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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen S-subst.-lO. ll-Di- hydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-iminen, Derivaten, optischen Isomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen hievon, die als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, muskelentspannende Mittel und bei der Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen, geringfügigen Funktionsstörungen des Gehirns sowie extrapyramidalen Erkrankungen, wie der Parkinson'sehen Krankheit, nützlich sind.
Strukturell verwandte Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie qualitativ ähnliche Brauchbarkeit aufweisen. Beispielsweise sind in der US-PS Nr. 3, 892, 756 10. 11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imine und Derivate davon beschrieben, die am 5-Brückenkohlenstoffatom unsubstituiert sind, und aus der BE-PS Nr. 829075 sind 9, 10-Dihydroanthracen-9, 10-imine und Derivate hievon bekannt.
Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen, nämlich 5-subst. -lO, 1l-Dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5, 10-imine zu schaffen, die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga, sowie neue Verfahren zu ihrer Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Strukturformel
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oder sind pharmazeutisch verwendbare Salze oder optische Isomeren davon, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R 2 für Wasserstoff, Methyl oder-CH : OH steht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. optischen Isomeren davon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, anschliessend gewünschtenfalls, falls R Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl symbolisiert, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.
Falls R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, können die neuen Verbindungen auch durch Alkylierung der Verbindungen (I), worin R Wasserstoff ist, mit dem entsprechenden Reagens der Formel R-Halogen hergestellt werden, worin Halogen, Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt.
Es kann jedoch auch das Alkylierungsreagens in Abhängigkeit von seinen physikalischen Eigenschaften in genügendem Überschuss verwendet werden, um als Lösungsmittel zu wirken. Es wird bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes auszuführen. Temperaturen von etwa 50 bis etwa 100 C könnten innerhalb von Reaktionszeiten angewendet werden, die etwa 10 h bis etwa 5 Tage betragen.
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Die fakultativ vorgesehene Alkylierung kann auch durch Acylierung und anschliessende Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl oder mit andern Alkanoylgruppen unter Bildung der andern Alkylgruppen bewirkt werden.
Das bevorzugte Reduktionssystem ist ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan od. dgl. Die Reaktion schreitet in zufriedenstellender Weise bei Zimmertemperatur fort, doch sind Temperaturen von etwa 0 bis etwa 500C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 h gleichfalls anwendbar.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann durch Behandlung einer Lösung dieser Verbindung in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol, wie Äthanol, tert. Butanol oder Äthylenglykol, oder einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Mischungen davon, vorzugsweise Äthylenglykol, mit Hydrazin bei etwa 50 bis 165OC, vorzugsweise 90 bis 120oC, bewirkt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 0, 5 bis 16 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, vollständig. Anschliessend behandelt man mit einer starken anorganischen Base, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, bei etwa 100 bis 185 C, vorzugsweise 150 bis 175'C, bis die Reduktion im wesentlichen vollständig ist.
Dies ist üblicherweise nach 1 bis 24 h, vorzugsweise 2 bis 4 h der Fall.
Falls das Verfahrensprodukt ein unsubstituiertes Imin (I) ist, worin R Wasserstoff bedeutet, wird es gewünschtenfalls N-alkyliert unter Bildung einer Verbindung, worin R für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, indem ein entsprechendes Alkylierungsreagens, wie R-Halogen, wie oben beschrieben, angewendet wird, oder durch Behandlung mit einem Acylierungsreagens der Formel
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worin RI für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Eine weitere Alkylierungsmethode umfasst die Behandlung eines Imins mit einem Aldehyd der Formel
R'CHO und Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH 3) in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan oder Di (Z-methoxyäthyl)-äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei etwa 10 bis 50 C, vorzugsweise 25OC, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist, üblicherweise während etwa 6 h bis etwa 3 Tagen, vorzugsweise 2 Tagen.
Die neuen Verbindungen können in ihren optischen Isomeren nach Standardmethoden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure und anschliessende fraktionierte Kristallisation und Regenerierung der freien Base, gespalten werden.
Die Ausgangsmaterialien und Verfahren, die bei der Herstellung der Zwischenprodukte für die oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, sind in den Beispielen näher beschrieben.
Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure od. dgl., erhalten. Falls die neuen Verbindungen eine Carboxylgruppe tragen, fällt unter die Erfindung auch die Herstellung der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze derselben.
Die neuen Imine, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, ermöglichen eine Angstlösung, ohne dass dabei eine übermässige Sedierung oder Schlaf bewirkt wird, bei Dosierungswerten von etwa 0, 01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0, 05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht bei ein-bis viermaliger Verabreichung/Tag. Ausserdem sind die neuen erfindungsgemäss erhält-
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lichen Verbindungen als muskelentspannende Mittel, Antikonvulsiva und bei der Behandlung von extrapyramidalen Erkrankungen bei vergleichbaren Dosierungswerten, wo dies angezeigt ist, nützlich. Der genaue Behandlungswert wird von der Krankengeschichte des zu behandelnden Tieres oder Patienten abhängen, und die letzte Entscheidung über die genauen Behandlungswerte, die unter die obigen Richtlinien fallen, bleibt dem behandelnden Arzt überlassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Imine enthalten, werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen zubereitet, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile Parenterallösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Eine Einheitsdosierung enthält 0, 1 bis etwa 500 mg Aktivbestandteil.
Herstellung der Ausgangsmaterialien.
Stufe A : Herstellung von 5-Formylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 20, 7 g (0, 1 Mol) 5H-Dibenzo[a, d]cyclohepten-5-amin in 200 ml Ameisensäure- äthylester wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen 1 n wässeriger Salzsäure und Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei 5-Formylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten erhalten wird.
Stufe B : Herstellung von 5-Isocyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
18, 8 g (0, 08 Mol) 5-Formylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, 25 g (0, 095 Mol) Triphenylphosphin, 12, 3 g (0, 08 Mol) Tetrachlorkohlenstoff und 8, 1 g (0, 08 Mol) Triäthylamin werden in 80 ml Chloroform gelöst und 2 1/2 h auf 60 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand mit 5 Anteilen von Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden eingeengt und über Silicagel chromatographiert, worauf mit Toluol extrahiert wird. Das Toluoleluat wird eingedampft und man erhält 5-Isocyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.
Stufe C : Herstellung von 5-Isocyano-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Unter Stickstoff werden 28 ml 2 molares n-Butyllithium in Hexan und 30 ml Tetrahydrofuran gerührt und auf-70 C gekühlt. Man versetzt tropfenweise mit 5, 65 g (0, 056 Mol) Diisopropylamin und anschliessend nach 5 min mit einer Lösung von 10, 85 g (0, 05 Mol) 5-Isocyano-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach weiteren 10 min werden 21, 3 g (0, 15 Mol) Methyljodid auf einmal zugesetzt. Man rührt die Mischung 15 min bei-70 C und dann 2 h bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird in Eiswasser abgeschreckt und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei 5-Isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten erhalten wird.
Stufe D : Herstellung von 5, N-Dimethyl-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-amin
1, 0 g (0, 026 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 25 ml Äther aufgeschlämmt und eine Lösung von 6, 0 g (0, 026 Mol) 5-Isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 60 ml Äther wird zugetropft. Die Mischung rührt man bei Zimmertemperatur 16 h und hydrolysiert dann durch aufeinanderfolgenden tropfenweisen Zusatz von l ml Wasser, 1, 5 ml 10%iger wässeriger Natronlauge und 3 ml Wasser. Die überstehende Ätherlösung wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 5, N-Dimethyl-5H-dibenzo[ a, d]cyclohepten-5-amin erhält.
Stufe E : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin
Eine Lösung von 4, 7 g (0, 02 Mol) 5, N-Dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-amin in 20 ml 1 n wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise mit 3, 2 g (0, 02 Mol) Brom versetzt. Nach 10 min werden 5, 5 g (0, 04 Mol) Kaliumcarbonat auf einmal und dann 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 16 h lang. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit mehreren Anteilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroform- und Tetrahydrofuranphasen werden mit 1 n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der gekühlte saure Extrakt wird mit 20%iger wässeriger Natronlauge basisch gestellt und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat ein. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselsäuregel, wobei mit Methanol-Toluol (5 : 95) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5, 12-Dimethyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin.
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Stufe F : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin 2, 5 g 5, 12-Dimethyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden zusammen mit 10 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur gerührt, wobei portionenweise 2, 1 g Schwefeltrioxydtrimethylaminkomplex zugesetzt werden. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 48 h lang und löscht dann im Eiswasser ab. Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein, wobei man 5, 12-Dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten- - 5, 10-imin erhält.
Wendet man im wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in den Stufen A bis F beschrieben an, ersetzt aber das in Stufe C verwendete Methyljodid durch eine äquimolare Menge Äthylbromid, so erhält man 5-Äthyl-12-methyl-ll-keto-10,. 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin.
Stufe A i : Herstellung von 5-Methyl-5-amino-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten -
Eine Lösung von 10 g 5-Isocyano-5-methyl-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [ a, d ] cyclohepten in 90 ml Äthanol und 10 ml konz. Salzsäure wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des
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Trockne eingeengt und ergibt die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl.
Stufe B 1 : Herstellung von 5-Methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin
Eine Lösung von 4, 4 g (0, 02 Mol) 5-Methyl-5-amino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 20 ml 1 n wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise
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mal und dann 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 16 h lang. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit mehreren Anteilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroform- und Tetrahydrofuranphasen werden mit 1 n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der gekühlte saure Extrakt wird mit 20%iger wässeriger Natronlauge basisch gestellt und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat ein. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselsäuregel, wobei mit Methanol-Toluol (5 : 95) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5-Methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5, 10-imin.
Stufe Ci : Herstellung von 5-Methyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin
2, 4 g 5-Methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden zusammen mit 10 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur gerührt, wobei portionenweise 2, 1 g Schwefeltrioxydtrimethylaminkomplex zugesetzt werden. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 48 h lang und löscht dann im Eiswasser ab. Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein, wobei man 5-Methyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin erhält.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1 : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin 2, 0 g 5, 12-Dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden mit 0, 8 ml 64% igem Hydrazin und 20 ml Äthylenglykol aufgeschlämmt. Die Mischung wird 2 h auf 100 C erhitzt. Man versetzt mit 1, 5 g Kaliumhydroxyd und setzt das Erhitzen fort, wobei 3 h auf 165 C erhitzt wird. Die Mischung giesst man in 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit Methanol : Toluol (10 : 90).
Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5, 12-Dimethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- -5, 10-imin. Fp. des Fumarats : 186 bis 188 C.
Beispiel 2 : Herstellung von 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5, 10-imin
1, 9 g 5-Methyl-ll-keto-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden mit 0, 8 ml 64% igem Hydrazin und 20 ml Äthylenglykol aufgeschlämmt. Die Mischung wird 2 h auf 100 C erhitzt.
Man versetzt mit 1, 5 g Kaliumhydroxyd und setzt das Erhitzen fort, wobei 3 h auf 1650C erhitzt
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wird. Die Mischung giesst man in 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingeengt.
Den Rückstand chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit Methanol : Toluol (10 : 90). Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin.
Das vorstehend genannte Imin schmilzt bei 72 bis 74 C, dessen Hydrochlorid oberhalb 315 C.
Beispiel 3 : Herstellung von 12-Benzyl-10, ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[ a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin
Eine Mischung aus 2, 45 g 10, 11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[ a, d ] cyclohepten-5, 10-imin, 1, 9 g Benzylchlorid, 3, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 4 Tage unter Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 3, 1 g des Produktes als öliger Feststoff vom Fp. 107 bis 111 C erhalten werden. Dieses Produkt wird zweimal aus 95% igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 85 g weisses kristallines 12-Benzyl- - 10, ll-dihydro-5methyl-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin erhalten werden.
Das genannte Imin schmilzt bei 111 bis 114 C.
Beispiel 4 : Herstellung von 12-Äthyl-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-imin
Eine eiskalte Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 2, 0 g Triäthylamin in 100 ml Äther wird tropfenweise mit 1, 5 g Acetylchlorid behandelt. Nach 10 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser wieder auf und versetzt mit 400 ml Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aufschlämmung wird 24 h gerührt. Man setzt langsam Wasser zu und filtriert die entstehende Aufschlämmung. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 12-Äthyl-5-methyl-
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Beispiel 5 : Optische Spaltung
3, 93 g (0, 0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 6, 86 g (0, 0178 Mol) (-) Di-p-toluoyl-d-weinsäure werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird angeimpft und nach mehreren Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz gesammelt. Dieses Produkt wird wiederholt aus Aceton umkristallisiert, bis es konstante Drehung zeigt. Das Salz suspendiert man in kaltem Wasser, rührt mit wässeriger Natronlauge und extrahiert die Base in Äther. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei (-) 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin als Feststoff vom Fp. 71, 5 bis 73, 5 C zurückbleibt.
Die Acetonmutterlauge aus der Anfangskristallisation des (-)-Isomeren wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Suspension des zurückbleibenden Gases in kaltem Wasser wird mit wässeriger Natronlauge verrührt und die Base wird in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, wobei die optisch unreine (+)-Base als Feststoff zu-
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Linksdrehendes Isomere : Zu einer Lösung von 66, 1 g (0, 299 Mol) racemischem 5-Methyl- - 10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin in 107 ml warmem Aceton gibt man 115, 4 g (0, 299 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure, die in 163 ml Aceton gelöst sind.
Man rührt die Lösung, bis sie homogen ist, lässt sie 18 h bei 250C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C.
Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, abfiltriert und bei 50 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 82, 97 g eines Produktes A als weisser
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Das Filtrat des Feststoffes A wird zur Trockne im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand B wird zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren (s. unten) verwendet.
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Das Salz A löst man in 3450 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 1500 ml ein, lässt 18 h bei 250C stehen und kühlt dann 4 h im Gefrierschrank auf OC. Das Fällungsprodukt wird
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5bis 1440C (Schaum) erhalten werden.
Das gespaltene Salz C (44, 8 g 0, 0737 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Diäthyl- äther behandelt, worauf die Mischung solange gerührt wird, bis der Feststoff aufgelöst ist. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16, 0 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden.
Nach Umkristallisation aus 40 ml Cyclohexan erhält man 14, 16 g (-)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin als wei-
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[a] s,. = -160, 8 ,Rechtsdrehendes Isomere : Der Rückstand B aus der Herstellung des linksdrehenden Isomeren wird in die Form der freien Base umgewandelt, indem er mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist.
Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 37, 9 g eines orangegefärbten Öls erhalten werden, das man in 61 ml warmem Aceton löst und mit einer Lösung von 69, 3 g (0,171 Mol) Di-p-toluoyl-1-weinsäure-monohydrat in 98 ml Aceton behandelt.
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kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 600C im Vakuumofen getrocknet, wobei 68, 8 g eines Produktes D als weisser Feststoff, [a]m = +127, 10 (abs. ÄtOH), Fp. 136 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.
Das Salz D löst man in 2900 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 900 ml ein, lässt 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Die Fällung wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 600C im Vakuumofen getrocknet, wobei 36, 5 g eines Produktes E als weisser Feststoff, [a] ;, 9 = +132, 0 (abs. ÄtOH), Fp. 142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.
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Diäthyläther behandelt und die Mischung wird gerührt, bis der Feststoff aufgelöst ist.
Der Äther wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 6 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 25 ml Cyclohexan erhält man 11, 26 g (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin als weissen Feststoff, [a H . =+161, 40, (C = 0, 038 g/2 ml Äthanol), Fp. 68, 5 bis 69, 0 C.
(+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imin-hydrogenmaleat
Eine Lösung von 10, 05 g (0,0454 Mol) (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- - 5, 10-imin in 25 ml absolutem Äthanol wird in einen Kolben filtriert und das Filtrat wird mit absolutem Äthanol gewaschen, bis ein Endfiltratvolumen von 40 ml erreicht ist. In den gleichen Kolben filtriert man eine Lösung von 5, 27' g (0, 0454 Mol) Maleinsäure in 20 ml absolutem Äthanol.
Die vereinigten Filtrate werden vermischt, angeimpft, eine kurze Zeit lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Das kristalline Material wird
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Zu einer Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 1, 1 g Benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ml Essigsäure und 1, 0 g Natriumcyanoborhydrid. Die Mischung rührt man 2 Tage, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand schlämmt man mit 1 n wässerigem Ammoniak auf und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten- - 5, 10-imin, Fp. = 111 bis 114 C.
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The invention relates to a method for producing new S-subst. 10. ll-di-hydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imines, derivatives, optical isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, used as anxiolytics, antidepressants, anticonvulsants, muscle relaxants and in the treatment of mixed anxiety - and depression, minor dysfunction of the brain and extrapyramidal diseases such as Parkinson's disease are useful.
Structurally related compounds are known to have similar qualitative utility. For example, US Pat. No. 3,892,756,10. 11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imines and derivatives thereof which are unsubstituted on the 5-bridging carbon atom are described, and from BE-PS No. 829075 9, 10-dihydroanthracen-9, 10-imines and derivatives thereof are known.
The aim of the invention is to create new compounds, namely 5-subst. -lO, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5, 10-imines, which are surprisingly more active than the unsubstituted analogues, as well as new processes for their synthesis and pharmaceutical compositions, which these compounds as active Included component to provide.
The new compounds obtainable according to the invention have the structural formula
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or are pharmaceutically usable salts or optical isomers thereof, wherein R is hydrogen, methyl, ethyl or benzyl and R 2 is hydrogen, methyl or -CH: OH.
The new compounds of the general formula (I) and the pharmaceutically usable salts or optical isomers thereof are prepared according to the invention by using a compound of the general formula
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wherein R and R2 have the meaning given above, then reduced, if desired, if R is hydrogen, by N-alkylation forms a compound of general formula (I), wherein R symbolizes methyl, ethyl or benzyl, if desired a compound thus obtained in it Salt transferred or released from a salt obtained and, if desired, cleaves a racemate obtained into its optical isomers.
If R has a meaning other than hydrogen, the new compounds can also be prepared by alkylating the compounds (I) in which R is hydrogen with the corresponding reagent of the formula R-halogen, in which halogen, chlorine, bromine or iodine.
The reaction is usually carried out in an inert solvent such as benzene or toluene.
However, depending on its physical properties, the alkylating reagent can also be used in sufficient excess to act as a solvent. It is preferred to carry out the reaction in the presence of an acid acceptor such as an inorganic carbonate such as sodium carbonate, an organic base such as pyridine or a basic resin. Temperatures from about 50 to about 100 ° C could be used within reaction times that are from about 10 hours to about 5 days.
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The optionally provided alkylation can also be effected by acylation and subsequent reduction of the N-acyl compound obtained, such as alkoxycarbonyl, with the formation of methyl or with other alkanoyl groups to form the other alkyl groups.
The preferred reduction system is a metal hydride such as lithium aluminum hydride in an ethereal solvent such as ether, tetrahydrofuran or 1, 2-dimethoxyethane or the like. The reaction proceeds satisfactorily at room temperature, but temperatures are from about 0 to about 500C at reaction times also applicable from 10 to 13 h.
The reduction of the compound of general formula (II) can be carried out by treating a solution of this compound in an inert polar solvent such as water, a lower alkanol such as ethanol. Butanol or ethylene glycol, or an inert polar solvent such as dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, preferably ethylene glycol, with hydrazine at about 50 to 165OC, preferably 90 to 120oC, are effected. The reaction is generally complete after about 0.5 to 16 hours, preferably 1 to 3 hours. The treatment is then carried out with a strong inorganic base, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide, preferably potassium hydroxide, at about 100 to 185 ° C., preferably 150 to 175 ° C., until the reduction is essentially complete.
This is usually the case after 1 to 24 hours, preferably 2 to 4 hours.
If the process product is an unsubstituted imine (I) in which R is hydrogen, it is optionally N-alkylated to form a compound in which R is methyl, ethyl or benzyl by a corresponding alkylating reagent such as R-halogen as described above , is used, or by treatment with an acylating reagent of the formula
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where RI is hydrogen, methyl or phenyl, and subsequent reduction with lithium aluminum hydride.
Another method of alkylation involves treating an imine with an aldehyde of the formula
R'CHO and sodium cyanoborohydride (NaCNBH 3) in an ether such as tetrahydrofuran, 1, 2-dimethoxyethane or di (Z-methoxyethyl) ether, preferably tetrahydrofuran, at about 10 to 50 ° C., preferably 25 ° C., until the reaction essentially ends is, usually for about 6 hours to about 3 days, preferably 2 days.
The new compounds can be used in their optical isomers by standard methods, such as the formation of diastereomeric pairs by salt formation with an optically active acid, such as (-) - di-p-toluoyl-d-tartaric acid and / or (+) - di-p- toluoyl-l-tartaric acid and subsequent fractional crystallization and regeneration of the free base.
The starting materials and processes used in the preparation of the intermediates for the processes described above are described in more detail in the examples.
The production of the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of the new compounds is also within the scope of the invention. Acid addition salts of the imine compounds are obtained by mixing a solution of the imine with a solution of a pharmaceutically acceptable non-toxic acid such as hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid or the like. If the new compounds carry a carboxyl group, the preparation of the sodium, potassium and calcium salts thereof also falls under the invention.
The new imines, as are obtainable according to the invention, enable an anxiety solution without causing excessive sedation or sleep, at dosage values of approximately 0.01 to approximately 50 mg / kg body weight, preferably approximately 0.05 to approximately 10 mg / kg body weight when administered once or four times a day. In addition, the new
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Compounds useful as muscle relaxants, anticonvulsants and in the treatment of extrapyramidal disorders at comparable dose levels where appropriate. The exact treatment value will depend on the medical history of the animal or patient being treated, and the final decision on the exact treatment values that fall under the guidelines above is left to the treating physician.
Pharmaceutical compositions which contain the new imines obtainable according to the invention are preferably prepared in unit dosage forms, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions or suppositories for oral, parenteral or rectal administration. A unit dose contains 0.1 to about 500 mg of active ingredient.
Production of raw materials.
Step A: Preparation of 5-formylamino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
A solution of 20.7 g (0.1 mol) of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-amine in 200 ml of ethyl formate is heated under reflux for 10 h. The solvent is evaporated. The residue is partitioned between 1N aqueous hydrochloric acid and ether. The ether solution is separated, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to give 5-formylamino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene.
Step B: Preparation of 5-isocyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
18.8 g (0.08 mol) of 5-formylamino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, 25 g (0.095 mol) of triphenylphosphine, 12.3 g (0.08 mol) of carbon tetrachloride and 8.1 g (0.08 mol) of triethylamine are dissolved in 80 ml of chloroform and heated to 60 ° C. for 2 1/2 hours. The solvent is evaporated and the residue extracted with 5 parts of hexane. The combined hexane extracts are concentrated and chromatographed on silica gel, whereupon the mixture is extracted with toluene. The toluene eluate is evaporated to give 5-isocyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.
Step C: Preparation of 5-isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
28 ml of 2 molar n-butyllithium in hexane and 30 ml of tetrahydrofuran are stirred under nitrogen and cooled to -70.degree. 5.65 g (0.056 mol) of diisopropylamine are added dropwise and then after 5 min with a solution of 10.85 g (0.05 mol) of 5-isocyano-5H-dibenzo- [a, d] cycloheptene in 100 ml of tetrahydrofuran. After a further 10 minutes, 21.3 g (0.15 mol) of methyl iodide are added all at once. The mixture is stirred for 15 minutes at -70 ° C. and then for 2 hours at room temperature. The mixture is quenched in ice water and extracted with ether.
The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate is evaporated to give 5-isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene.
Step D: Preparation of 5, N-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-amine
1.0 g (0.026 mol) of lithium aluminum hydride is slurried in 25 ml of ether and a solution of 6.0 g (0.026 mol) of 5-isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 60 ml of ether is added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 16 h and then hydrolyzed by successive dropwise addition of 1 ml of water, 1.5 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of water. The supernatant ether solution is separated by filtration and the filtrate is evaporated to give 5, N-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-amine.
Step E: Preparation of 5, 12-dimethyl-11-hydroxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine
A solution of 4.7 g (0.02 mol) of 5, N-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-amine in 20 ml of 1N aqueous hydrochloric acid and 50 ml of water is stirred at room temperature and added dropwise with 3.2 g (0.02 mol) of bromine were added. After 10 minutes, 5.5 g (0.04 mol) of potassium carbonate are added all at once and then 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The aqueous phase is separated off and extracted with several portions of chloroform.
The combined chloroform and tetrahydrofuran phases are extracted with 1N aqueous hydrochloric acid. The cooled acidic extract is made basic with 20% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with methanol-toluene (5:95). The eluate is evaporated to give 5, 12-dimethyl-11-hydroxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine.
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Step F: Preparation of 5, 12-dimethyl-11-keto-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine 2.5 g 5, 12-dimethyl-11- Hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine are stirred together with 10 ml of triethylamine and 10 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature, with portions of 2.1 g of sulfur trioxide trimethylamine complex being added. The mixture is stirred at room temperature for 48 hours and then quenched in ice water. The mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated, giving 5, 12-dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene - 5, 10 -imin receives.
If essentially the same procedure is used as described in stages A to F, but the methyl iodide used in stage C is replaced by an equimolar amount of ethyl bromide, 5-ethyl-12-methyl-ll-keto-10, is obtained. 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine.
Step A i: Preparation of 5-methyl-5-amino-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene -
A solution of 10 g of 5-isocyano-5-methyl-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 90 ml of ethanol and 10 ml of conc. Hydrochloric acid is heated under reflux for 2 h. After removing the
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Dried concentrated and gives the compound specified in the heading as an oil.
Step B 1: Preparation of 5-methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine
A solution of 4.4 g (0.02 mol) of 5-methyl-5-amino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 20 ml of 1N aqueous hydrochloric acid and 50 ml of water is stirred at room temperature and added dropwise
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times and then 50 ml of tetrahydrofuran added. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The aqueous phase is separated off and extracted with several portions of chloroform.
The combined chloroform and tetrahydrofuran phases are extracted with 1N aqueous hydrochloric acid. The cooled acidic extract is made basic with 20% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with methanol-toluene (5:95). The eluate is evaporated and 5-methyl-11-hydroxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine is obtained.
Step Ci: Preparation of 5-methyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine
2.4 g of 5-methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine are stirred together with 10 ml of triethylamine and 10 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature, with portions of 2 , 1 g of sulfur trioxide trimethylamine complex are added. The mixture is stirred at room temperature for 48 hours and then quenched in ice water. The mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to give 5-methyl-11-keto-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine .
The following examples illustrate the invention without restricting it.
Example 1: Preparation of 5, 12-dimethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine 2.0 g 5, 12-dimethyl-ll-keto-10, ll- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine are slurried with 0.8 ml of 64% hydrazine and 20 ml of ethylene glycol. The mixture is heated to 100 ° C. for 2 hours. 1.5 g of potassium hydroxide are added and the heating is continued, with heating to 165 ° C. for 3 hours. The mixture is poured into 200 ml of water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methanol: toluene (10:90).
The eluate is evaporated and 5, 12-dimethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten--5, 10-imine is obtained. Mp of the fumarate: 186 to 188 C.
Example 2: Preparation of 5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine
1.9 g of 5-methyl-11-keto-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine are slurried with 0.8 ml of 64% hydrazine and 20 ml of ethylene glycol. The mixture is heated to 100 ° C. for 2 hours.
1.5 g of potassium hydroxide are added and the heating is continued, with heating to 1650 ° C. for 3 hours
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becomes. The mixture is poured into 200 ml of water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated.
The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methanol: toluene (10:90). The eluate is evaporated and 5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine is obtained.
The imine mentioned above melts at 72 to 74 C, its hydrochloride above 315 C.
Example 3: Preparation of 12-benzyl-10, ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine
A mixture of 2.45 g of 10, 11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine, 1.9 g of benzyl chloride, 3.2 g of anhydrous sodium carbonate and 50 ml of dry benzene stir for 4 days under reflux temperature. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo, 3.1 g of the product being obtained as an oily solid of mp 107 to 111 ° C. This product is recrystallized twice from 95% ethanol to give 1.85 g of white crystalline 12-benzyl-, 10, ll-dihydro-5methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine.
The imine mentioned melts at 111 to 114 C.
Example 4: Preparation of 12-ethyl-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-imine
An ice-cold solution of 2.35 g of 5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine and 2.0 g of triethylamine in 100 ml of ether is added dropwise with 1.5 g Acetyl chloride treated. After 10 h the solution is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is redissolved in 200 ml of water and 400 ml of lithium aluminum hydride are added. The resulting slurry is stirred for 24 hours. Water is slowly added and the resulting slurry is filtered. The filtrate is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated, whereby 12-ethyl-5-methyl
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Example 5: Optical cleavage
3.93 g (0.0178 mol) of racemic 5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine and 6.86 g (0.0178 mol) (-) Di-p-toluoyl-d-tartaric acid are dissolved in 21 ml of acetone. The solution is inoculated and after standing for several hours at room temperature, the crystalline salt is collected. This product is repeatedly recrystallized from acetone until it shows constant rotation. The salt is suspended in cold water, stirred with aqueous sodium hydroxide solution and the base extracted in ether. The washed and dried ether extract is evaporated to dryness under reduced pressure, with (-) 5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine as a solid of mp. 71, 5 to 73.5 C remains.
The acetone mother liquor from the initial crystallization of the (-) isomer is evaporated to dryness under reduced pressure. A suspension of the remaining gas in cold water is stirred with aqueous sodium hydroxide solution and the base is extracted into ether. The washed and dried ether extract is concentrated, the optically impure (+) base being added as a solid.
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Left-turning isomer: To a solution of 66.1 g (0.29 mol) of racemic 5-methyl- - 10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine in 107 ml of warm acetone 115.4 g (0.299 mol) of di-p-toluoyl-d-tartaric acid, which are dissolved in 163 ml of acetone.
The solution is stirred until it is homogeneous, left to stand at 250C for 18 h and then cooled to 0 C in the freezer for 4 h.
The salt that forms is separated off by filtration, washed once with cold acetone, filtered off and dried at 50 ° C. in a vacuum oven, with 82.97 g of product A being white
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The filtrate of solid A is evaporated to dryness in vacuo and the solid residue B is used to prepare the right-handed isomer (see below).
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Salt A is dissolved in 3450 ml of boiling acetone, filtered, concentrated to 1500 ml, left to stand at 250C for 18 h and then cooled to OC in the freezer for 4 h. The precipitate is
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5 to 1440C (foam) can be obtained.
The split salt C (44.8 g 0.0737 mol) is treated with 300 ml 10% NaOH and 300 ml diethyl ether, whereupon the mixture is stirred until the solid is dissolved. The ether layer is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo, giving 16.0 g of a colorless oil which is homogeneous by thin layer chromatography (silica GF, eluted with 1: 9 methanol: chloroform).
After recrystallization from 40 ml of cyclohexane, 14, 16 g of (-) - 5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine are obtained as white
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[a] s ,. = -160, 8, right-handed isomer: The residue B from the preparation of the left-handed isomer is converted into the form of the free base by stirring with 300 ml of 10% NaOH and 300 ml of diethyl ether until the solid has disappeared .
The ether layer is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure to give 37.9 g of an orange-colored oil which is dissolved in 61 ml of warm acetone and mixed with a solution of 69.3 g (0.171 mol) of di- p-toluoyl-1-tartaric acid monohydrate treated in 98 ml acetone.
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Washed cold acetone, collected and dried at 600C in a vacuum oven, 68.8 g of a product D as a white solid, [a] m = +127, 10 (abs. EtOH), mp 136 to 144 C (foam) are obtained .
The salt D is dissolved in 2900 ml of boiling acetone, filtered, concentrated to 900 ml, left to stand at 25 C for 18 h and then cooled to 0 C in the freezer for 4 h. The precipitate is separated off by filtration, washed once with cold acetone, collected and dried at 600C in a vacuum oven, giving 36.5 g of a product E as a white solid, [a];, 9 = +132, 0 (absolute EtOH), mp. 142 to 144 C (foam).
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Treated diethyl ether and the mixture is stirred until the solid is dissolved.
The ether is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo, giving 12.6 g of a colorless oil which is homogeneous by thin layer chromatography (silica GF, eluted with 1: 9 methanol: chloroform). Recrystallization from 25 ml of cyclohexane gives 11.26 g of (+) - 5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imine as a white solid, [a H. = + 161, 40, (C = 0.038 g / 2 ml ethanol), mp. 68, 5 to 69, 0 C.
(+) - 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine hydrogen maleate
A solution of 10.05 g (0.0454 mol) of (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-imine in 25 ml of absolute ethanol is added a flask is filtered and the filtrate is washed with absolute ethanol until a final filtrate volume of 40 ml is reached. A solution of 5, 27 'g (0.0454 mol) of maleic acid in 20 ml of absolute ethanol is filtered in the same flask.
The combined filtrates are mixed, inoculated, kept at room temperature for a short time and then placed in the refrigerator overnight. The crystalline material will
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To a solution of 2.35 g of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine and 1.1 g of benzaldehyde in 100 ml of tetrahydrofuran are added 1 ml of acetic acid and 1 , 0 g sodium cyanoborohydride. The mixture is stirred for 2 days, filtered and the filtrate evaporated. The residue is slurried with 1N aqueous ammonia and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol and 12-benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-imine, mp = 111 to 114 C.