methanol was added. The mixture was heated under reflux for 20 hours. The reaction was stirred with the addition of 100 ml. of methylene chloride and 30 ml. 3N sulfuric acid. Then the organic phase was separated. It was dried with Glauber's salt and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel; methylene chloride) to give 3.803 g. of 1-ethylsulfinyl-1-ethylthio-2- (thienyl-2 ') ethylene in the form of a yellow oily substance and with a yield of 89%. The results of the analyzes are as follows:
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
maldehyde dimethyl mercaptal S-oxide were dissolved in
<EMI ID = 104.1>
Trimethylbenzylanmonium xide in methanol was added. The mixture was heated under reflux for 45.5 hrs.
150 ml. of methylene chloride and 50 ml. sulfuric acid
<EMI ID = 105.1> the organic phase. The aqueous phase was extracted three times with 50 ml each time. of methylene chloride. The organic phase was combined with the extract and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase was dried with Glauber's salt and concentrated under reduced pressure. The residue
was distilled off at reduced pressure to give 17.766 g. of
<EMI ID = 106.1>
Pale yellow oily stance.
<EMI ID = 107.1>
Example A-12.
1.573 g. of 3-thiophenealdehyde and 1.820 g. formaldehyde dimethyl mercaptal S-oxide were dissolved in
15 ml. of dioxane and 30 ml. A 40% solution of trimethylbenzylammonium hydroxide in methanol was added. The mixture was heated under reflux for 21 h. and was treated the same as in Example A-10
<EMI ID = 108.1>
trimethylbenzylammonium droxide in methanol. The mixture was heated under reflux for 13.5 hours. 50 ml. of water and 20 ml. 3N dilute sulfuric acid was added and the
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
and was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled off under reduced pressure to give 33.53 g. of 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (furyl-2 ') ethylene having a boiling point of 129 to 135 [deg.] C., as a pale yellow oily substance and in yield by 71%.
Samples for analyzes were obtained by purifying the product by re-distillation.
<EMI ID = 112.1>
Example A-14.
<EMI ID = 113.1>
methyl mercaptal S-oxide were dissolved in 20 ml. of methanol and 750 mg. of potassium hydroxide were added.
<EMI ID = 114.1>
was concentrated under reduced pressure. 100 ml. of methylene chloride was added to the residue and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated to
<EMI ID = 115.1>
(silica gel; methylene chloride and ethyl acetate) for
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
ml. of tetrahydrofuran and 20 ml. of a 40% solution
<EMI ID = 118.1>
been added. The mixture was heated under reflux for 43
<EMI ID = 119.1>
reaction mixture and then washed twice with 60 ml each time. 2N sulfuric acid. The washed product was separated
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
ethylene.
<EMI ID = 122.1>
Example A-16.
1.085 g. of furfuraldehyde and 2.034 g. formaldehyde
<EMI ID = 123.1>
tetrahydrofuran and <2> ml. A 40% solution of trimethylbenzylammonium hydroxide in methanol was added. The mixture was heated under reflux for 21 hours. 80 ml. of methylene chloride and 21 ml. 3N sulfuric acid was added. The mixture was stirred for some time and the organic phase was separated. The aqueous phase was
<EMI ID = 124.1>
methylene. The extract was combined with the organic phase
<EMI ID = 125.1>
anhydrous. It was then concentrated at reduced pressure and the residue was separated by column chromatography (silica gel, methylene chloride and ethyl acetate) to
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
were as follows:
<EMI ID = 129.1>
Example B-1.
5 to 3 mg. l-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (thienyl-
<EMI ID = 130.1>
added 1 ml. ethanol saturated with hydrochloric acid.
<EMI ID = 131.1> countered at reduced pressure and the residue was separated by
<EMI ID = 132.1>
to give 214 mg. of ethyl 2-thienylacetate in the form of a pale yellow liquid and with a yield of 52%.
<EMI ID = 133.1>
rant 16.5 hours and was subjected to the same procedure as in Example B-1 to give 283 mg. 2-thienylacetate
<EMI ID = 134.1>
Example B-3.
872 mg. 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (thienyl-2 ') ethylene was dissolved in 10 ml. of ethanol and cooling with ice was added 1 ml. ethanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was stirred for 2 hours while cooling with ice and then for 66 hours at room temperature, and it was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel; n-hexane and benzene) to obtain 544 mg. ethyl 2-thienylacetate as a
<EMI ID = 135.1>
2 ') ethylene was added to 10 ml. 24% hydrobromic acid and the mixture was heated under reflux for 7 h.
<EMI ID = 136.1>
ber and concentrated at reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel; benzene, chlo-
<EMI ID = 137.1>
of a black-brown oily product. A portion of the product which was soluble in 30 ml. of hot cyclohexane was separated by filtration and the filtrate was treated with activated carbon, then was concentrated under reduced pressure to give
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
ethylene were dissolved in 10 ml. of methanol and we have-
<EMI ID = 140.1>
heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was extracted twice with 50 ml each time. ether. The organic phase was dried with Glauber's salt and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by chro-:
<EMI ID = 141.1>
to give 368 mg. of methyl 2-thienylacetate with a
<EMI ID = 142.1>
2 ') ethylene was dissolved in 10 ml. of ethanol and 0.3 ml. ethanol saturated with hydrobromic acid were added.
<EMI ID = 143.1>
tration under reduced pressure, the residue was separated by chromium
<EMI ID = 144.1>
to give 746 mg. of a pale yellow oily substance.
<EMI ID = 145.1>
Example B-7.
The procedure of Example B-6 was repeated except
<EMI ID = 146.1>
obtained 652 mg. ethyl 2-thienylacetate with a yield of 74%.
Example B-8.
The procedure of Example B-6 was repeated except
<EMI ID = 147.1>
ethylene were used instead of 1.153 g. of 1-methyl-sulfinyl-1-methylthio-2- (thienyl-2 ') ethylene. We got
491 mg. ethyl 2-thienylacetate with a yield of
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
to give 721 mg. � e n-butyl 2-thienylacetate with a;,
<EMI ID = 152.1>
Example B-10.
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
drric. The mixture was heated under reflux for 10 hours.
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
Example B-ll.
<EMI ID = 157.1>
ethylene were dissolved in 10 ml. of methanol and 0.2 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was stirred at room temperature for
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
by column chromatography (silica gel; metal chloride
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
Example B-12.
<EMI ID = 162.1>
influx for 22 hours and concentrated at reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel, methylene chloride) to give 570 mg. of a product
<EMI ID = 163.1> <EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
Example B-13.
<EMI ID = 166.1>
ethylene were dissolved in 15 ml. ethanol and added 1
<EMI ID = 167.1>
mixture was heated under reflux for 23.5 hours. In addition, 0.2 ml was added. ethanol saturated with hydrobromic acid and the mixture was heated under reflux for
<EMI ID = 168.1>
du was separated by column chromatography (silica gel, ^
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
with stirring for 44 hours and concentrated under reduced pressure. ; The residue was separated by column chromatography (si-
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
Methanethiol ester of 5-methyl-2-furylacetic acid.
<EMI ID = 174.1>
Example B-15.
<EMI ID = 175.1>
2 ') ethylene was dissolved in 10 ml. of ethanol and 0.3 ml was added. of ethanol saturated with hydrobromic acid. The mixture was heated under reflux for 4 hours and concentrated under reduced pressure. To the residue, 10 ml was added. of methanol and 400 mg. of potassium hydroxide and the mixture
was heated under reflux for 2 hours. 30 ml was added. of water and the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. Then the mixture was extracted three times with 50 ml each time. ether. The organic phase was dried with Glauber's salt and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel; benzene, methylene chloride and ethyl acetate) to give 593 mg. colorless crystals. By ana-
<EMI ID = 176.1>
added 0.3 ml. of methanol saturated with hydrobromic acid. The mixture was heated under reflux for 8 hours.
The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example B-15 to give 671 mg. 2-thienylacic acid - � tick, with a yield of 78%.
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
t hylthio-2- (thienyl-2 ') ethylene and 400 mg. hydroxide