Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Hy drindensulfonylharnstoffderivaten der Formel
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in welcher R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet.
Die neuen Sulfonylharnstoffderivate werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Hydrindenverbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel (III) Y-R umsetzt, wobei X und Y Reste bedeuten, die unter Anlagerung oder Kondensation die Gruppierung -NH-CO-NH- bilden.
Beispielsweise kann man ein Hydrindensulfonamid der Formel II (X = NH mit einem Isocyanat der Formel III (Y = -NCO) umsetzen.
Es ist ebenso gut möglich, ein Hydrindensulfonylisocyanat der Formel II (X = -NCO) mit einem Amin der Formel III (Y = NH2) reagieren zu lassen.
Ferner kann man so vorgehen, dass man ein Hydrindensulfonyluretlian der Formel II (X = -NH-COO Alkyl oder Aryl) mit einem Amin der Formel III (Y = NH2) zur Umsetzung bringt.
Es ist auch möglich, einen Hydrindensulfonylharnstoff der allgemeinen Formel II (X = -NH-CO-NH2) mit einem Amin der Formel III (Y = NH2) zur Umsetzung zu bringen.
Die nach dem Verfahren erhältlichen Hydrindensulfonylharnstoffe zeichnen sich insbesondere durch eine ausgezeichnete und langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung bei auffallend geringer Toxizität aus und sind daher zur therapeutischen Anwendung hervorragend geeignet.
Beispiel 1
19,7 g Hydrinden-5-sulfonamid werden in 50cm3 2n Natronlauge und 150 cm3 Aceton in Lösung gebracht. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren bei 150 mit 16,2 g Cyclohexylisocyanat versetzt.
Man rührt 2 Stunden nach, verdünnt mit der fünffachen Wassermenge, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Es werden 25,2 g N-(Hydrinden,-5-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff er- halten, der nach Umkristallisieren aus 70 % igem Aceton und Trocknen im Vakuum bei 50 einen Schmelzpunkt von 153 bis 1550 aufweist.
Beispiel 2
17 g Hydrinden-4-sulfonamid werden mit 43,5 cm3 2n Natronlauge und 120 cm3 Aceton in Lösung ge bracht. Zu dieser Lösung lässt man unter Rühren bei 10-150 innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 11 g n-Butylisocyanat in 40 cm3 Aceton zutropfen. Darauf rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt mit 500 cm3 Wasser und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Anschliessend wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit verdünnter Salzs'äure auf pH 5 angesäuert. Der ausgefallene N-(Hydrin den-4-sulfonyl)-N'-butylharnstoff wird abgesaugt. Er wird zur Reinigung nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt.
Ausbeute 17,5 g vom Schmelzpunkt 163 bis 1640. Nach dem Umkristallisieren aus 80% igem Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 163-164,50.
Analog wird dargestellt : N-(Hydrinden-4-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff, Schmelzpunkt 176-1770.
Beispiel 3
40,3 g Hydrinden-5-sulfonyl-carbaminsäureäthyl- ester werden mit 25 cm3 Wasser und 9 g n-Propylamin 1 Stunde auf 1200 erwärmt. Anschliessend wird der Ansatz im Wasserstrahl-Vakuum noch 80 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Der zähe Rückstand wird mit 300 cm3 1% dem Ammoniak und 300 cm3 Wasser unter leichtem Erwärmen in Lösung gebracht, die Lösung mit Tierkohle geklärt, filtriert und nach dem Abkühlen der N-(Hydrinden 5-sulfonyl)-N'-propylharnstoff mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Es werden 29,4 g Substanz vom Schmelzpunkt 127-1280 erhalten.
Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 70% dem Aceton bei 128-1290.
Analog werden dargestellt:
N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-butylharnstoff,
Schmelzpunkt 126-1270.
N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-isobutylharnstoff,
Schmelzpunkt 128-1290.
N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-allylharnstoff
Schmelzpunkt 1410.
N-(Hydrinden-5-sulfonyl) -N'-phenyläthyl harnstoff, Schmelzpunkt 129-1310.
Beispiel 4
200 ml Toluol, 24 g N-Hydrinden-5-sulfonylharnstoff, 8,1 g Propionsäure und 11,9 g Cyclohexylamin werden gemischt und unter Rühren 21/2 Stunden im Sieden gehalten. Nach 45 Minuten tritt Lösung ein. Ist die Reaktionszeit beendet, gibt man zur heissen Lösung 150 ml H20 und 0,02 Mol Propionsäure, rührt kräftig durch und trennt noch heiss im Scheidetrichter ab. Aus dem Toluol kristalh.sie- ren 24,1 g N-Hydrinden-5-sulfonylcyclohexyl-harn- stoff. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt.
Man erhält nochmals 5,2 g Substanz, zusammen 29,3 g = 91% der Theorie, Schmelzpunkt 157-1590.
Process for the preparation of hydrindene sulfonylureas
The invention relates to the preparation of Hy drindensulfonylurstoffderivaten of the formula
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in which R denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical.
The new sulfonylurea derivatives are prepared according to the invention by adding a hydrindane compound of the formula
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with a compound of the formula (III) Y-R, where X and Y are radicals which form the group -NH-CO-NH- with addition or condensation.
For example, a hydrindene sulfonamide of the formula II (X = NH) can be reacted with an isocyanate of the formula III (Y = -NCO).
It is also possible to react a hydrindene sulfonyl isocyanate of the formula II (X = -NCO) with an amine of the formula III (Y = NH2).
A further procedure is to react a hydrindene sulfonyluretlian of the formula II (X = -NH-COO alkyl or aryl) with an amine of the formula III (Y = NH2).
It is also possible to react a hydrindene sulfonylurea of the general formula II (X = -NH-CO-NH2) with an amine of the formula III (Y = NH2).
The hydrindensulfonylureas obtainable by the process are distinguished in particular by an excellent and long-lasting blood sugar-lowering effect with remarkably low toxicity and are therefore outstandingly suitable for therapeutic use.
example 1
19.7 g of hydrindane-5-sulfonamide are dissolved in 50 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and 150 cm3 of acetone. The solution is added dropwise with 16.2 g of cyclohexyl isocyanate while stirring at 150 °.
The mixture is stirred for 2 hours, diluted with five times the amount of water, filtered and the filtrate is acidified with dilute acetic acid. 25.2 g of N- (hydrindene, -5-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea are obtained, which, after recrystallization from 70% acetone and drying in vacuo, has a melting point of 153 to 1550.
Example 2
17 g of hydrindane-4-sulfonamide are dissolved with 43.5 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and 120 cm3 of acetone. A solution of 11 g of n-butyl isocyanate in 40 cm3 of acetone is added dropwise to this solution with stirring at 10-150 in the course of 45 minutes. The mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature, diluted with 500 cm3 of water and the acetone is distilled off in vacuo. The precipitate is then filtered off with suction and the filtrate is acidified to pH 5 with dilute hydrochloric acid. The precipitated N- (hydrin den-4-sulfonyl) -N'-butylurea is filtered off with suction. For cleaning it is dissolved again in dilute sodium hydroxide solution and precipitated again with dilute hydrochloric acid.
Yield 17.5 g with a melting point of 163 to 1640. After recrystallization from 80% acetone, the melting point is 163-164.50.
The following is represented analogously: N- (hydrindindene-4-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea, melting point 176-1770.
Example 3
40.3 g of hydrindane-5-sulfonyl-carbamic acid ethyl ester are heated to 1200 with 25 cm3 of water and 9 g of n-propylamine for 1 hour. The batch is then left at this temperature for a further 80 minutes in a water jet vacuum. The viscous residue is dissolved with 300 cm3 of 1% ammonia and 300 cm3 of water while gently warming, the solution is clarified with animal charcoal, filtered and, after cooling, the N- (hydrindene 5-sulfonyl) -N'-propylurea with dilute hydrochloric acid failed. The precipitate is dissolved in dilute sodium hydroxide solution and reprecipitated with dilute hydrochloric acid. 29.4 g of substance with a melting point of 127-1280 are obtained.
After recrystallization from 70% of the acetone, the substance melts at 128-1290.
The following are represented in the same way:
N- (Hydrinden-5-sulfonyl) -N'-butylurea,
Melting point 126-1270.
N- (Hydrinden-5-sulfonyl) -N'-isobutylurea,
Melting point 128-1290.
N- (Hydrinden-5-sulfonyl) -N'-allylurea
Melting point 1410.
N- (Hydrinden-5-sulfonyl) -N'-phenylethyl urea, melting point 129-1310.
Example 4
200 ml of toluene, 24 g of N-hydrindane-5-sulfonylurea, 8.1 g of propionic acid and 11.9 g of cyclohexylamine are mixed and kept at the boil for 21/2 hours with stirring. Solution occurs after 45 minutes. When the reaction time has ended, 150 ml of H 2 O and 0.02 mol of propionic acid are added to the hot solution, vigorously stirred and separated off in a separating funnel while still hot. 24.1 g of N-hydrindene-5-sulfonylcyclohexylurea are crystallized from the toluene. The mother liquor is concentrated in vacuo.
Another 5.2 g of substance are obtained, a total of 29.3 g = 91% of theory, melting point 157-1590.