Procédé de préparation de nouveaux dérivés du cyclopentanonaphtalène
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés A8-9-3-méthyl-7-c & o-8- (3"-cétobutyl)-3,4-[3'-acyloxy-cyclopentano-(2',1')]octahydro-naphtaléniques, de formule III:
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dans laquelle Ac représente un radical acyle;
ce procédé est caractérisé en ce qu'on condense un composé #9,10-3-méthyl-7-céto-3,4-[3'-acyloxy-cyclopentano- (2', 1')] -octahydro-naphtalénique de formule I:
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dans laquelle Ac représente un radical acyle, avec le 1,3-dichloro-2-butène en présence d'un agent alcalin de condensation et qu'on traite le composé #9,10-3- méthyl-7-céto-8-(3" - chioro - 2"-butényl)-3,4- [3' - acyloxy-cyclopentano-(2', l')]-octahydro-naphtalénique résultant de formule 11:
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dans laquelle Ac garde la signification précitée, par des agents d'hydrolyse.
Les nouveaux dérivés cyclopentano-naphtaléniques obtenus selon l'invention sont des produits intermédiaires utiles pour la synthèse de stéroïdes et de composés analogues. Ainsi, après réduction de la liaison éthylénique 8-(9), par condensation intramoléculaire entre le carbonyle en position 7 et le méthyle terminal de la chaîne latérale, on peut accéder aux différents esters de la 19-nor-testostérone.
Les composés 1 de départ peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans le brevet suisse No 382150.
Un mode particulièrement avantageux d'exécution du procédé de l'invention consiste à employer, comme ester du composé de départ 1, le benzoate, mais d'autres esters tels que l'acétate, le triméthylacétate, le propionate, le p-cyclopentylpropionate, le phénylpropionate, le 4,4-diméthyl-pentanoate, le 10undécénoate, l'hexahydrobenzoate, etc., peuvent également être utilisés.
Comme agents de condensation, on emploie préférablement le teramylate de sodium, l'éthylate de
sodium ou encore le triphénylméthylsodium. L'hy
drolyse peut être effectuée avec des rendements éle
vés par les acides minéraux forts tels que l'acide sulfurique.
Dans l'exemple suivant les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple
Préparation du #8,9-3-méthyl-7-céto-8-(3"-cétobutyl)-
3,4-[ss'-benzoxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydro
naphtalène (formule III, Ac = benzoyle) a) Condensation
On dissout 649 mg de composé 1 (Ac = benzoyle) dans 13 cm3 de toluène anhydre.
Le composé 1 peut être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet suisse N 382150 par hydrolyse an moyen de l'acide oxalique du #6-7,9-10-3-mé- thyl-7-méthoxy-3,4-[3'-benzoxy-cyclopentano-(2',1')]hexahydro-naphtalène.
La solution du composé 1, chauffée à 700 C sous agitation et atmosphère d'azote, est additionnée de
1,2 cm3 d'une solution toluénique de ter-amylate de sodium 1,68 N. Un précipité jaune se forme ; on ajoute 250 mg de 1,3-dichloro-2-butène dans 7 cm3 de toluène anhydre. Le précipité disparaît rapidement; on poursuit le chauffage pendant une demiheure. Après refroidissement, on ajoute 10 cm3 d'éther et 10cm3 d'eau, décante, extrait la phase aqueuse à l'éther, puis réunit et sèche les phases éthérées. Par distillation sous vide, on isole de la phase organique 800 mg d'une huile jaune constituée par le produit de condensation 11(Ac = benzoyle) brut.
Le produit est chromatographié sur silicagel et élué par du chlorure de méthylène à pourcentage croissant d'acétone (0,2 % à 5 O/o). La fraction correspondant au mélange à 0,4 % d'acétone représente 41 0/o du produit de condensation. I1 est très soluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. Spectre
U.V.: # max. 230 m , E1 cm1% = 380 ; inflexion : 272 m , E1 cm1% = 35 ; # max. 280,5 m , E1%1 cm = 27,5 ; # max. 302 m , E1%1 cm = 10,7.
Le composé n'est pas décrit dans la littérature. b) Hydrolyse
On triture 249 mg de composé II (Ac = benzoyle) dans 1 cm3 d'acide sulfurique concentré (d
= 1,84); il se produit un dégagement d'acide chlorhydrique. On agite pendant 20 minutes, ajoute ensuite quelques cm3 de chlorure de méthylène, puis du bicarbonate de sodium jusqu'à fin de dégagement gazeux. On obtient 228 mg (soit 96 %) d'une gomme brune qui est chromatographiée sur silicagel. Par élution avec du chlorure de méthylène à 3 % d'acétone, on obtient 115 mg (soit 43,5 % de produit III (Ac = benzoyle). On le reprend dans 3 volumes d'éthanol à 80 % et obtient 89 mg (soit 77 %) de cristaux blancs en forme de plaquettes, F = 980 C.
Le produit pur fond à 99o C; il est très soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, moins soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau.
Spectre U.V.: X max. 237 mil, Elî'/cOm = 557, inflexion: 250 m ; E1 cm1% = 445, inflexion 280 m , E lttm = 27. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Process for the preparation of novel cyclopentanonaphthalene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of compounds A8-9-3-methyl-7-c & o-8- (3 "-cétobutyl) -3,4- [3'-acyloxy-cyclopentano- (2 ' , 1 ')] octahydro-naphthalene, of formula III:
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in which Ac represents an acyl radical;
this process is characterized in that a compound # 9,10-3-methyl-7-keto-3,4- [3'-acyloxy-cyclopentano- (2 ', 1')] -octahydro-naphthalene of formula I:
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in which Ac represents an acyl radical, with 1,3-dichloro-2-butene in the presence of an alkaline condensing agent and the compound # 9,10-3-methyl-7-keto-8- is treated (3 "- chioro - 2" -butenyl) -3,4- [3 '- acyloxy-cyclopentano- (2', l ')] - octahydro-naphthalene resulting from formula 11:
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in which Ac keeps the above meaning, by hydrolysis agents.
The new cyclopentano-naphthalene derivatives obtained according to the invention are intermediate products useful for the synthesis of steroids and analogous compounds. Thus, after reduction of the ethylenic bond 8- (9), by intramolecular condensation between the carbonyl in position 7 and the terminal methyl of the side chain, it is possible to access the various esters of 19-nor-testosterone.
The starting compounds 1 can be obtained according to the process described in Swiss patent No. 382150.
A particularly advantageous embodiment of the process of the invention consists in employing, as ester of the starting compound 1, benzoate, but other esters such as acetate, trimethylacetate, propionate, p-cyclopentylpropionate, phenylpropionate, 4,4-dimethyl-pentanoate, 10undecenoate, hexahydrobenzoate, etc. can also be used.
As condensing agents, sodium teramylate, ethylate
sodium or triphenylmethylsodium. The hy
drolysis can be performed with high yields.
ved by strong mineral acids such as sulfuric acid.
In the following example the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example
Preparation of # 8,9-3-methyl-7-keto-8- (3 "-ketobutyl) -
3,4- [ss'-benzoxy-cyclopentano- (2 ', 1')] - octahydro
Naphthalene (formula III, Ac = benzoyl) a) Condensation
649 mg of compound 1 (Ac = benzoyl) are dissolved in 13 cm3 of anhydrous toluene.
Compound 1 can be obtained according to the process described in Swiss patent N 382150 by hydrolysis by means of oxalic acid of # 6-7,9-10-3-methyl-7-methoxy-3,4- [ 3'-Benzoxy-cyclopentano- (2 ', 1')] hexahydro-naphthalene.
The solution of compound 1, heated to 700 ° C. with stirring and a nitrogen atmosphere, is added with
1.2 cm3 of a toluene solution of 1.68 N sodium ter-amylate. A yellow precipitate forms; 250 mg of 1,3-dichloro-2-butene in 7 cm3 of anhydrous toluene are added. The precipitate disappears quickly; heating is continued for half an hour. After cooling, 10 cm3 of ether and 10cm3 of water are added, decanted, the aqueous phase extracted with ether, then the ethereal phases are combined and dried. By vacuum distillation, 800 mg of a yellow oil consisting of the crude condensation product 11 (Ac = benzoyl) are isolated from the organic phase.
The product is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride with an increasing percentage of acetone (0.2% at 5 O / o). The fraction corresponding to the 0.4% acetone mixture represents 41 0 / o of the condensation product. It is very soluble in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform, insoluble in water. Spectrum
U.V .: # max. 230 m, E1 cm1% = 380; inflection: 272 m, E1 cm1% = 35; # max. 280.5 m, E1% 1 cm = 27.5; # max. 302 m, E1% 1 cm = 10.7.
The compound is not described in the literature. b) Hydrolysis
249 mg of compound II (Ac = benzoyl) are triturated in 1 cm3 of concentrated sulfuric acid (d
= 1.84); hydrochloric acid is given off. Stirred for 20 minutes, then added a few cm3 of methylene chloride, then sodium bicarbonate until the end of gas evolution. 228 mg (ie 96%) of a brown gum are obtained which is chromatographed on silica gel. By elution with 3% acetone methylene chloride, 115 mg (i.e. 43.5% of product III (Ac = benzoyl) is obtained. It is taken up in 3 volumes of 80% ethanol to obtain 89 mg ( i.e. 77%) of white platelet-shaped crystals, F = 980 C.
The pure product melts at 99o C; it is very soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform, less soluble in ether and insoluble in water.
U.V. spectrum: X max. 237 mil, El1 '/ cOm = 557, inflection: 250 m; E1 cm1% = 445, inflection 280 m, E lttm = 27. This compound is not described in the literature.