Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chiholsnderivaten.
Es wurde gefunden, dass Chiholinderivate der Formel I und ihre sauren Additionssalze in Ver suchstieren eine Aktivität gegen Leishmania-Arten aufweisen, welche Menschen infizieren.
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In dieser Formel I sind R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkoxygruppen mit je ein bis vier Kohlenstoffatomen und R2 kann auch ein Wasser stoffatom ,sein;
R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, welche auf mindestens einem Kohlenstoffatom, mit Ausnahme des dem Piperazinring benachbarten, eine Hydroxylgruppe trägt; X ist eine gerade oder ver zweigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen.
Die Verbindung 6-Methoxy-8-(6'-piperazino- hexylamiino)-chinolin ist schon beschrieben und gegen Malaria erprobt worden, wobei sie nur ein Zehntel der Aktivität von Primaquinum, 6-Methoxy-8-(4'- amino-1'-methyl-butylamino)-chinolin, aufwies. Die Herstellung dieser Verbindung bildet nicht Gegen stand der vorliegenden Erfindung.
Zur Feststellung der Wirksamkeit dieser Ver bindungen und zum Vergleich mit der genannten kaum wirksamen Verbindung, in welcher also R, eine Methoxygruppe ist, sowohl R, wie R3 Wasserstoff atome darstellen und X eine- gerade Hexamethylen- gruppe darstellt, dienten die folgenden Vergleichs versuche:
Hamster wurden durch intraperitonale Injektion einer eine grosse Menge des Parasiten Leishmania donovani enthaltenden Suspension von Milzmaterial infiziert. Nach 5 bis 7 Wochen wurden die Tiere mit Hexabarbital anästhetisiert und ein Milzfragment entfernt. Der Infektionsgrad wurde durch Unter suchung von aus den Milzfragmenten präparierten gefärbten Anstrichen festgestellt.
Gruppen von je fünf derart infizierten Hamstern erhielten tägliche Dosen von wässrigen Lösungen der Verbindung subcutan injiziert. Diese Behandlung dauerte eine Woche, und die Tiere wurden dann eine weitere Woche. in Ruhe gelassen, bis sich das histologische Bild in der Milz entwickelte.
Sie wurden dann getötet, und der Vergleich eines zweiten Milz- anstriches mit dem ersten zeigt, ob die Infektion an Intensität zugenommen hat, praktisch gleich blieb oder abnahm.
In der Tabelle bedeuten: + Konstante Intensität + + + Völliges Verschwinden der Infektion
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<I>Tabelle</I>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Leishmania <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg
<tb> CHs0 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> OH <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> CH30 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> CH <SEP> (OH) <SEP> CHs <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B>+++</B>
<tb> CH30 <SEP> CH30 <SEP> (CH) <SEP> (CHa)
2 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B>...</B>
<tb> CH30 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +++
<tb> <B>CH30 <SEP> H</B> <SEP> CH3 <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +++
<tb> C2H0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B>...</B>
<tb> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> + Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten, gegen Leishmania wirksamen Verbin dungen ist dadurch gekennzeichnet,
dass man ein 8-Aminochinolin der Formel
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mit einem den Rest
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oder einem den N'-Alkoxycarbonyl-piperazinoalkyl- rest abgebendem Mittel oder ein Piperazin der Formel
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oder ein N Alkoxycarbonyl-piperazin mift ednem den Rest
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abgebenden Mittel kondensiert und nachfolgend die <RTI
ID="0002.0025"> allenfalls vorhandene Alkoxycarbonylgruppe durch alkalische Hydrolyse abspaltet.
Die freie Base der Formel 1 kann aus dem Re aktionsmedium freigemacht werden; man kann sie auch in ein Säureadditiflnssalz überführen.
<I>Beispiel 1</I> 2,8 g 6-Methoxy-8-(3 N'-äthoxycarbonyl- piperazino-propylamino)-chinolin, 6 g Kaliumhydroxyd, in 6 ml Wasser und 56 ml Methanol gelöst,
werden 16 Stunden am Rückfluss erwärmt. Man dekantiert die Lösung vom festen Stoff und entfernt das Methanol durch Destillation. Man gibt Wasser zum Rückstand und isoliert das freigemachte Ö1 mit Äther und führt es in das Tri- hydrochlorid von 6-Methoxy-8-(3-piperazinopropyl- amino)-chinolin über,
welches aus Methanol in orangefarbenen Blättchen kristallisiert. Dieses Salz geht beim Lagern rasch in sein Hydrat über und schmilzt bei 225-227 C unter Zersetzung.
6-Äthoxy-8-(3-piperazinopropylamino)- chinolin-trihydrochlorid, das aus Äthanol in organgegelben mikroskopischen Nadeln kristallisiert, Smp. <B>229-231'C</B> unter Zer setzung, wird in gleicher Weise aus 6-Äthoxy-8-(3-N'-äthoxycarbonylpiperazino- propylamino)-chinolin hergestellt.
<I>Beispiel 2</I> 4,45 g 6-Äthoxy-8-aminochinolin, 5,6 g N-2- Chlorpropylpiperazin-dihydrochtorid und.' 25 ml n- Propanol werden 48 Stunden am Rückfluss erwärmt. Man setzt dann. Wasser zu und macht die Lösung mi't Natronlauge alkalisch. Die freigesetzte Base wird mit Äther isoliert und zwischen einem Zitratpuffer
(pH 3,85) und Chloroform verteilt. Die Chloroform- Schicht enthält 6-Äthoxy-8-amino-chinolin. Man macht die wässrige Schicht alkalisch und löst die frei gemachte Base in drei Äquivalenten verdünnter Salzsäure. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus trok- kenem Äthanol umkristallisiert.
Es bilden sich orange farbige Kristalle von 6-Athoxy-8-(2-piperazino-l-methyläthylamino)- chi'nolin-trihydrochlorid, Smp. 203-207 C unter Zersetzung.
<I>Beispiel 3</I> Man erwärmt 15,7 g 5,6-Dimethoxy-8-amino- chinolin, 22,4g N-(3-Brom-propyl)-piperazin-dihy- drobromid und 100 ml n-Propanol 72 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Man löst das Reaktionsgemisch in Wasser, macht es alkalisch, isoliert die freigewordene Base<B>mit</B> Äther,
trocknet und destilliert. Nach einem Vorlauf der Ausgangs stoffe folgt das Produkt, 5,6-Dimethoxy-8-(3-N'-piperazinopropylamino)- chinolin, das bei 220 C unter 0,2 mm Druck destilliert. Das Trihydrochlorid ist ein ziegelroter, hygroskopischer, niedrigschmelzend'er fester Stoff.
<I>Beispiel 4</I> 39g N-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin, 31,5g Tri= methylenchlorbromid und 200 ml trockenes Benzol werden 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man die Benzolschicht ab und extrahiert sie mit 3 X 60 ml 3n HCIi. Zugabe von 10n NaOH zum sauren Extrakt macht ein basisches Öl frei, welches mit Äther isoliert,
getrocknet und im Hochvakuum rasch destilliert wird.
N -(3-Chlor-propyl)-N'-(2-hyd'roxy-äthyl)-piperazin destilliert bei 95-96 C/0,01 mm; n\ = 1,5067. 5,2 g dieser Substanz, 5,7 g 6-Methoxy-8-amino-chinoh'n- hydrochlorid und 45 ml n-Propanol werden 72 Stun den am Rückfluss erhitzt.
Dann setzt man Wasser und danach Alkali zu und isoliert das derart freigemachte basische Produkt mit Äther, trocknet und destilliert. Nach einem aus 6-Methoxy-8-amino-chinolin beste henden kleinen Vorlauf destilliert bei 233-238 C unter 0,05 mm Druck das Produkt, 6-Methoxy-8-[3-N'-(2-hydroxyäthyl)-piperazino- propylamino]-chinolin, über.
Man löst die Base in genügend n-Salzsäure, um das Trihydrochlorid zu bilden, und der nach dem Verdampfen des Wassers zurückbleibende Rückstand wird aus 5 ö Wasser enthaltendem A:thanol um kristallisiert. Das Trihydrochlorid bildet orange farbene Plättchen des Dihydrates, die bei 221-222 C unter Zersetzung schmelzen.
<I>Beispiel S</I> 10,3g wasserfreies Piperazin werden in 103 ml warmem Benzol gelöst und langsam 5,74 g 6-Meth- oxy-8-(chlorpropylamino)-chinolin zugesetzt. Man er hitzt das Gemisch 22 Stunden am Rückfluss, kühlt ab und extrahiert mit 2n Essigsäure. Man macht den Extrakt mit Natronlauge alkalisch und isoliert das freigemachte Öl mit Äther. Der ätherische Extrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man löst die zurückbleibende Base in drei Äquivalenten verdünnter Salzsäure, dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Das Produkt bildet orangefarbene Nadeln von 6-Methoxy-8-(3'-piperazino-propylamino)- chinolin-trihydrochlorid, das bei 232-233 C unter Zersetzung schmilzt und mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt iden tisch ist.
<I>Beispiel 6</I> 5 g 6-Methoxy-8-(3-chlorpropylamino)-chinolin und 4,3g Hydroxypropylpiperazin werden in einem Bad 6 Stunden auf 130 C erhitzt. Die Schmelze wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Äther extra- hiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser ge- waschen, getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand bei 0,01 mm destilliert. Bei 233 C destilliert 6-Methoxy-8-[3'-N'-(3"-hydroxy-propyl)
- piperazino-propylamino]-chinolin über und wird in das Trihydrochlorud übergeführt, das aus 12 Volumprozent Wasser enthaltendem Ätha nol in Form von orangegelben prismatischen Nadeln kristallisiert, Smp. 234-236 C unter Zersetzung.
Process for the Production of Quinoline Derivatives The invention relates to a process for the production of Chiholsnderivaten.
It has been found that chiholine derivatives of the formula I and their acidic addition salts have activity in test animals against Leishmania species which infect humans.
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In this formula I, R1 and R2 are identical or different alkoxy groups each having one to four carbon atoms and R2 can also be a hydrogen atom;
R3 is a hydrogen atom or an alkyl group with two to four carbon atoms which carries a hydroxyl group on at least one carbon atom, with the exception of the one adjacent to the piperazine ring; X is a straight or branched aliphatic hydrocarbon chain with three to seven carbon atoms.
The compound 6-methoxy-8- (6'-piperazinohexylamiino) -quinoline has already been described and tested against malaria, with only one tenth of the activity of primaquinum, 6-methoxy-8- (4'-amino-1 '-methyl-butylamino) -quinoline. The preparation of this compound does not form part of the present invention.
The following comparative tests were used to determine the effectiveness of these compounds and to compare them with the above-mentioned barely effective compound, in which R, is a methoxy group, both R and R3 represent hydrogen atoms and X represents a straight hexamethylene group:
Hamsters were infected by intraperitoneal injection of a suspension of spleen material containing a large amount of the parasite Leishmania donovani. After 5 to 7 weeks, the animals were anesthetized with hexabarbital and a spleen fragment was removed. The degree of infection was determined by examining colored paints prepared from the spleen fragments.
Groups of five hamsters infected in this way were given daily doses of aqueous solutions of the compound by subcutaneous injection. This treatment lasted for a week and the animals were then for another week. Left alone until the histological picture developed in the spleen.
They were then killed, and a comparison of a second spleen paint with the first shows whether the infection has increased in intensity, remained practically the same, or decreased.
In the table: + constant intensity + + + complete disappearance of the infection
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<I> table </I>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Leishmania <SEP> effect
<tb> mg / kg
<tb> CHs0 <SEP> H <SEP> (CH2) 2 <SEP> OH <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> CH30 <SEP> H <SEP> (CH2) 2 <SEP> CH <SEP> (OH) <SEP> CHs <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B > +++ </B>
<tb> CH30 <SEP> CH30 <SEP> (CH) <SEP> (CHa)
2 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B> ... </B>
<tb> CH30 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +++
<tb> <B> CH30 <SEP> H </B> <SEP> CH3 <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> +++
<tb> C2H0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> <B> ... </B>
<tb> CH30 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 50 <SEP> X <SEP> 5 <SEP> + The process according to the invention for the production of said compounds effective against Leishmania is characterized by
that you can get an 8-aminoquinoline of the formula
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with one the rest
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or an agent releasing the N'-alkoxycarbonyl-piperazinoalkyl radical or a piperazine of the formula
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or an N-alkoxycarbonyl-piperazine with the remainder
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condensing agent and subsequently the <RTI
ID = "0002.0025"> any alkoxycarbonyl group present is split off by alkaline hydrolysis.
The free base of formula 1 can be freed from the reaction medium; they can also be converted into an acid addition salt.
<I> Example 1 </I> 2.8 g of 6-methoxy-8- (3 N'-ethoxycarbonyl-piperazino-propylamino) -quinoline, 6 g of potassium hydroxide, dissolved in 6 ml of water and 56 ml of methanol,
are heated to reflux for 16 hours. The solution is decanted from the solid and the methanol is removed by distillation. Water is added to the residue and the freed oil is isolated with ether and converted into the tri-hydrochloride of 6-methoxy-8- (3-piperazinopropyl-amino) -quinoline,
which crystallizes from methanol in orange flakes. This salt quickly changes into its hydrate on storage and melts at 225-227 C with decomposition.
6-Ethoxy-8- (3-piperazinopropylamino) quinoline trihydrochloride, which crystallizes from ethanol in orange-yellow microscopic needles, melting point <B> 229-231'C </B> with decomposition, is obtained in the same way from 6- Ethoxy-8- (3-N'-ethoxycarbonylpiperazino-propylamino) -quinoline produced.
<I> Example 2 </I> 4.45 g of 6-ethoxy-8-aminoquinoline, 5.6 g of N-2-chloropropylpiperazine dihydrochtoride and. ' 25 ml of n-propanol are refluxed for 48 hours. Then you bet. Add water and make the solution alkaline with caustic soda. The released base is isolated with ether and between a citrate buffer
(pH 3.85) and chloroform distributed. The chloroform layer contains 6-ethoxy-8-amino-quinoline. The aqueous layer is made alkaline and the base liberated is dissolved in three equivalents of dilute hydrochloric acid. The solution is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from dry ethanol.
Orange-colored crystals of 6-ethoxy-8- (2-piperazino-1-methylethylamino) chi'noline trihydrochloride, mp 203-207 ° C., with decomposition are formed.
<I> Example 3 </I> 15.7 g of 5,6-dimethoxy-8-aminoquinoline, 22.4 g of N- (3-bromo-propyl) -piperazine-dihydrobromide and 100 ml of n- Propanol at reflux for 72 hours in a nitrogen atmosphere. Dissolve the reaction mixture in water, make it alkaline, isolate the released base <B> with </B> ether,
dries and distilled. After a first run of the starting materials, the product follows, 5,6-dimethoxy-8- (3-N'-piperazinopropylamino) quinoline, which distills at 220 ° C. under 0.2 mm pressure. The trihydrochloride is a brick-red, hygroscopic, low-melting solid substance.
<I> Example 4 </I> 39 g of N- (2-hydroxy-ethyl) piperazine, 31.5 g of tri = methylene chlorobromide and 200 ml of dry benzene are refluxed for 2 hours. After cooling, the benzene layer is separated off and extracted with 3 × 60 ml of 3N HCl. Adding 10N NaOH to the acidic extract releases a basic oil, which is isolated with ether,
is dried and rapidly distilled in a high vacuum.
N - (3-chloro-propyl) -N '- (2-hyd'roxy-ethyl) -piperazine distilled at 95-96 C / 0.01 mm; n = 1.5067. 5.2 g of this substance, 5.7 g of 6-methoxy-8-amino-quinoh'n hydrochloride and 45 ml of n-propanol are refluxed for 72 hours.
Then water and then alkali are added and the basic product thus freed is isolated with ether, dried and distilled. After a small forerun consisting of 6-methoxy-8-amino-quinoline, the product, 6-methoxy-8- [3-N '- (2-hydroxyethyl) piperazino, distilled at 233-238 C under 0.05 mm pressure - propylamino] quinoline, over.
The base is dissolved in sufficient normal hydrochloric acid to form the trihydrochloride, and the residue which remains after the water has evaporated is recrystallized from ethanol containing 5% of water. The trihydrochloride forms orange-colored plates of the dihydrate, which melt at 221-222 C with decomposition.
<I> Example S </I> 10.3 g of anhydrous piperazine are dissolved in 103 ml of warm benzene and 5.74 g of 6-methoxy-8- (chlorpropylamino) -quinoline are slowly added. The mixture is refluxed for 22 hours, cooled and extracted with 2N acetic acid. The extract is made alkaline with sodium hydroxide solution and the freed oil is isolated with ether. The essential extract is washed four times with water, dried and evaporated.
The base that remains is dissolved in three equivalents of dilute hydrochloric acid, the solution is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from methanol. The product forms orange-colored needles of 6-methoxy-8- (3'-piperazino-propylamino) - quinoline trihydrochloride, which melts at 232-233 C with decomposition and is identical to the product described in Example 1.
<I> Example 6 </I> 5 g of 6-methoxy-8- (3-chloropropylamino) -quinoline and 4.3 g of hydroxypropylpiperazine are heated to 130 ° C. in a bath for 6 hours. The melt is dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution is made alkaline and the released base is extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried, the ether is evaporated and the residue is distilled at 0.01 mm. 6-Methoxy-8- [3'-N '- (3 "-hydroxy-propyl) distilled at 233 C
- piperazino-propylamino] -quinoline and is converted into the trihydrochloride, which crystallizes from 12 percent by volume of water-containing Etha nol in the form of orange-yellow prismatic needles, melting point 234-236 C with decomposition.