Verfahren zur Herstellung von Dibenzoverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft em Verfahren. zur Herstell, uag von 5H-Dibenzo [a,"d] lcycloheptenen und 10, 11-Dihydra-5H-Dibenzo [a, id] cycloheptenen, welche im 5-Kohlenstoffaton mit einem tartiären Aminopropyl- oder tertiärem Aminopropylradikal substituiert sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung von sauren Additionssalzen der oben genannten, Verbindun- gen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch die folgenden Formeln veranschaulicht werden :
EMI1.1
in welchen Formeln Y Lithium oder Hal-Mg, worin Hal ein Halogen, vorteilhafterweise Chlor oder Brom bedeutet, Z eine-CH2CH2CH2-oder-CCCH2- Gruppe bedeutet, welche weiter mit einem Alkylradikal mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ; R und R'bedeuten ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, oder zusammen mit den N-Atomen einen heterocyclischen Ring, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolid- yl, 4-Morpholinyl und l-Niederalkyl-4-piperazinyl ;
X und X'bedeuten Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen, eine Amino-, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylamino-- gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylamino- gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylaminogruppe.
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsufonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe,. eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu.
4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe, eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
EMI1.2
worin Y Lithium. oder Hal-Mg, worin Hai ein Halogen darstellt mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
EMI2.1
zur Reaktion bringt.
Auf jedem benzenoiden Ring können mehr als eine dieser Substitueinton vorhanden sein. Die erfindungsge- mäss hergestellten Verbindungen können in der Z-Kette Alkylsubstituenten mit 1-4 Kohlenstoffatomen aufwei- sen.
Die gestrichelte Linie zwischen den 10-und 11-Koh lenstoffatomen zeigt ian, dass die Verbindungen in dieser Stellung gesättigt oder ungesättigt sein können ; die ge sättigte Verbindung wird mit der 10, 11-Dihydro-Bezeichnung iderntificiert.
Die Ausgangverbding, nämlich das 5-Halo-5Hdibenzo [a, d] cyclohepten oder sein 10,11-Dihro-Deri vat, und welches noch wedter durch X und X', wie oben definiert, substituiert werden kann, kann mittels des von G. BertiinGazz. Chim. Ital. 87, 293-309 (1957) be- schriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Das Grignard-oder Lithium-Reaktionsmittel kann unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden. Die Erzeugung des Grignard-Reaktionsmittels kann in einem zweckdienlichen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahyropyrn, 2-Methyltetrahyrofuran und Tetra- hydrossuran und ähnliche, wobei das Tetnahydrofuran n bevorzugt wird, erfolgen. Das Lithium-Reaktionsmittel kann gelichfalls in einem Passenden Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, hergestellt werden ; aber auch andere Lösun, gsmittel, wie Dibutyläther, Benzol und ähnliche, können zu diesem Zwecke verwendet werden. Diese Lö- sungmittel können während der Reaktion anwesend sein und brauchen nicht entfernt zu werden.
Da die Reaktion exothermisch ist, Notlen die Reak tionsteilnehmer miteinander sehr langsiam zagesetzt werden, oder sie können aui diese Weise schneller zur Reaktion gebracht werden, dass man das Reaktionsgefäss ausisen kühlt und auf diese Weise die Temperatur, nahe der Zimmertemperatur, aufrechterhält. Nach Beendi- gung der Zugabe wird nun dfas Gemisch erwärmt und die Temperatur bis zur Rückflusstemperatur währond
15-60 Minuten, zwecks Erzielung dsr maximalen Aus- beute, gehalten. Das Lösungsmittel kann dann unter reduziertem Druck abdestilliert werden.
Das so erhaltene Gemisch wird mit Benzol verdünnt und der Überschuss des Griganrd-Raktionsmittels hyrolysiert. Da das ge Wünschte erfindugsgemäss erzeugte Endprokut in Benzol löslich ist, wind diese Schicht separiert und das Produkt von dieser isoliert.
Eine weitere Reinigung kann durch Extrahieren mit verdünnter Säure, welche dann mit Alkali neutralisiert wird, erfolgen. Das Produkt wird dann mit einem Lö- sungsmittel, wie Benzol oder Hexan, aufgenommen, welches Lösungsmittel hernach abgedämpft wird. Die Base dieses Produktes kann in ein Salz, durch Zugabe allgemein verwendeter Säuren, wie Chlorwasserstoff- saure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure und ähnliche, überführt werden. Zur Herstellung des Chlor wasserstoffsalzes ist es vorteilhafter, Chlorwasserstoffgas zu einer Lösung des Endproduktes, in einem Gemisch von trockenem Alkohol und Äther, zuzuleiten.
Die erfindungsgemäss erzeugten Venbindungen sind als Antihistamine bei der Behandlung von Geisteskrankhieten nützlich, und zwar deshalb, da die Verbindungen als Antidepressant wirken und zur Stimmungsverbesse- rung, zur Verbesserung der Gemütsverfassung und als die Seele kräftigendes Mittel verwendet werden können ; die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen kön- nen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von sekundären Aminen verwendet werden, welche Amine Glieder einer Klasse mit pharmakologischer Wirksamkeit sind.
Zu therapeutischen Zwecken können sie in jeder üblichen pharmazeutischen Form, als Pulver, Kap seln, Tabletten, Elixiere, Lösungen und wässerige Sus- pensionen,verwendetwerden.DietäglicheDosierung bewegt sich innerhalb des Bereiches von etwa 5 mg bis etwa 250 mg, aufgenommjen vorteilhaifterweise in während eines Tages aufgoteilten Mengen. Die Verbindun- gen werden vorzugsweise in Form ihrer siauren Addi- tionssalze verabreicht. Die Herstellung dieser Salze liegt innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfdingung.
Beispiel 1 5- (3-Dimethylaminoproyl)-5H-dibenzo [a, d]cyclo bepten-hydrochlorid
Stufe A Herstellung von 3-Dimethylaminopropylmagnesium- chlorid
1, 08 g, d. s. 0, 0442, g-Atome Magnesium-Drebhspäne, werden in eine 200-ml-mit einem Rührer, einem Tropftricher und einem Rüdkflusskondemsatotr versehene 3-Halsflasche gefüllt. Der Rückflusskondensator hat überdies ein Trockenrohr aufgesetzt. Während der Re aktion wird im Apparat eine Atmosphäre von trocke- nem Stickstoff aufrechterhalten. Danach wird ein Jodkrsitall und anschliessend 10 mil trockesnes Tetrahyrofuran zugesetzt.
Man fügt dann eine 3-ml-Protion einer Lösung g von 3-Dimethylamino-proyl-magnesiumchlorid aus einem vorangehenden Versuch zu und erhitzt das Gemisch bis zum Rückfluss auf einem Dampfbad. Her nach lässt man eine Lösung von 5, 37 g, d. s. 0, 0442 Mole, von 3-Dimethylaminopropylchlorid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran zutropfen und hält, falls not wendig, durch Zuführung von Wärme den Rückfluss weiter aufrecht. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 2 Studnen bei Rückfluss bedhandelt, bis fast der grösste Teil des Magnesiums gelöst ist.
Zum Initieren, der Reaktion kann statt 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid auch Athylbromid in einer Menge von 0, 05 Molen per Mol Magnesium verwendet werden.
Mittels dieses Verfahrens und unter Verwendung von 3-Diäthylaminopropylchorid, 3-Din-n-propylaminopropylchlorid und 3-Di-n-butylaminopryldird statt von 3-Dimethylaminoproylchlor wird das entsprechende 3-Dineideralkylaminopropylmagensiumchloird erhalben.
Stufe B Herstellung von 5- (3-Dmethylaminopropyl)-5H- tdiben zo [a, d] cyclohepten-hydrochlorid
Die in Stufe A hefrjgastellte Grignard-Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und geführt, währenddem eine Lösung von 5, 05 g, d. s. 0, 0221 Mole, von 5-Chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter äusserer Kühlung zwecks Erhaltung der Temperatur nahe der Zimmertemperatur zutropfen gelassen wird.
NachBeendigung dieserZugabe wird das Gemisch beiRückfluss währendl5Minuten er hitzt. Die Tetrahrydrofunamenge wird dann unter redu ziertem Druck und bei einer durch ein Wasserbad auf rechterhaltenen Temperatur von 50¯60 C abdestilliert.
Der sicupartige Rückstand wird dann in 75 ml Benzol gelöst, worauf zu der Lösung 15 ml Wasser unter Rühren zutropfen gelassen wiird. Die Benzolschicht wird dann aus dem gelatinösen Niederschlag dekantiert, welcher Niederschalg deann mit drei- 20 ml-Portionen heissem Benzol reextrahiert wird. Die vereinigten Benzol- Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit drei 15 ml-Portionen von 3-n Chlorwssserstoffsäure extrahiert. Danach wird der saure Extrakt mit Natrium- hydroxyd basisch gemacht, und die sich abgeschiedene gelbe ölige Base in Hexan extrahiert. Nach Waschen der vereingiten Extrakte mit Wasser wird der Hexan abdestilliert, und man erhält als Produkt 4, 61 g eines gelben Öles.
Die Base wind in das Hydrochlorid auf diese Weise konvertiert, dass man sie in einem Gemisch von 15 ml absolutem Alkohol und 15 ml absolutem Sither löst und 1, 8 ml einer 10, 28-n Losung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol zusetzt.
Die Lösung wird dann durch Zugabe von 25 ml absolutem Äther verdünnt, um die Kristallisation einzuleiten.
Der Ertrag von 5- (3-Dimethylaminopropyl)-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten-hydroxhlorid mit F = 186 190 C beträgt 4, 17 g. Durch Umkristallisieren aus Gemischen von absolutem Alkohol und absolutem Äther ergibt sich ein Produkt mit F = 191-193 C.
Analyse, berechet für C20H25N#HCl :
C 76, 53 H 7, 71 N 4, 46 gerunden C 76, 23 H 7, 83 N 4, 45
Mittels des oben beschriebanen Verfahrens werden unter Verwendung der. angeführten Reaktionstoimebmer die aufgezählten Produkte erhalten.
Grignard-Reaktionsmittel Cyclohepten Produkt 3-Diäthylmainopropyl- 5-Chloro-5H-dibanzo[a,d]- 5-(3-Diäthylaminopropyl)-5Hmagnesiumchlorid cyclohepten dibenzo[a,d]cyclohepten 3-Di-n-propyaminopropyl- 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]- 5-(3-Di-n-propylaminoproyl)-5Hmangesiumchloid cyclohpten diebenzo[a,d]cyclohepten 3-Di-n-butylaminopropyl- 5-Chrloro-10,11-dihro-5H-di- 5-(3-Di-n-butylaminopropyl)magnesiumchloird benzo[a,d]cyclohepten 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten 3-Dimethylamino-2-methyl-ropyl 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]- 5-(3-Dimethylamino-2-methylmangesiumchlorid cyclohepten proyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclo hepten
Beispiel 2 3-Chloro-5- (3-dimethylaminoproyl)-5H-dibenzo[a,
d] ccyloheptne-hydrogen-maleat
Stufe A Herstellung von 3-Dimethylaminopropyl- amgensiumchliide
Gemäss der Stufe A von Beispiel 1 wird 3-Dimethyl- amiorpylmagnesiumchlorid aus 1, 21 g, d. s. 0, 05 g Atom, e, Magnesium und 6, 1 g, d. s. 0, 05 Mole 3-Dimethylaminopropylchlorid in 60 ml Tetrahdrofauran hergastellt.
Stufe B
Herstellung von 3-Chloro-5-(3-dmithylaminoproyl)
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-hydrogen-maleat Die gemäss Stufe A erhaltene Losung des Grignard Reaktionsmittels wurde auf Zimmartemperatur gekühlt und gerührt, währenddem eine Lösung von 6, 53 g, d. s.
0, 025 Mole, 3, 5-Dichloro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten in 35 ml Tetrahydro. f. uran tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zugesetzt wurde. Während dieser Zugabe erwärmte sich das Reaktionsgemisch bis etwa 50 C.
DanachwurdedasRsaktiomsgemisohwährend 2 Stun den bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend während 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde dann,, gemäss im wesentlichen dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren, isoliert. Als Ertrag wurde 6, 43 g einer dunkelgelben, öligen Base erhalten, die dann in das Hydrobromid durch Behandlung einer ätherischen Losung mit wasserfreiem Hydrobromid überführt wurde. Das rohe Hydralromid wurde nochmals in die Base überführt, welche in Benzol extrahiert wurde ; etwas von in Benzol unlöslichem Material wurde weggeworfen. Die so erhaltene wiedergewon- nene Base hatte ein Gewicht von 4, 47 g.
Eine Portion dieser Base von 4, 25 g wurde in 50 ml Isopropylalkohol gelöst und mit einer Lösung bvon 1, 65 g Maleinsäure in Isopropylalkohol versetzt ; das so erhalte Produkt wurde kristallisieren gelasse. Man erhielt als Produkt das Hydrogenmaleat in einem Ertrag von 4, 95 g und mit F = 150-153 C. Nach drei Umkristallsationen aus Isopropylalkohol ergab sich ein analytisch reines Material mit F = 153-155 C.
Analyse, berechnet für C2pH22CIN-C4H404 :
C 67, 37 H 6, 13 N 3, 27 gefaunden n 67,54 H 6, 22 N 3, 20
In ähnlicher Weise erhielt man mittels des oben angeführten Verfahrens und unter Verwendung der unten angeführten Reaktionsteilnehmer die folgenden aufge zähltem Produkte :
Grignard-Reaktionsmittel Cyclohepten Produkt 3-Diathylaminopropyl-3, 5-Dichloro-5H-dibenzo[a,d]- 3-Chloro-5-(3-diäthylaminopropylmagnesiumchlorid cyclohepten 5H-dibenzo, [a, d] cyclohepten 3-Di-n-propylaminopropyl-3, 5-Dichloro-5H-dibenzo [a, d]- 3-chloro-5-(3-di-n-propylaminomagnesiumchlorid cyclohepten propyl)-5H-dibenzol[a,d] cyclohepten 3-Di-n-butylaminopropyl-3, 5-Dihcoro-10,11-dihyro-5H- 3-Choro-5-(3-di-n-butylaminomagnesiumchlorid dibenz jazz d] cyclohepten propyl)-10,11-dihyro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepte 3-Dimethylaminoproyl- 3-Beromo-5-chlroo-5H-dibezo- 3-Bromo-5-(3-dimethylaminoproyl)magnesiumchlorid [a, d] cyclohepten 5H-idbenzo[a,d]cyclohpeten 3-Diäthylaminoproyl- 5-Chloro-3-methoxy-5H-dibenzo- 5-(3-Diäthylaminoproyl)-3-methoxymagnesiumchloird [a,d]cyclohepten 5H-dibenzo[a,
d]cyclohepten 3-Di-n-propylaminopryl 5-Chloro-3-methylmercapto-5H- 5-(3-Di-n-propylaminoproyl)-3magnesiumechorid dibezo[a,d]cyclhepten methyl-mercpato-5H-dibenzo [a,d]cyclohepte 3-Dimethylmainoproyl- 5-Chloro-3-methylsufonyl-5H- 5-(3-Dimethylaminoproyl)-3mangesiumchlorid dibezo[a,d]cyclohepten methylsufonyl-5H-ibenzo[a,d] cyclohepten
Beispiel 3
3-Ohloro-5-[3-(1-methyl-4-piperazinyl)-propyl] 5H-diibenzo [a, d]cyclohiepten
Stufe A
Herstellunb von 1-Methyl-4-piperainyhlpropyl majgnesiumchlorid , 1, 21 g, d. s. 0,05 g-Atome Maneisum-Drehspäne wurden m eine 200 ml, mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rückflusskondsstr.
mit einem aufgesetzten Trookenrohr versehene 3-Halsflasche gegeben. Während des Verscuhes wuede dein Atmofphäre von trockenem Stickstoff aufrechterhalten. Das Magne sium wu. r ! de dann mit 5 ml trookenem Tetrahydrofuran bedeckt und es wurden 0, 4 ml Äthylbromid zugefügt.
Sabald die Reaktion zwischen dem Majgnesium und dem Athylbromid nachgelassen hat, wunde das Gemisch bis zum Rüokfluss. auf dem Dampfbad erhitzjt und, wäd renddem eine Lösung von 9, 7 g, d, s. 0, 0548 Mole, 3 (1-Methyl-4-pipenrainyl)-propylchlori in Tetrahydrofuran (Volumen dar Losung beträgt 40 ml) zutropfen gelassen wurde, gerührt und Wärme zweicks Aufrechterhaltumg derRückfhisabedingungenzugeführt.Die Zugabe erforderte etwa 15 Minute. Danach wurde das Reaktionsgemisch zum RückfLuss auf einem Dampfbad während 1 Stunde erhitzt, das ist so lage, bis fast sämtliches Magnesium gelost wurde.
-miels des oben angeführten Verahrens und unter Verwendung von 3-(1-Piperdiyl)-propylchlorid, 3-(4 Morpholinyl)-propylchod, 3-(1-Pyrrodyl)-propylchlorid, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-propylachorid, 3 (N-Athyl-N-phenylamino)-propylchlorid und 3- (N- Cyclopentyl-N-)m.efhylamino)-propylcMorid statt von 3 (1-Mdthyl-4-piperazinyl)-propylchlri erhält man das entsprechende 3-substitutierte-Propylmagensiumchloird.
Stufe B Herstellung von 3-Chloro-5-[3-(1-metjyl-4-piperazinyl) proyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten Die Lösung das m der Stufe A erhaltenen Gtignard- Reaktionsmittels weurde auf Zimmertemperatur gekühlt und, währenddem eine Lösung von 6, 53 3 g, d. s. 0, 025 Mole, 3, 5-Dichlro-5H-dibenzo[a,d]cyclohpetenin 35 ml Tsstrahydrofuran tropfenweise. innerhalb einer Zeitspan- ne von 15 Minuten hinzugesetzt wurde, gerührt. Das Gemisch wurde warm und erhielt eine gelibe Farbe. Da nach wurde das Gemisch während l Stunde bei Zim mertemperatur getrübct und anschliessend bei Rüokfluss während 30 Minuten behandelt.
Die verwendete Lö- s'ungsmittelmenge wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, owbei die Badetmperatur unterhalb von 50 C gehalten wruden und der Rückstand in 50 ml Benz- ol aufgenommen. Die Lösung wunde in einem Eisbad gekühlt und der Überschuss des Grignar-Rektionsmittels durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser hydrolysiert. Naoh Extrahieren mit siedendem Benzol wruden die vereingiten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen ; und das basische Material in 2-n Chlorwasser- stoffsäure extrahriert.
Der saure Extrakt wurde dann mit Natriumhydroxyd alkalich gemacht, und die befreite Base in Hexan iextrahient. Nach Waschen. mit Wasser und Trocknen über Natpiums. ulfat wurde das Lösungs- mittel abgedampft, und man erhielt 6, 68 g der öligen Base. Diese Base wurde in 20 ml absolutem Alkohol gelöst und. in das Dihydrochlorid durch Versetzen mit 3, 8 ml'einer 10, 28-n Lösung von trockenem Chlorwas- serstoN in absolutem Alkohol überführt. Das rohe Pro duit. mit F = 231-234 C haitte ein Gewicht von 6, 44 g.
Das Dihydrochlorid wurde nacheinander aus absolutem Alkohol, Isopropylalkohol, trockenem Aoetonitril und schliiesslich aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das so erhaltene reine Material hatte ein F von 239-240 C.
Analyse, berechmet für CagHCIN
C 62, 79 H 6, 64 N 6, 37 Cl 24, 18 gefunden C 63, 06 H 6, 57 N 6, 33 Cl 23, 97
Mittels des oben angefühten Verfahrens erhielt man die unten angeführten Produkte, nach Verwendung der bezeichneten Reaktionsmittel.
Grignard-Reaktionsmittel Cyclohepten Produkt 3- (1-n-Propyl-4-piperazinyl)- 3,5-Dichlor-5H-dibenzo [a, d]- 3-Chlor-5-[3-(1-n-propyl-4propylmagnesiumchlorid cyclohepten piperazinyl)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten 3-(1-Pyrrolidyl)-ropylmagensium- 3,5-Dichloro-10,11-dihyro-5H- 3-Chloro-5-[3-(1-pyrrolidyl)-propyl]chlorid deibenzo[a,d]cyclohepten 10,11-dihyro-5H-dibenzo[a,d] cyclohqpten 3-(1-Piperidyl)-propylamgensium- 3-Bromo-5-choro-5H-dibenzo 3-Bromo-5-[3-(1-piperidyl)-propyl]chlorid [a,d]cycloehtpn 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 3- (1-Äthyl-4-piperazinyl)-propyl 5-Chloro-3-methoxy-5H-dibeno- 5-[3-(1-Äthyl-4-piperazinyl)-propyl]magnesiumchlorid [a, d] cyclohepten 3-methoxy-5H-, dibenzo [a,
d] cyclo- hepten 3- (N-nlthyl N-methylamino)-propyl- 5-Chloro-3-methymercapto-5H- 5-[3-(N-Äthyl-N-methylmino)magnesiumechlorid dibenzo[a,d]cyclohepten propyl]-3-methylmercapto-5H-di benzo 3- (4-Morpholinyl)-propyl- 5-Chloro-3-methylsulfonyl-5H- 3-Methylsufonyl-5-[3-(4-morpholin mfagnosiumohlorid dijbenzo [a, d]cycloheptenyl)-.propyl]-5H-diibanzo [a, d] cyclo hepten 3-(1-Methyl-4-piperazinyl)-propyl- 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]- 5-[3-(1-Methyl-4-piperazinyl)magnesiumchloird cyclohetpen propyl]-5H-dibenzo [a, dlcyclo- hepten 3-(1-Methyl-4-piperaznyl)-propyl- 5-Chloro-10,11-dihydro-5H- 5-[3-(1-Methyl-4-piperazinyl)magnesiumchlorid dibenzo[a, d] cyclohepten propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,
d] cyclohepten 3-(1-Pyrrolidyl)-propylmagnesium- 5-Chloro-5H-dibezo[a,d]- 5-[3-(1-pyrrolidyl)-propyl]-5H chlonid cyclohepten dibenzo [a, d] cyclohepten 3-(1-Pyrrolidyl)-propyl- 5-Chloro-10,11-,dihydro-5H-di- 5-[3-(1-Pyrrolidyl)-propyl]-10,11magnesiumchlori benzo [a, d] cyclohepten dihydro-5H4ibenzo [a, d] cyclo hepten 3-(N-Äthyl-N-methylamino)- 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]- 5-[3-(N-Äthyl-N-methylamino) propylmagnjesiumchlorid cyclohepten propyl]-5H-ditbenfZo [a, d] cyclo hepten 3-(N-Benzyl-N-m,ethylamino)- 5-Chloro-5H-dibezo[a,d]- 5-[3-(N-Benzuyl-N-methylamino)propylmagnesiumchlorid cyclohepten propyl]-5H-dibenzo[a,d] cyclo hepten 3-(N-Äthyl-N-phenylamino)- 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]- 5-[3-(N-Äthyl-N-phenylamino) propylunagnesiumcblorid cyclohentepn propyl]-5H-dibenzo [a,
d] cyclo hepten 3- (N-Cyclopentyl-N-methylamjno)- 5-Chloro-10,11-dihydro-5H-di- 5-[3-(N-cyclopentyl-N-methylpropylmagnessiumchlorid benzo[a,d]cyclohepten amino)-propyl]-10,11-dihydro-5H dibenza [a, d]. cyclohepten Beispiel-4
Um ein Endprodukt zu erhalten, m welicihem R und R', wie oben definiert, andere Gruppen als jene der aben angeführten Beispiele sind, wird das Grignard- Reaktionsmittel,'unter Verwendunjg des entsprechen- den tertiären Aminopropylhalogenids, hergestellt, Es wird ferner das Verfahren dar Stufe A in den oben angegebenen Beispielen befolgt.
Beispiel 5
Indem von einem Dibenzo[a,d,]cyclohepten, weches als X und X'eines oder mehrere der oben aufgezählten Substitutenten enthält, statt des 3-Chloro-Derivates im Beispiel 2 ausgegangen und das Verfahren jenes Beispieles befolgt wird, wird das entspreohend substituierte Endprodukt erhalten.
Beispiel 6 5- (3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten
Diese Verbindung wird so erhalten, dass man das Verfahren vom Beispiel l befolgt, aber dass man als Ausgangsverbindung 5-Chloro-10,11-dihyro-5H-di benzo[a,d]cycloheptenverwendet.
Beispiel 7
Indem von einer entsprechenden Veirbindung, in welcher X und X'und R und R' die oben definierten Gruppen bedeuten, ausgegenange wird, und die Stufen der Beispiele 2 bis 5 befolgt werden, wird das gewünsch- te sugstitutierte Endprodki8t in den 10,11-Dihyriereihen erhalten.
Beispiel 8 3-Chloro-5- (3-diäthylamino-l-propynyl)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten
Stufe A
Herstellung von 3-Diäthylamino-1-propynyllithium
Es wurde zunächst 40 ml einer Lösung von Phen yllithium in absolutem Äther, aus 0, 73 g, d. s. 0, 105 g-Atome lithium und aus 7, 85 g, d. s. 0, 05 Mole Brombenzol, mit Hilfe der in H. Qilman in Organic Reactions , John Wiley & Sons, Inc. (1954), Band VIII, Seite 286, beschriebenen Methode hergestellt.
Während der (ganzen Reaktion wurde im Raaktionsgefäss eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Danach wurde eine Lösung von 3, 1 g, d. s. 0, 0279 Mole, 3-Di- äthylaminopropyn-1in10mlabsolutemÄther innerhalb von 15 Minuten zutropfen gelassen. Das so. erhaltene Gemisch wmrde bei Rückfluss während ainsr Stunde gerührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt.
Mit. Hilfe, choses Verfahren ! s und unter Verwendung der verschiedenen andern 3-substitutierten Aminopropyne, worin R und R' auf dieseble Weise defineirt sind wie oben angeführt, statt des 3-Diäthylamino-propyns-l, erhält man die entspreschende 3-substituterte Amino 1-propynyllifthium-Verbindung.
Stufe B
Herstellung von 3-Chloro-5- (3-diäthylamino
1-propynyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Die aus der Stufe A erhaltene Losung wurde trop fenweise mit einer Losung von 5, 2 g, d. s. 0, 02 Mole, 3, 5-dichloro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in einem Gemisch von 40 ml trockenem Benzol und 25 ml absolutem Ather innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde während 11/2 Stunden bie Rückfluss ger2hrt und dann über Nacjht stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und der Überschuss des Organsoltihium-Reaktionsmittles durch Zugabe von Wasser hydrolysiert. Die Ätherschioht wurde separieirt und mit verdünnter Chlorwasser- stoffsäure, bis die Extrakbe sich nicht mehr farbten, extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte wurden dan, alkalisch gemacht und das sich separierte rotgelbc Öl in Äther extrahiert. Niaich Waschen mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft ; man erhielt 4, 61 g der öligen Base 3-Chloro-5- (3-diäthylamino-1-propyn yl)-5H-dibenzo [a, d]cyclhepten. 4, 05 g dieser Blase wurden in 20 ml Isopropylalkohol gelöst umd die Lösung mit 1, 15 g Oxalsäure behandelt.
Der Ertrag an weissam kistallienm 3-Chloro-5-(3-diäthylamino-1-propynyl)5H-diebeo[a,d]cyclohepten-hydrogen-oxalat mit F = 156-158 C betrg 4, 31 g. Nach wiederholten Umkri- stallisationen aus Isopropylalkohol und Gemischen von absolutem Äthanol und absolutem Äther wies das Produkt ein F von 167-168 C auf.
Analyse, berechnet für C22H22NCI#C2H2O4:
C 67, 69 H 5, 68 N 3, 29 gefunden C 67, 38 H 5, 94 N 3, 31
Mit Hilfe des oben angeführten Verfahrens werden nach Verwendung g der angeführten Reaktionsmittel die unten aufegzählten Produkte erhalten.
Grignand-Reaktionsmittel Cyclohepten Produkt 3-Diäthylamino-1-propynyl 5-Chloro-5H-dibanzo[a,d]cyclo- 5-(3-Diäthylmaino-1-propynyl)lithium hepten 5H-dibenzo[a, d] cyc n 3-Di-n-propylamino-1-propynyl- 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- 5-(3-Di-n-propylamino-1-propynyl)lithium hepten 5H0-dibenzo[a,d]cyclohepten 3-Di-n-butylamino-1-propynyl- 5-chloro-10,11-dihyro-5H- 5-(3-Di-n-butylamino-1-propynyl)lithium m dibenzo[a,d]cyclohetpen 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten 3-Dimethylamino-3-methyl-1- 5-chloro-5H-dibenzo[a,d]ccylo- 5-(3-Dimethylamino-3-methyl-1propynyllithium hepten propynyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten Grignard-Reaktionamittel Cyclohepten Produkt 3-(1-n-Propyl-4-piperazinyl)- 3,5-Dichloro-5H-dibenzo[a,d]- 3-Chloro-5-[3-(1-n-propyl-41-propynylithium cyclohepten piperazinyl)-1-propynyl]-5H-dibenzo [a,
d]cyclohepten 3-(1-Pyrrolidyl)-1-propynyl- 3,5-Dichoro-10,11-dihyro-5H- 3-chloro-5-[3-(1-pyrrolidyl)-1lithium dibenzo[a,d]cyclohepten propynyl]-10,11-dihydro-5H-di benzo[a,d]cyclohepten 3-(1-Piperidyl)-1-propynyl 3-Bromo-5-chloro-5H-dibenzo- 3-Bromo-5-[3-(1-piperdiyl)-1lithium [a,d]cyclohpeten propyl]-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten 3-(1-Äthyl-4-piperazinyl)- 5-Chloro-3-metoxy-5H-dibenzo- 5-[3-(1-Äthyl-4-piperazinyl)-1 1-propynylithium [a,d]cyclohepten propynyl]-3-methoxy-5H-dibenzo [a,d]cyclophetpen 3-(N-Äthyl-N-methylamino)- 5-Chloro-3-methylmercapto-5H 5-[3-N-Äthyl-N-methylmaino)-11-propynyllithium dibenzo[a,d]cyclohepten propynyl]-3-methylmercpato-5H-di benzo[a,d]cyclohepten 3-(4-Morpholinyl)-1-propynyl 5-Chloro-3-methylsufonmyl-5H- 3-Methylsuflonyl-5-[3-(4-morlithium dibenzo[a,d]cyclohepten pholinyl)-1-propynyl]-5H-di benzo [.
a, d] cyclohepten 3-(1-Methyl-4-piperazonyl)- 5-chloro-5H-dibenzo[a,d]cyclo 5-(3-(1-Methyl-4-piperazxinyl)-11-propynylltihium hepten propynyl]-5H-idbeno[a,d] cyclohepten 3-(1-Methyl-4-piperainyl)- 5-Chloro-10,11-dihydro-5H-di- 5-[3-(1-methyl-4-piperazinyl)-11-propynylltihium benzo[a,d]cyclohepten propynyl]-10,11-dihydro-5H-di ben,, zo [a, d] cydohepten 3-(1-Pyrrolidyl)-1-propynyl- 5-Chloro-5H-dibenzo[a,d]ccylo- 5-[3-(1-Pyrrolidyl)-1-propynyl]lithium hpeten 5H-dibenzo[ad,d]cyclohpeten 3-(1-Pyrriodyl)-1-porpynyl- 5-Chlror-10,11-dihydro-5H-di- 5-(3-1-Prrolidyl)-1-propynyl]lithium bezo[a,d]cyclohepten 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten 3-(N-Äthyl-N-methylamino)- 5-Chlro-5H-dibeno[a,d]cyclo- 5-[3-(N-Äthyl-N-methylamino)-11-propynylthium hpeten propynyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten 3-(N-Benzyl-N-methylamino)
- 5-Chloro-5H-dibeno[a,d]cyclo- 5-[3-(N-Benzyl-N-methylamino)-11-propynyllithium hpeten propynyl]-5H-dibeno[a,d]cyclo hepten 3-(N-Äthyl-N-pehtnylamno)- 5-chloro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- 5-[3-(N-Äthyl-N-pheylamino)-11-propynyllithium hepten propynyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten 3-(N-Cyclopeyl-N-methylamino)- 5-chloro-10,11-dihyro-5H-di- 5-[3-(N-Cyclopentyl-N-methyl1-propynylithium beno[a,d]cyclohepten amino)-1-propynyl]-10,11-dihydro
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Process for the preparation of dibenzo compounds
The present invention relates to a method. for the preparation of 5H-dibenzo [a, "d] lcycloheptenes and 10, 11-dihydra-5H-dibenzo [a, id] cycloheptenes, which are substituted in the 5-carbon atom with a tartar aminopropyl or tertiary aminopropyl radical The invention also relates to the production of acidic addition salts of the above-mentioned compounds.
The method according to the invention can be illustrated by the following formulas:
EMI1.1
in which formulas Y is lithium or Hal-Mg, where Hal is a halogen, advantageously chlorine or bromine, Z is a -CH2CH2CH2- or -CCCH2- group, which can be further substituted by an alkyl radical having 1-4 carbon atoms; R and R 'denote an alkyl radical with up to 6 carbon atoms, cycloalkyl with up to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, or together with the N atoms a heterocyclic ring, such as 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 4-morpholinyl and 1-lower alkyl-4-piperazinyl;
X and X 'denote hydrogen, an alkyl group with up to 6 carbon atoms, an alkenyl group with up to 6 carbon atoms, a perfluoroalkyl group with up to 4 carbon atoms, a phenyl or substituted phenyl radical, an acyl group with up to 4 carbon atoms, a perfluoroacyl group with up to 4 carbon atoms, one amino, one alkylamino group with up to 4 carbon atoms, one dialkylamino group with up to 8 carbon atoms, one acylamino group with up to 4 carbon atoms, one perfluoroacylamino group.
with up to 4 carbon atoms, an alkylsufonylamino group with up to 4 carbon atoms, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxyl group with up to 4 carbon atoms, a perfluoroalkoxyl group with up to 4 carbon atoms, a cyano group, a carboxy group, a carbamyl group. an alkylcarbamyl group with up to 5 carbon atoms, a dialkylcarbamyl group with up to 9 carbon atoms, a carbalkoxy group with up to 6 carbon atoms, a mercapto group, an alkyl mercapto group with up to 4 carbon atoms, a perfluoroalkyl mercapto group with up to.
4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group with up to 4 carbon atoms, a perfluoroalkylsulfonyl group with up to 4 carbon atoms, a sulfamyl group, an alkylsulfamyl group with up to 4 carbon atoms and a dialkylsulfamyl group with up to 8 carbon atoms.
The inventive method is characterized in that one compound
EMI1.2
where Y is lithium. or Hal-Mg, wherein Hal represents a halogen with a compound of the formula
EMI1.3
EMI2.1
to react.
There can be more than one of these substituents on each benzenoid ring. The compounds prepared according to the invention can have alkyl substituents with 1-4 carbon atoms in the Z chain.
The dashed line between the 10 and 11 carbon atoms indicates that the compounds in this position can be saturated or unsaturated; the saturated compound is identified with the 10, 11-dihydro name.
The starting verbding, namely the 5-halo-5Hdibenzo [a, d] cycloheptene or its 10,11-dihro derivative, and which can still be substituted by X and X ', as defined above, can be obtained by means of the method given by G. BertiinGazz. Chim. Ital. 87, 293-309 (1957) described method.
The Grignard or lithium reactant can be prepared using conventional methods. The Grignard reagent can be generated in an appropriate solvent such as ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydrosuran and the like, with tetrahydrofuran being preferred. The lithium reactant can also be prepared in a suitable solvent, preferably ether; but other solvents, such as dibutyl ether, benzene and the like, can also be used for this purpose. These solvents can be present during the reaction and do not need to be removed.
Since the reaction is exothermic, the participants in the reaction should only react very slowly with one another, or they can be made to react more quickly by cooling the reaction vessel out and thus maintaining the temperature close to room temperature. After the addition has ended, the mixture is heated and the temperature is kept up to the reflux temperature
Held for 15-60 minutes in order to achieve maximum yield. The solvent can then be distilled off under reduced pressure.
The mixture obtained in this way is diluted with benzene and the excess of the Griganrd reactant is hydrolyzed. Since the desired end product produced according to the invention is soluble in benzene, this layer is separated and the product is isolated from it.
Further purification can be done by extracting with dilute acid, which is then neutralized with alkali. The product is then taken up with a solvent such as benzene or hexane, which solvent is then evaporated. The base of this product can be converted into a salt by adding commonly used acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid and the like. To prepare the hydrogen chloride salt, it is more advantageous to supply hydrogen chloride gas to a solution of the end product in a mixture of dry alcohol and ether.
The compounds produced according to the invention are useful as antihistamines in the treatment of mental illnesses, namely because the compounds act as antidepressants and can be used to improve mood, to improve the state of mind and as a strengthening agent for the soul; the compounds produced according to the invention can also be used as intermediates for the production of secondary amines, which amines are members of a class with pharmacological activity.
For therapeutic purposes, they can be used in any conventional pharmaceutical form, such as powders, capsules, tablets, elixirs, solutions and aqueous suspensions. The daily dosage is within the range of about 5 mg to about 250 mg, taken advantageously during one Daily divided amounts. The compounds are preferably administered in the form of their acidic addition salts. The preparation of these salts is within the scope of the present invention.
Example 1 5- (3-Dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclo beptene hydrochloride
Stage A Production of 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride
1.08 g, d. s. 0.0442 g atoms of magnesium lathing chips are filled into a 200 ml 3-neck bottle equipped with a stirrer, a dropping funnel and a backflow condenser. The reflux condenser also has a drying tube attached. An atmosphere of dry nitrogen is maintained in the apparatus during the reaction. An iodine crystal is then added, followed by 10 mil dry tetrahydrofuran.
A 3 ml portion of a solution of 3-dimethylamino-proyl-magnesium chloride from a previous experiment is then added and the mixture is heated to reflux on a steam bath. A solution of 5.37 g, d. s. 0.0442 moles of 3-dimethylaminopropyl chloride in 35 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise and, if necessary, the reflux is maintained by adding heat. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 2 hours until almost most of the magnesium has dissolved.
To initiate the reaction, instead of 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride, ethyl bromide can also be used in an amount of 0.05 moles per mole of magnesium.
By means of this procedure and using 3-diethylaminopropyl chloride, 3-din-n-propylaminopropyl chloride and 3-di-n-butylaminopropyl chloride instead of 3-dimethylaminopropylchloride, the corresponding 3-dineideralkylaminopropylmagensium chloride is obtained.
Stage B Preparation of 5- (3-Dmethylaminopropyl) -5H-tdiben zo [a, d] cycloheptene hydrochloride
The Grignard solution prepared in stage A is cooled to room temperature and passed, while a solution of 5.05 g, i.e. s. 0.0221 moles of 5-chloro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 25 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise with external cooling in order to maintain the temperature close to room temperature.
After this addition is complete, the mixture is refluxed for 15 minutes. The amount of Tetrahrydrofunam is then distilled off under reduced pressure and at a temperature of 50¯60 C maintained by a water bath.
The cup-like residue is then dissolved in 75 ml of benzene, whereupon 15 ml of water are added dropwise to the solution with stirring. The benzene layer is then decanted from the gelatinous precipitate, which precipitate is then re-extracted with three 20 ml portions of hot benzene. The combined benzene extracts are washed with water and then extracted with three 15 ml portions of 3N hydrochloric acid. The acidic extract is then made basic with sodium hydroxide, and the yellow oily base which has separated out is extracted in hexane. After the combined extracts have been washed with water, the hexane is distilled off and the product obtained is 4.61 g of a yellow oil.
The base is converted into the hydrochloride in this way that it is dissolved in a mixture of 15 ml of absolute alcohol and 15 ml of absolute sither and 1.8 ml of a 10.28 N solution of dry hydrogen chloride in absolute alcohol is added.
The solution is then diluted by adding 25 ml of absolute ether to initiate crystallization.
The yield of 5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydroxhloride with a melting point of 186,190 ° C. is 4.17 g. Recrystallization from mixtures of absolute alcohol and absolute ether gives a product with F = 191-193 C.
Analysis, calculated for C20H25N # HCl:
C 76, 53 H 7, 71 N 4, 46 rounded C 76, 23 H 7, 83 N 4, 45
By means of the method described above using the. cited reaction timers receive the listed products.
Grignard Reagent Cycloheptene Product 3-diethylmainopropyl-5-chloro-5H-dibanzo [a, d] - 5- (3-diethylaminopropyl) -5Hmagnesium chloride cycloheptene dibenzo [a, d] cycloheptene 3-di-n-propyaminopropyl-5-chloro -5H-dibenzo [a, d] - 5- (3-di-n-propylaminopropyl) -5Hmangesiumchloid cyclohpten diebenzo [a, d] cycloheptene 3-di-n-butylaminopropyl-5-chloro-10,11-dihro-5H -di-5- (3-di-n-butylaminopropyl) magnesium chloride benzo [a, d] cycloheptene 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 3-dimethylamino-2-methyl-ropyl 5-chloro 5H-dibenzo [a, d] - 5- (3-dimethylamino-2-methylmangesium chloride cyclohepten proyl) -5H-dibenzo [a, d] -cyclo heptene
Example 2 3-Chloro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a,
d] cycloheptne hydrogen maleate
Stage A Production of 3-dimethylaminopropyl amgensiumchliide
According to stage A of Example 1, 3-dimethylamiorpylmagnesium chloride is obtained from 1.21 g, i.e. s. 0.05 g atom, e, magnesium and 6.1 g, d. s. 0.05 moles of 3-dimethylaminopropyl chloride in 60 ml of tetrahdrofauran hergastellt.
Level B.
Preparation of 3-chloro-5- (3-dmithylaminoproyl)
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrogen maleate The solution of the Grignard reagent obtained in step A was cooled to room temperature and stirred, during which a solution of 6.53 g, ie. s.
0.025 moles, 3, 5-dichloro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene in 35 ml of tetrahydro. f. uranium was added dropwise over 25 minutes. During this addition, the reaction mixture warmed to about 50 C.
The reaction mixture was then stirred for 2 hours at room temperature and then refluxed for 30 minutes. The product was then isolated, following essentially the procedure described in Example 1, Step B. The yield was 6.43 g of a dark yellow, oily base, which was then converted into the hydrobromide by treating an ethereal solution with anhydrous hydrobromide. The crude hydralromide was again converted into the base, which was extracted into benzene; some of the material insoluble in benzene was discarded. The recovered base thus obtained had a weight of 4.47 g.
A portion of this base of 4.25 g was dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol and a solution of 1.65 g of maleic acid in isopropyl alcohol was added; the product thus obtained was allowed to crystallize. The product obtained was the hydrogen maleate in a yield of 4.95 g and with an F = 150-153 C. After three recrystallations from isopropyl alcohol, an analytically pure material was obtained with an F = 153-155 C.
Analysis calculated for C2pH22CIN-C4H404:
C 67, 37 H 6, 13 N 3, 27 found n 67.54 H 6, 22 N 3, 20
In a similar manner, the following enumerated products were obtained by means of the above procedure and using the reactants listed below:
Grignard reagent cycloheptene product 3-diethylaminopropyl-3, 5-dichloro-5H-dibenzo [a, d] -3-chloro-5- (3-diethylaminopropylmagnesium chloride cycloheptene 5H-dibenzo, [a, d] cycloheptene 3-di-n -propylaminopropyl-3, 5-dichloro-5H-dibenzo [a, d] -3-chloro-5- (3-di-n-propylaminomagnesium chloride cyclohepten propyl) -5H-dibenzene [a, d] cycloheptene 3-di-n -butylaminopropyl-3, 5-dihcoro-10,11-dihyro-5H-3-choro-5- (3-di-n-butylaminomagnesium chloride dibenz jazz d] cyclohepten propyl) -10,11-dihyro-5H-dibenzo [a , d] cyclohepte 3-dimethylaminopropyl-3-beromo-5-chloro-5H-dibezo-3-bromo-5- (3-dimethylaminopropyl) magnesium chloride [a, d] cycloheptene 5H-idbenzo [a, d] cyclohpetene 3-diethylaminopropyl - 5-chloro-3-methoxy-5H-dibenzo-5- (3-diethylaminopropyl) -3-methoxymagnesium chloride [a, d] cycloheptene 5H-dibenzo [a,
d] cycloheptene 3-di-n-propylaminopryl 5-chloro-3-methylmercapto-5H- 5- (3-di-n-propylaminoproyl) -3magnesium chloride dibezo [a, d] cyclheptene methyl-mercpato-5H-dibenzo [a, d] cyclohepte 3-dimethylmainoproyl-5-chloro-3-methylsufonyl-5H-5- (3-dimethylaminopropyl) -3mangesium chloride dibezo [a, d] cycloheptene methylsufonyl-5H-ibenzo [a, d] cycloheptene
Example 3
3-Ohloro-5- [3- (1-methyl-4-piperazinyl) propyl] 5H-diibenzo [a, d] cyclohiepten
Level a
Preparation of 1-methyl-4-piperainyhlpropyl magnesium chloride, 1.21 g, d. s. 0.05 g atoms of maneisum turnings were m a 200 ml, with a stirrer, a dropping funnel and a reflux condenser.
3-neck bottle provided with an attached trooken tube. During the exercise your atmosphere will be maintained by dry nitrogen. The magnesium wu. r! de then covered with 5 ml of trooken tetrahydrofuran and 0.4 ml of ethyl bromide were added.
When the reaction between the magnesium and the ethyl bromide has subsided, the mixture wound up to the backflow. heated on the steam bath and a solution of 9.7 g, d, s. 0.0548 moles of 3 (1-methyl-4-pipenrainyl) -propylchlori in tetrahydrofuran (volume of solution is 40 ml) was added dropwise, stirred and heat applied to maintain the recovery conditions. The addition took about 15 minutes. The reaction mixture was then heated to reflux on a steam bath for 1 hour, until almost all of the magnesium had dissolved.
-miels of the above procedure and using 3- (1-piperdiyl) propyl chloride, 3- (4 morpholinyl) propylchod, 3- (1-pyrrodyl) propyl chloride, 3- (N-benzyl-N-methylamino) propylachoride, 3 (N-ethyl-N-phenylamino) -propylchloride and 3- (N-cyclopentyl-N-) m.efhylamino) -propylcMorid instead of 3 (1-methyl-4-piperazinyl) -propylchlri get the corresponding one 3-substituted-propylmagensium chloride.
Stage B Preparation of 3-chloro-5- [3- (1-methyl-4-piperazinyl) proyl] -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene The solution of the Gtignard reagent obtained in Stage A was cooled to room temperature and , while a solution of 6.53 3 g, i.e. s. 0.025 moles, 3, 5-dichloro-5H-dibenzo [a, d] cyclohpetenin 35 ml Tsstrahydrofuran dropwise. was added over a period of 15 minutes, stirred. The mixture became warm and turned yellow in color. Then the mixture was cloudy for 1 hour at room temperature and then treated at reflux for 30 minutes.
The amount of solvent used was then distilled off under reduced pressure, although the bath temperature was kept below 50 ° C. and the residue was taken up in 50 ml of benzene. The solution was chilled in an ice bath and the excess of the Grignar reagent hydrolyzed by the dropwise addition of 20 ml of water. After extracting with boiling benzene, the combined benzene extracts were washed with water; and the basic material is extracted in 2-N hydrochloric acid.
The acidic extract was then made alkaline with sodium hydroxide and the freed base extracted into hexane. After washing. with water and drying over natpiums. Sulphate, the solvent was evaporated off, and 6.68 g of the oily base were obtained. This base was dissolved in 20 ml of absolute alcohol and. converted into the dihydrochloride by adding 3.8 ml of a 10.28N solution of dry hydrogen chloride in absolute alcohol. The raw pro duit. with F = 231-234 C would have a weight of 6.44 g.
The dihydrochloride was recrystallized successively from absolute alcohol, isopropyl alcohol, dry aoetonitrile and finally from isopropyl alcohol. The pure material thus obtained had an F of 239-240 C.
Analysis calculated for CagHCIN
C 62, 79 H 6, 64 N 6, 37 Cl 24, 18 found C 63.06 H 6, 57 N 6, 33 Cl 23, 97
The products listed below were obtained by means of the above procedure after using the indicated reactants.
Grignard Reagent Cycloheptene Product 3- (1-n-Propyl-4-piperazinyl) -3,5-dichloro-5H-dibenzo [a, d] -3-chloro-5- [3- (1-n-propyl- 4-propylmagnesium chloride (cycloheptene piperazinyl) propyl] -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 3- (1-pyrrolidyl) propylmagensium-3,5-dichloro-10,11-dihyro-5H-3-chloro-5- [3- (1-pyrrolidyl) propyl] chloride deibenzo [a, d] cycloheptene 10,11-dihyro-5H-dibenzo [a, d] cyclohqptene 3- (1-piperidyl) propylamgensium-3-bromo-5-choro-5H -dibenzo 3-Bromo-5- [3- (1-piperidyl) propyl] chloride [a, d] cycloehtpn 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 3- (1-ethyl-4-piperazinyl) propyl 5- Chloro-3-methoxy-5H-dibeno- 5- [3- (1-ethyl-4-piperazinyl) propyl] magnesium chloride [a, d] cycloheptene 3-methoxy-5H-, dibenzo [a,
d] cycloheptene 3- (N-ethyl-N-methylamino) -propyl-5-chloro-3-methymercapto-5H-5- [3- (N-ethyl-N-methylmino) magnesium chloride dibenzo [a, d] cycloheptene propyl] -3-methylmercapto-5H-dibenzo 3- (4-morpholinyl) -propyl-5-chloro-3-methylsulfonyl-5H-3-methylsulfonyl-5- [3- (4-morpholine mfagnosium chloride dijbenzo [a, d ] cycloheptenyl) -. propyl] -5H-diibanzo [a, d] cyclo heptene 3- (1-methyl-4-piperazinyl) -propyl-5-chloro-5H-dibenzo [a, d] - 5- [3- (1-methyl-4-piperazinyl) magnesium chloride cyclohetpene propyl] -5H-dibenzo [α, dlcycloheptene 3- (1-methyl-4-piperazinyl) -propyl-5-chloro-10,11-dihydro-5H-5 - [3- (1-Methyl-4-piperazinyl) magnesium chloride dibenzo [a, d] cyclohepten propyl] -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,
d] cycloheptene 3- (1-pyrrolidyl) propylmagnesium-5-chloro-5H-dibezo [a, d] - 5- [3- (1-pyrrolidyl) propyl] -5H chloride cycloheptene dibenzo [a, d] cycloheptene 3- (1-pyrrolidyl) propyl-5-chloro-10,11-, dihydro-5H-di- 5- [3- (1-pyrrolidyl) propyl] -10,11 magnesium chlorobenzo [a, d] cycloheptene dihydro -5H4ibenzo [a, d] cycloheptene 3- (N -ethyl-N-methylamino) -5-chloro-5H-dibenzo [a, d] - 5- [3- (N -ethyl-N-methylamino) propylmagnesium chloride cycloheptene propyl] -5H-ditbenfZo [a, d] cyclo heptene 3- (N-benzyl-Nm, ethylamino) - 5-chloro-5H-dibezo [a, d] - 5- [3- (N-benzyl-N- methylamino) propylmagnesium chloride cyclohepten propyl] -5H-dibenzo [a, d] cyclo heptene 3- (N-ethyl-N-phenylamino) - 5-chloro-5H-dibenzo [a, d] - 5- [3- (N- Ethyl-N-phenylamino) propylunagnesium chloride cyclohentepn propyl] -5H-dibenzo [a,
d] Cyclo heptene 3- (N-Cyclopentyl-N-methylamino) -5-chloro-10,11-dihydro-5H-di- 5- [3- (N-cyclopentyl-N-methylpropyl magnesium chloride benzo [a, d] cycloheptene) amino) propyl] -10,11-dihydro-5H dibenza [a, d]. cycloheptene example-4
In order to obtain an end product in which R and R ', as defined above, are groups other than those in the above examples, the Grignard reagent is prepared using the appropriate tertiary aminopropyl halide. The process is also described where step A is followed in the examples given above.
Example 5
By starting from a dibenzo [a, d,] cycloheptene, which as X and X 'contains one or more of the substituents listed above, instead of the 3-chloro derivative in Example 2 and following the procedure of that Example, the correspondingly substituted one is substituted End product obtained.
Example 6 5- (3-Dimethylaminopropyl) -10,11-dihydro-5H dibenzo [a, d] cycloheptene
This compound is obtained by following the procedure of Example 1, but using 5-chloro-10,11-dihyro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene as the starting compound.
Example 7
By starting from a corresponding connection in which X and X 'and R and R' are the groups defined above, and by following the steps of Examples 2 to 5, the desired end product suggested in FIGS. 10, 11- Preserved dihyraxis.
Example 8 3-Chloro-5- (3-diethylamino-1-propynyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
Level a
Manufacture of 3-diethylamino-1-propynyllithium
It was first 40 ml of a solution of phenyl lithium in absolute ether, from 0.73 g, d. s. 0.15 g atoms of lithium and from 7.85 g, i.e. s. 0.05 moles of bromobenzene using the method described in H. Qilman in Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. (1954), Volume VIII, page 286.
A nitrogen atmosphere was maintained in the reaction vessel during the entire reaction. A solution of 3.1 g, i.e. 0.0279 moles, of 3-diethylaminopropyn-1 in 10 ml of absolute ether was then added dropwise over the course of 15 minutes. The mixture thus obtained was refluxed stirred for an hour and then cooled to room temperature.
With. Help, choses procedure! Using the various other 3-substituted aminopropynes, in which R and R 'are defined in this way as stated above, instead of the 3-diethylamino-propyns-1, one obtains the corresponding 3-substituted amino 1-propynyl fifthium compound.
Level B.
Preparation of 3-chloro-5- (3-diethylamino
1-propynyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
The solution obtained from stage A was added dropwise with a solution of 5.2 g, d. s. 0.02 moles, 3, 5-dichloro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in a mixture of 40 ml of dry benzene and 25 ml of absolute ether were added within 15 minutes. The mixture was stirred at reflux for 11/2 hours and then left to stand overnight. The reaction mixture was then cooled in an ice bath and the excess of the organolytic reactant was hydrolyzed by adding water. The ethereal layer was separated and extracted with dilute hydrochloric acid until the extracts were no longer colored.
The combined acidic extracts were then made alkaline and the red-yellow oil which had separated out was extracted into ether. After washing with water, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the ether was evaporated; 4.61 g of the oily base 3-chloro-5- (3-diethylamino-1-propyn yl) -5H-dibenzo [a, d] cyclheptene were obtained. 4.05 g of this bubble were dissolved in 20 ml of isopropyl alcohol and the solution treated with 1.15 g of oxalic acid.
The yield of white crystalline 3-chloro-5- (3-diethylamino-1-propynyl) 5H-diebeo [a, d] cycloheptene hydrogen oxalate with F = 156-158 C was 4.31 g. After repeated recrystallizations from isopropyl alcohol and mixtures of absolute ethanol and absolute ether, the product had an F of 167-168 ° C.
Analysis calculated for C22H22NCI # C2H2O4:
C 67, 69 H 5, 68 N 3, 29 found C 67, 38 H 5, 94 N 3, 31
With the aid of the process listed above, the products listed below are obtained after using the listed reactants.
Grignand reagent cycloheptene product 3-diethylamino-1-propynyl 5-chloro-5H-dibanzo [a, d] cyclo-5- (3-diethylmaino-1-propynyl) lithium heptene 5H-dibenzo [a, d] cyc n 3 -Di-n-propylamino-1-propynyl-5-chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- 5- (3-di-n-propylamino-1-propynyl) lithium heptene 5H0-dibenzo [a, d] cycloheptene 3-di-n-butylamino-1-propynyl-5-chloro-10,11-dihyro-5H-5- (3-di-n-butylamino-1-propynyl) lithium m dibenzo [a, d] cyclohetpene 10 , 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 3-dimethylamino-3-methyl-1- 5-chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclo-5- (3-dimethylamino-3-methyl-1-propynyllithium hepten propynyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten Grignard reaction means cycloheptene product 3- (1-n-propyl-4-piperazinyl) - 3,5-dichloro-5H-dibenzo [a, d] - 3- Chloro-5- [3- (1-n-propyl-41-propynylithium cycloheptene piperazinyl) -1-propynyl] -5H-dibenzo [a,
d] cycloheptene 3- (1-pyrrolidyl) -1-propynyl-3,5-dichoro-10,11-dihyro-5H-3-chloro-5- [3- (1-pyrrolidyl) -1lithium dibenzo [a, d ] cyclohepten propynyl] -10,11-dihydro-5H-di benzo [a, d] cycloheptene 3- (1-piperidyl) -1-propynyl 3-bromo-5-chloro-5H-dibenzo- 3-bromo-5- [3- (1-piperdiyl) -1lithium [a, d] cyclohpeten propyl] -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 3- (1-ethyl-4-piperazinyl) -5-chloro-3-metoxy-5H- dibenzo- 5- [3- (1-ethyl-4-piperazinyl) -1 1-propynylithium [a, d] cycloheptene propynyl] -3-methoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclophetpene 3- (N-ethyl- N-methylamino) -5-chloro-3-methylmercapto-5H 5- [3-N-Ethyl-N-methylmaino) -11-propynyllithium dibenzo [a, d] cyclohepten propynyl] -3-methylmercpato-5H-di benzo [ a, d] Cycloheptene 3- (4-morpholinyl) -1-propynyl 5-chloro-3-methylsufonmyl-5H-3-methylsuflonyl-5- [3- (4-morlithium dibenzo [a, d] cycloheptene pholinyl) -1 -propynyl] -5H-dibenzo [.
a, d] cycloheptene 3- (1-methyl-4-piperazonyl) -5-chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclo 5- (3- (1-methyl-4-piperazxinyl) -11-propynyl thium hepten propynyl ] -5H-idbeno [a, d] cycloheptene 3- (1-methyl-4-piperainyl) -5-chloro-10,11-dihydro-5H-di- 5- [3- (1-methyl-4-piperazinyl) ) -11-propynylltihium benzo [a, d] cyclohepten propynyl] -10,11-dihydro-5H-diben ,, zo [a, d] cydoheptene 3- (1-pyrrolidyl) -1-propynyl-5-chloro- 5H-dibenzo [a, d] cyclo- 5- [3- (1-pyrrolidyl) -1-propynyl] lithium hpeten 5H-dibenzo [ad, d] cyclohpeten 3- (1-pyrriodyl) -1-porpynyl- 5- Chlror-10,11-dihydro-5H-di- 5- (3-1-prrolidyl) -1-propynyl] lithium bezo [a, d] cycloheptene 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 3 - (N-Ethyl-N-methylamino) -5-chloro-5H-dibeno [a, d] cyclo- 5- [3- (N-ethyl-N-methylamino) -11-propynylthium hpeten propynyl] -5H-dibenzo [a, d] cyclo heptene 3- (N-benzyl-N-methylamino)
- 5-chloro-5H-dibeno [a, d] cyclo- 5- [3- (N-benzyl-N-methylamino) -11-propynyllithium hpeten propynyl] -5H-dibeno [a, d] cyclo hepten 3- ( N-ethyl-N-pehtnylamno) -5-chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- 5- [3- (N-ethyl-N-pheylamino) -11-propynyllithium hepten propynyl] -5H-dibenzo [a , d] cyclo heptene 3- (N-Cyclopeyl-N-methylamino) -5-chloro-10,11-dihyro-5H-di- 5- [3- (N-Cyclopentyl-N-methyl1-propynylithium beno [a, d] cycloheptene amino) -1-propynyl] -10,11-dihydro
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene