Verfahren zur Herstellung von α-Halogen-ss-methylvaleriansäure und deren Ester
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Halogen-ss-methylvalerian- säure und deren Ester, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Isoleucin verwendbar sind und der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. einen Propyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl- Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest, einen phenylsubstituierten Methylrest, nämlich den Monophenylmethyl-, Di phenylmethyl oder Triphenylmethykest, den Men thykest oder den Bornykest und X ein Brom- oder ein Jodatom bedeuten, entsprechen.
Es ist bereits bekannt, dass a-Brom-ss-methyl- valeriansäure oder Ester derselben durch Umsetzen von sek.-Butylhalogeniden mit Malonsäure oder deren Ester in Gegenwart von Natrinmalkoholat und nachfolgende Bromierung und Decarboxylierung oder durch Bromieren von ss-Methylval'eriansäure- estern, die aus Methyläthylketon und Monobromessigsäureestern hergestellt sind, oder von Hydrolysenprodukten der ersteren Ester hergestellt werden können. Es ist ebenfalls bekannt, dass a-Brom fl-methylvaleriansäure oder Ester derselben, die mittels der vorerwähnten Verfahren erhalten werden, durch Umsetzung mit Kaliumjodid in a-Jod-ss-methylvaleriansäure oder Ester derselben übergeführt werden können.
Diese Verfahren sind jedoch vom industriellen Standpunkt nicht vorteilhaft, da beispielsweise die Herstellung von a-Halogen-ss-methylvaleriansäurederivaten mittels dieser Verfahren eine Anzahl von Reaktionsschritten umfasst, was zu komplizierten Arbeitsverfahren sowie dazu führt, dass zum Herstellen des gewünschten Produktes ein langer Zeitraum erforderlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, nach dem aHalogen-ss-methyl\raleriansäure und deren Ester der vorstehend erwähnten Formel I leicht und innerhalb eines kurzen Zeitraumes ohne die oben beschriebenen Nachteile, welche die Herstellung gemäss bekannten Verfahren begleiten, hergestellt werden können. a-Halogen-ss-methylvaleriansäure und deren Ester mit der vorstehend erwähnten Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem Crotonsäure bzw. deren Ester mit der Formel CH3-CH=CflCOOR II mit Äthylmagnesiumhalogenid umgesetzt, durch Zw gabe von Brom oder Jod zum Reaktionsgemisch dasselbe der Umsetzung mit Brom oder Jod unterworfen und das entstehende Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Mineralsäure oder einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt wird.
Das Verfahren ist vom industriellen Standpunkt aus äusserst vorteilhaft, weil diese Reaktionen nacheinander in ein und demselben Reaktionsgefäss mit einer hohen Ausbeute an dem gewünschten Produkt ausgeführt werden können.
Diese Reaktionen können chemisch folgendermassen dargestellt werden:
EMI2.1
<tb> CH3-CH= <SEP> CH--C <SEP> OOR <SEP> II
<tb> <SEP> | <SEP> C2HaMgX'
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OR'
<tb> <SEP> CH-CH <SEP> = <SEP> C
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> OMgX'
<tb> <SEP> } <SEP> Brom <SEP> oder <SEP> Jod
<tb> <SEP> CH3 <SEP> X <SEP> OR'
<tb> <SEP> 1/
<tb> <SEP> CN-CH <SEP> = <SEP> C
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> X <SEP> OMgX'
<tb> <SEP> Verdünnte <SEP> Mineralsäure <SEP> oder
<tb> <SEP> gesättigte <SEP> Ammoniumchloridlösung
<tb> \,
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH-CH-COOR
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> X
<tb>
In den obigen Formeln bedeuten X' ein Halogenatom und R' den Rest -MgX', sofern der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, während R' einen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen phenylsubstituierten Methyfrest,
den Menthyfrest oder den Bornylrest darstellt, sofern der Rest R kein Wasserstoffatom ist. Die Reste X und R haben die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Umsetzung von Crotonsäure bzw. deren Ester der oben beschriebenen Formel il mit Sithyl- magnesiumhalogenid wird in der Regel so ausge führt, dass eine Lösung der oben beschriebenen Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol oder Tetrahydro furan, tropfenweise zu einer ätherischen Lösung von Athylmagnesiumhalogenid gegeben und das ent stehende Gemisch unter Rühren bei einer TempetaJ tur von etwa - 5 bis etwa 340 C stehengelassen wird.
Die Reaktion ist in etwa 30 Minuten bis mehreren Stunden beendet. Nachdem die Reaktion vollständig verlaufen ist, wird zweckníässig wie folgt vorgegan- gen: Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur unter Raumtemperatur, z. B. -20 bis 0 C, abgekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wird Brom oder Jod in einer Menge von etwa 0,8 bis 2,0 Mol pro Mol des oben beschriebenen Crotonsäurederivats gegeben und danach während eines kurzen Zeitraumes, beispielsweise während 10-30 Minuten, gerührt, um die Reaktion fortschreiten zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch von Eis und einer verdünnten (etwa 5-10%) Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einem Gemisch von Eis und einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gegossen.
Nach Beendigung der Reaktion wird die organische Schicht isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus der getrockneten organischen Schicht wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. a-Halogen-ss-methylvaleriansäure bzw. deren Ester mit der oben beschriebenen Formel I, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten wurden, können mittels beliebiger Verfahren in Isoleucin übergeführt werden.
Beispielsweise kann die Überführung in Isoleucin durch Umsetzung von a-Brom- oder -Jod-ss-methyl- valeriansäure mit wässrigem Ammoniak oder durch Hydrolyse und nachfolgende Umsetzung mit wässrigem Ammoniak von a-Brom-ss-methylvaleriansäureestern ausgeführt werden. a-Jod-ssmethylvalerian- säureester können dadurch in Isoleucin übergeführt werden, dass man sie der Hydrolyse und der Umsetzung mit wässrigem Ammoniak in beliebiger Reihenfolge unterwirft.
Beispiel 1
Eine Grignardlösung wird aus 3 g metallischem Magnesium, 16 g Äthylbromid und 20 cm3 trockenem Äther hergestellt. Eine Lösung von 4,3 g Crotonsäure in 20 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu der Grignardiösung gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 100 C abgekühlt und danach tropfenweise mit 8 g trockenem Brom versetzt. Das Gemisch wird während weiteren 10 Minuten gerührt.
Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen, und die abgetrennte organische Schicht wird isoliert.
Die organische Schicht wird einmal mit Wasser und dann mit 3 Portionen 10% iger Sodalösung gewaschen. Die so erhaltene alkalische Schicht wird mit 20% iger Schwefelsäure unter Kühlung angesäuert, und die organische Schicht wird dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewa schen, über Naftlumsulfat getrocknet und der Destil lation unter vermindertem Druck unterworfen. Er ergibt dabei 2,5 g a-Brom-ss-methylvaleriansäure, die bei 20 mm Hg bei 138-1390 C siedet.
Beispiel 2
Zu einer aus 3 g metallischem Magnesium, 16 g Athylbromid und 20 cm3 trockenem Äther herge stellten Grignardiösung werden 50 mg Cuprochlorid gegeben. Wie in Beispiel 1, wird eine Lösung von 4,3 g Crotonsäure in 20 cm3 trockenem Äther tropfenweise unter Rühren zu dem Gemisch gegeben.
Es wird eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur der Umsetzung überlassen. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 150 C gekühlt und darauf tropfenweise mit 8 g trockenem Brom versetzt. Das entstehende Gemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei es 3,2 g a-Brom-ss-methylvaleriansäure, die bei 3 mm Hg bei 107-109 C siedet, ergibt.
Beispiel 3
Eine Grignardlösung wird aus 6 g metallischem Magnesium, 32,8 g Athylbromid und 80 cm3 trockenem Äther hergestellt und mit 100 mg Cuprochlorid versetzt. Eine Lösung von 14,2 g sek.-Butylcrotonat in 80 cm3 trockenem Ather wird tropfenweise unter Rührung und Eiskühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 100 C abgekühlt und dann tropfenweise mit 27 g trockenem Brom versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen, und die abgeschiedene Atherschicht wird isoliert.
Die Ätherschicht wird nacheinander mit Na2S203-Lösung, Natrium bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Sie ergibt 16,6 g sek.-Butyl-a-bromr;g-methylvaleriat, das bei 5 mm Hg bei 88-900 C siedet.
Analyse:
Berechnet für C10H19O2Br.
C 47,8 H 7,57 Br 33,14
Gefunden: C 47,93 H 7,90 Br 32,41
Beispiel 4
Eine Grignardlösung wird aus 8,4 g metallischem Magnesium, 42 g Äthylbromid und 160 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 150 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung gegeben. Eine Lösung von 20 g tert.-Butyl Crotonat in 100 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 10 C abgekühlt und danach tropfenweise mit 40 g trockenem Brom versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten lang gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen, und die abgeschiedene Atherschicht wird isoliert.
Die Atherschicht wird nacheinander mit Na2S203-Lösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na triumsuifat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Dabei ergibt sie 13,9 g tert.-Butyl-α-brom-ss-methylvaleriat, das bei 8 mm Hg bei 79-800 C siedet.
Analyse:
Berechnet für C10H19D2Br:
C 47,8 H 7,57 Br 33,14
Gefunden: C 46,70 H 7,27 Br 32,58
Beispiel 5
Eine Grignardlösung wird aus 1,05 g metallischem Magnesium, 4,9 g Sithylbrornid und 20 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 20 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung gegeben. Eine Lösung von 4 g t-Menthylcrotonat in 10 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird weitere 2,5 Stunden lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 150 C gekühlt und dann -tropfenweise mit 5 g trockenem Brom versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen, und die abgeschiedene Ätherschicht wird isoliert.
Die Ätherschicht wird nacheinander mit Na2S2O5 - Lösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Sie gibt dabei 2,9 g l-Menthyl-a-brom p-methylvaleriat, das bei 0,2 mm Hg bei 112-113 C siedet.
Analyse:
Berechnet für CH2902Br :
C 57,7 H 8,71 Br 24,0
Gefunden: C 59,2 H 8,94 Br 23,32 [α]D22 = -48,70 (C = 1,7 in Äthanol).
Beispiel 6
Eine Grignardlösung wird aus 1,78 g metallischem Magnesium, 8 g Äthylbromid und 32 cm3 trockenem Ather hergestellt, und 75 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung gegeben. Eine Lösung von 6,5 g d-Bornylcrotonat in 30 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 100 C abgekühlt und dann tropfenweise mit 11,7 g trockenem Brom versetzt.
Das Gemisch wird während weiterer 10 Minuten gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gegossen, und die abgeschiedene Ätherschicht wird isoliert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Na2S2O5-Lösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Dabei ergibt sie 2,5 g d-Bornyl a-brom-ss-methylvaleriat, das bei 0,15 mm Hg bei 95-960 C siedet Analyse:
Berechnet für C16H27O2Br:
C 57,0 H 8,16 Br 24,2
Gefunden: C 57,93 H3,21 Br 23,28 [a] D = + 18,950 (C = 1,16 in Äthanol).
Beispiel 7
Eine Grignardlösung wird aus 6,2 g metallischem Magnesium, 28 g Äthylhromid und 50 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 50 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung zugegeben. Eine Lösung von 8,6 g Crotonsäure in 20 cm3 trockenem Äther wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 200 C abgekühlt und dann portionenweise mit 25 g Jod versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen, und die abgeschiedene Ätherschicht wird isoliert.
Die Äther- schicht wird nacheinander mit Na2S2O5-Lösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Sie ergibt dabei 7,6 g einer blassgelben Flüssigkeit, der a-Jod ss-methylvaleriansäure, die bei 1 mm Hg bei 110 bei 1120 C siedet.
Analyse:
Berechnet für C6HllO2J :
C 29,95 H 4,54 J 52,5
Gefunden: C 30,77 H 4,94 J 50,82
Beispiel 8
Eine Grignardlösung wird aus 8,4 g metallischem Magnesium, 42 g Äthylbromid und 160 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 150 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung zugegeben. Eine Lösung von 20 g tert.-Butylcrotonat in 100 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Grignardlösung zugegeben. Das Rühren wird während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 100 C abgekühlt und dann portionenweise mit 64 g trockenem Jod versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt.
Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen, und die abgeschiedene Atherschicht wird isoliert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Na2S2O3-Lö- sung, Natriumbicarbonatiösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Sie ergibt dabei 20,8 g tert.-Butyl-α-jod-ss-methylvale- riat, das bei 1 mm Hg bei 72-730 C siedet.
Analyse:
Berechnet für C10H19O2J:
C 40,3 H 6,38 J 42,6
Gefunden: C 40,24 H 6,46 J 42,4
Beispiel 9
Eine Grignardlösung wird aus 3,6 g metallischem Magnesium, 18 g Athylbromid und 80 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 100 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung gegeben. Eine Lösung von 14,2 g sek.-Butylcrotonat in 50 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 100 C abgekühlt und dann portionenweise mit 26 g trockenem Jod versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt.
Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen, und die ither- schicht wird isoliert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit Na2 S20 5-Lö sung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Sie ergibt dabei 18,8 g sek. Butyl-ajod-ss-methylvaleriat, das bei 0,8 mm Hg bei 80-810 C siedet.
Analyse:
Berechnet für C10H19O2J:
C 40,3 H 6,38 J 42,6
Gefunden: C 40,43 H 6,53 J 41,79
Beispiel 10
Eine Grignardlösung wird aus 5,25 g metallischem Magnesium, 25 g Äthylbromid und 180 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 100 mg Kuprochlorid werden zu der Lösung zugegeben. Eine Lösung von 20 g l-Menthylcrotonat in 50 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 100 C abgekühlt und dann portionenweise mit 48 g trockenem Jod versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt.
Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen und die abgeschiedene Ätherschicht wird isoliert. Die Ather- schicht wird nacheinander mit Na2S203-Lösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei sie 13,2 g 1-Menthyl-α-jod-ss-methylvaleriat, das bei 5 X 10-5 mm Hg bei 110-120 C (Badtemperatur) siedet Analyse:
Berechnet für Ct6H2902J :
C 50,6 H 7,63 J 33,4
Gefunden: C 51,12 H 7,31 J 32,5 [a] = -30;80 (D = 1,9 in Äthanol).
Beispiel 11
Eine Grignardlösung wird aus 1,78 g metallischem Magnesium, 8 g Athylbromid und 32 cm3 trockenem Äther hergestellt, und 75 mg Cuprochlorid werden zu der Lösung gegeben. Eine Lösung von 6,5 g d-Bornylcrotonat in 30 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren und Eis kühlung zu der Grignardlösung gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf - 100 C abgekühlt und dann portionenweise mit 20,5 g trockenem Jod versetzt. Das Gemisch wird während weiterer 30 Minuten gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eis und einer gesättigten Ammoniumchioridlösung gegossen und die abgeschiedene Ätherschicht wird isoliert.
Die Ather- schicht wird nacheinander mit Na2S2O5-Lösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei sie 1,6 g d-Bornyl-α-jod-ss-methylvaleriat, das bei 8 X 10-4 mm Hg bei 125-135 C (Badtemperatur) siedet, ergibt.
Process for the preparation of α-halo-β-methylvaleric acid and its esters
The present invention relates to a process for the preparation of α-halo-β-methylvaleric acid and its esters, which can be used as intermediates for the preparation of isoleucine and of the formula
EMI1.1
wherein R is hydrogen, an alkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, such as. B. a propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-amyl, isoamyl, hexyl, heptyl or octyl radical, a phenyl-substituted methyl radical, namely monophenylmethyl, di phenylmethyl or Triphenylmethykest, the Men thykest or the Bornykest and X mean a bromine or an iodine atom, correspond.
It is already known that α-bromo-ß-methylvaleric acid or esters thereof can be obtained by reacting sec-butyl halides with malonic acid or its esters in the presence of sodium malcoholate and subsequent bromination and decarboxylation or by bromination of ß-methylvaleric acid esters made from methyl ethyl ketone and monobromoacetic acid esters, or from hydrolysis products of the former esters. It is also known that α-bromine fl-methylvaleric acid or esters thereof, which are obtained by means of the above-mentioned processes, can be converted into α-iodine-ß-methylvaleric acid or esters thereof by reaction with potassium iodide.
However, these methods are not advantageous from an industrial point of view because, for example, the production of α-halo-ß-methylvaleric acid derivatives by these methods involves a number of reaction steps, resulting in complicated operations and a long period of time to produce the desired product .
The present invention relates to a process according to which α-halo-β-methyl-raleric acid and its esters of the above-mentioned formula I can be produced easily and within a short period of time without the disadvantages described above which accompany production according to known processes. α-Halo-ss-methylvaleric acid and its esters with the above-mentioned formula I are prepared according to the invention by reacting crotonic acid or its esters with the formula CH3-CH = CflCOOR II with ethylmagnesium halide, by adding bromine or iodine to the reaction mixture Subjected to reaction with bromine or iodine and the resulting reaction mixture is treated with a dilute mineral acid or a saturated solution of ammonium chloride.
The process is extremely advantageous from the industrial point of view because these reactions can be carried out successively in one and the same reaction vessel with a high yield of the desired product.
These reactions can be represented chemically as follows:
EMI2.1
<tb> CH3-CH = <SEP> CH - C <SEP> OOR <SEP> II
<tb> <SEP> | <SEP> C2HaMgX '
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OR '
<tb> <SEP> CH-CH <SEP> = <SEP> C
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> OMgX '
<tb> <SEP>} <SEP> bromine <SEP> or <SEP> iodine
<tb> <SEP> CH3 <SEP> X <SEP> OR '
<tb> <SEP> 1 /
<tb> <SEP> CN-CH <SEP> = <SEP> C
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> X <SEP> OMgX '
<tb> <SEP> Diluted <SEP> mineral acid <SEP> or
<tb> <SEP> saturated <SEP> ammonium chloride solution
<tb> \,
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH-CH-COOR
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> X
<tb>
In the above formulas, X 'denotes a halogen atom and R' denotes the radical -MgX ', provided that the group R denotes a hydrogen atom, while R' denotes an alkyl group with 3 to 8 carbon atoms, a phenyl-substituted methyl group,
represents the menthy radical or the bornyl radical, provided that the radical R is not a hydrogen atom. The radicals X and R have the same meaning as above.
The reaction of crotonic acid or its ester of the formula II described above with sithylmagnesium halide is usually carried out so that a solution of the above-described compound of formula II in an inert solvent, such as. B. ether, benzene or tetrahydrofuran, added dropwise to an ethereal solution of ethylmagnesium halide and the resulting mixture is allowed to stand with stirring at a temperature of about -5 to about 340 C.
The reaction is complete in about 30 minutes to several hours. After the reaction is complete, it is expedient to proceed as follows: The reaction mixture is brought to a temperature below room temperature, e.g. B. -20 to 0 C, cooled. To the cooled mixture, bromine or iodine is added in an amount of about 0.8 to 2.0 moles per mole of the above-described crotonic acid derivative and then stirred for a short period of time, for example 10-30 minutes, to allow the reaction to proceed . The reaction mixture is then poured into a mixture of ice and a dilute (about 5-10%) mineral acid, such as. B. hydrochloric acid or sulfuric acid, or a mixture of ice and a saturated solution of ammonium chloride.
When the reaction is complete, the organic layer is isolated, washed with water and dried. The solvent is distilled off from the dried organic layer and the residue is distilled under reduced pressure. α-Halo-β-methylvaleric acid or its esters with the above-described formula I, which were obtained by means of the process according to the invention, can be converted into isoleucine by any desired process.
For example, the conversion to isoleucine can be carried out by reacting α-bromo- or -iodo-β-methyl-valeric acid with aqueous ammonia or by hydrolysis and subsequent reaction with aqueous ammonia of α-bromo-β-methylvaleric acid esters. α-Iodo-ssmethylvaleric acid esters can be converted into isoleucine by subjecting them to hydrolysis and reaction with aqueous ammonia in any order.
example 1
A Grignard solution is made from 3 g of metallic magnesium, 16 g of ethyl bromide and 20 cm3 of dry ether. A solution of 4.3 g of crotonic acid in 20 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution at room temperature while stirring. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to -100 ° C. and then 8 g of dry bromine are added dropwise. The mixture is stirred for an additional 10 minutes.
The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid and the separated organic layer is isolated.
The organic layer is washed once with water and then with 3 portions of 10% soda solution. The alkaline layer thus obtained is acidified with 20% sulfuric acid with cooling, and the organic layer is then extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over Naftlum sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It gives 2.5 g of α-bromo-ß-methylvaleric acid, which boils at 138-1390 ° C. at 20 mm Hg.
Example 2
50 mg of cuprous chloride are added to a Grignard solution made from 3 g of metallic magnesium, 16 g of ethyl bromide and 20 cm3 of dry ether. As in Example 1, a solution of 4.3 g of crotonic acid in 20 cm3 of dry ether is added dropwise to the mixture with stirring.
It is allowed to react for an additional hour at room temperature. The resulting reaction mixture is cooled to −150 ° C. and then 8 g of dry bromine are added dropwise. The resulting mixture is treated in the same manner as in Example 1 to give 3.2 g of α-bromo-ß-methylvaleric acid which boils at 107-109 ° C. at 3 mm Hg.
Example 3
A Grignard solution is made from 6 g of metallic magnesium, 32.8 g of ethyl bromide and 80 cm3 of dry ether and mixed with 100 mg of cuprous chloride. A solution of 14.2 g of sec-butyl crotonate in 80 cm 3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional 30 minutes. The resulting reaction mixture is cooled to 100 ° C. and 27 g of dry bromine are then added dropwise. The mixture is stirred for an additional 30 minutes. The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid, and the separated ether layer is isolated.
The ether layer is washed successively with Na2S203 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It yields 16.6 g of sec-butyl-a-bromo; g-methylvalerate, which boils at 88-900 ° C. at 5 mm Hg.
Analysis:
Calculated for C10H19O2Br.
C 47.8 H 7.57 Br 33.14
Found: C 47.93 H 7.90 Br 32.41
Example 4
A Grignard solution is made from 8.4 g of metallic magnesium, 42 g of ethyl bromide and 160 cm3 of dry ether, and 150 mg of cuprous chloride are added to the solution. A solution of 20 g of tert-butyl crotonate in 100 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to -10 ° C. and then 40 g of dry bromine are added dropwise. The mixture is stirred for an additional 10 minutes. The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and a saturated ammonium chloride solution, and the separated ether layer is isolated.
The ether layer is washed successively with Na2S203 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It yields 13.9 g of tert-butyl-α-bromo-ss-methylvalerate, which boils at 79-800 ° C at 8 mm Hg.
Analysis:
Calculated for C10H19D2Br:
C 47.8 H 7.57 Br 33.14
Found: C 46.70 H 7.27 Br 32.58
Example 5
A Grignard solution is made from 1.05 g of metallic magnesium, 4.9 g of sithyl bromide and 20 cm 3 of dry ether, and 20 mg of cuprous chloride is added to the solution. A solution of 4 g of t-menthyl crotonate in 10 cm 3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional 2.5 hours. The resulting reaction mixture is cooled to 150 ° C. and then 5 g of dry bromine are added dropwise. The mixture is stirred for an additional hour. The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid, and the deposited ether layer is isolated.
The ether layer is washed successively with Na2S2O5 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. She gives 2.9 g of l-menthyl-a-bromo p-methylvalerate, which boils at 112-113 ° C. at 0.2 mm Hg.
Analysis:
Calculated for CH2902Br:
C 57.7 H 8.71 Br 24.0
Found: C 59.2 H 8.94 Br 23.32 [α] D22 = -48.70 (C = 1.7 in ethanol).
Example 6
A Grignard solution is made from 1.78 g of metallic magnesium, 8 g of ethyl bromide and 32 cc of dry ether, and 75 mg of cuprous chloride is added to the solution. A solution of 6.5 g of d-bornyl crotonate in 30 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to -100 ° C. and 11.7 g of dry bromine are then added dropwise.
The mixture is stirred for an additional 10 minutes. The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and a saturated solution of ammonium chloride, and the deposited ether layer is isolated. The ether layer is washed successively with Na2S2O5 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It gives 2.5 g of d-bornyl a-bromo-ss-methylvalerate, which boils at 0.15 mm Hg at 95-960 C. Analysis:
Calculated for C16H27O2Br:
C 57.0 H 8.16 Br 24.2
Found: C 57.93 H 3.21 Br 23.28 [a] D = + 18.950 (C = 1.16 in ethanol).
Example 7
A Grignard solution is made from 6.2 g of metallic magnesium, 28 g of ethyl chromide and 50 cm3 of dry ether, and 50 mg of cuprous chloride is added to the solution. A solution of 8.6 g of crotonic acid in 20 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring at room temperature. Stirring is continued for an additional 2 hours. The resulting reaction mixture is cooled to 200 ° C. and then 25 g of iodine are added in portions. The mixture is stirred for an additional 30 minutes. The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid, and the deposited ether layer is isolated.
The ether layer is washed successively with Na2S2O5 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It gives 7.6 g of a pale yellow liquid, α-iodine ß-methylvaleric acid, which boils at 1 mm Hg at 110 ° C.
Analysis:
Calculated for C6HllO2J:
C 29.95 H 4.54 J 52.5
Found: C 30.77 H 4.94 J 50.82
Example 8
A Grignard solution is made from 8.4 g of metallic magnesium, 42 g of ethyl bromide and 160 cm3 of dry ether, and 150 mg of cuprous chloride is added to the solution. A solution of 20 g of tert-butyl crotonate in 100 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to -100 ° C. and then 64 g of dry iodine are added in portions. The mixture is stirred for an additional 30 minutes.
The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and a saturated ammonium chloride solution, and the separated ether layer is isolated. The ether layer is washed successively with Na2S2O3 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It gives 20.8 g of tert-butyl-α-iodo-ss-methyl valerate, which boils at 72-730 ° C. at 1 mm Hg.
Analysis:
Calculated for C10H19O2J:
C 40.3 H 6.38 J 42.6
Found: C 40.24 H 6.46 J 42.4
Example 9
A Grignard solution is made from 3.6 g of metallic magnesium, 18 g of ethyl bromide and 80 cm3 of dry ether, and 100 mg of cuprous chloride are added to the solution. A solution of 14.2 g of sec-butyl crotonate in 50 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to -100 ° C. and then 26 g of dry iodine are added in portions. The mixture is stirred for an additional 30 minutes.
The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and a saturated ammonium chloride solution, and the ither layer is isolated. The ether layer is washed successively with Na2 S20 5 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure. It results in 18.8 g sec. Butyl-ajod-ss-methylvalerate, which boils at 0.8 mm Hg at 80-810 C.
Analysis:
Calculated for C10H19O2J:
C 40.3 H 6.38 J 42.6
Found: C 40.43 H 6.53 J 41.79
Example 10
A Grignard solution is made from 5.25 g of metallic magnesium, 25 g of ethyl bromide, and 180 cc of dry ether, and 100 mg of cuprochloride is added to the solution. A solution of 20 g of 1-menthyl crotonate in 50 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to 100 ° C. and then 48 g of dry iodine are added in portions. The mixture is stirred for an additional 30 minutes.
The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and a saturated ammonium chloride solution and the deposited ether layer is isolated. The ether layer is washed successively with Na 2 S 2 O 3 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure, yielding 13.2 g of 1-menthyl-α-iodo-ss-methylvalerate, which at 5% 10-5 mm Hg boils at 110-120 C (bath temperature) Analysis:
Calculated for Ct6H2902J:
C 50.6 H 7.63 J 33.4
Found: C 51.12 H 7.31 J 32.5 [a] = -30; 80 (D = 1.9 in ethanol).
Example 11
A Grignard solution is made from 1.78 g of metallic magnesium, 8 g of ethyl bromide and 32 cm3 of dry ether, and 75 mg of cuprous chloride are added to the solution. A solution of 6.5 g of d-bornyl crotonate in 30 cm3 of dry ether is added dropwise to the Grignard solution while stirring and cooling with ice. Stirring is continued for an additional hour. The resulting reaction mixture is cooled to -100 ° C. and then 20.5 g of dry iodine are added in portions. The mixture is stirred for an additional 30 minutes. The resulting reaction mixture is poured into a mixture of ice and a saturated ammonium chloride solution and the deposited ether layer is isolated.
The ether layer is washed successively with Na2S2O5 solution, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and subjected to distillation under reduced pressure, whereby 1.6 g of d-bornyl-α-iodo-ss-methylvalerate, which is at 8% 10-4 mm Hg boils at 125-135 C (bath temperature), results.