Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung sauerstofffreien d 4-19-Norsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von in 3-Stellung sauerstofffreien 44-19-Nor- steroiden durch Umsetzung eines 44-3-Keto-19-nor- steroids mit einem einwertigen oder zweiwertigen Mercaptan, worauf man das erhaltene 44-3-Thio- ketalsteroid mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak reduziert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits in den niederländischen Patentschriften Nrn. 89 813 und 89 818 sowie in der US-Patentschrift Nr. 2 878 267 beschrieben. 44-3-Keto-17-hydroxy-19-nor-androsten; 44-3,17-Diketo-19-nor-androsten ; d4-3-Keto-17-hydroxy-17a-vinyl-19-nor-androsten; 44-3-Keto-17-hydroxy-17a-methyl-19-nor-androsten; 4 4-3,11,17-Triketo-19-nor-androsten ;
44-3-Keto-11,17-dihydroxy-17a-methyl-19-nor-androsten; 44-3,20-Diketo-19-nor-pregnen; 44-3,20-Diketo-21-hydroxy-19-nor=pregnen; 4 4-3,20-Diketo-1 lss,17a,21-trihydroxy-19-nor-pregnen ; 44-3,20-Diketo-1 lss,21-dihydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,20-Diketo-17a-hydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,20-Diketo-17a,21-dihydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,11,20-Triketo-17a,21-dihydroxy-19-nor-pregnen, und funktionelle Derivate dieser Verbindungen.
Die Thioketalisierung der Ketogruppe in Stellung 3 kann nach einem der bekannten Verfahren vorgenom men werden, z. B. durch Kondensation eines 3-Keto- steroids mit einem einwertigen oder zweiwertigen Mercaptan in Gegenwart von Zinkchlorid oder Salz säure und einem wasserabspaltenden Mittel, wie Natriumsulfat. Es ist auch möglich, die gewünschten Das Verfahren gemäss der Erfindung ergibt wesent lich höhere Ausbeuten als die bisher bekannten Ver fahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden, welche in 3-Stellung keine Sauerstoffunktion aufweisen.
Die Aus beute im vorliegenden Verfahren beträgt im allgemeinen zwischen 80 und 900,i". Als Ausgangsverbindungen für das vorliegende Verfahren verwendet man 44-3-Keto- 19-norsteroide. Wenn man von Steroiden der 19- Norandrostan- oder 19-Norpregnanreihe ausgeht, er hält man nach dem Verfahren biologisch aktive End produkte.
Als Beispiele für wichtige Ausgangsverbin dungen seien u. a. erwähnt: 3-Thioketale durch eine Austauschreaktion oder durch Umsetzen eines einwertigen oder zweiwertigen Mercaptans in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel herzustellen, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird.
Eine andere Möglich keit besteht darin, dass man das 3-Ketosteroid, vor zugsweise in Eisessig gelöst, mit dem betreffenden Mercaptan in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugs weise Bortrifluorid oder Bortrifluorid-Ätherat, zur Reaktion bringt.
Die 3-Ketogruppe wird vorzugsweise mittels eines zweiwertigen Mercaptans, z. B. Äthandithiol, Pro- pandithiol oder Butandithiol, in ein cyclisches Thio- ketal überführt. Es können jedoch auch offenkettige Thioketale als Zwischenprodukte im vorliegenden Verfahren verwendet werden, z.
B. diejenigen Ver bindungen, die sich vom Äthylmercaptan, Propyl- mercaptan, Thiophenol oder Benzylmercaptan ab leiten.
Das auf diese Weise hergestellte 44-19-Nor-3- thioketalsteroid wird anschliessend mit einem Alkali metall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak be handelt, wobei das 3-Thioketalsteroid reduziert und ein in 3-Stellung sauerstofffreies 44-19-Norsteroid erhalten wird.
Aus theoretischen Überlegungen sollte man er warten, dass die stabilste Position einer im Ring A anwesenden Doppelbindung in 19-Norsteroiden mit sauerstofffreier 3-Stellung zwischen den C-Atomen 5 und 10 liegt. Im erfindungsgemässen Verfahren war es daher überraschend, dass die in den Ausgangsverbin dungen zwischen den C-Atomen 4 und 5 vorhandene Doppelbindung in dieser Stellung beibehalten bleibt, nachdem die Thioketalgruppe abgespalten ist.
Die Reduktion des Substituenten in Stellung 3 erfolgt durch Behandeln der Ausgangsverbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatische Äther, wie Dimethyläther, Methyläthyläther oder Diäthyl- äther sowie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Das für diese Reaktion verwendete Alkalimetall kann z. B. Lithium, Natrium oder Kalium sein; es erwies sich als vorteilhaft, Natrium zu verwenden.
Enthält das zu reduzierende 3-Thioketalsteroid eine oder mehrere reduzierbare Carbonylgruppen, so werden diese bei der Reduktion in Hydroxylgruppen umgewandelt, die erneut wieder durch Oxydation in an sich bekannter Weise in Ketogruppen umgewandelt werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. <I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 0,7 g Äthandithiol und 0,7 ml Bortrifluorid wird zu einer Lösung von 1,95 g 44-3- Keto-17ss-hydroxy-19-norandrosten in 6 ml Eisessig bei 20 C gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abgesaugt und auf Natriumsulfat ge trocknet. Die Fällung wird aus Methanol umkristalli siert. Fp. des 3-Äthylenthioketals des 44-3-Keto-17ss- hydroxy-19-norandrostens 150 C.
Zu einem Gemisch von 1 g dieser Verbindung, 5 ml Äther und 30 ml flüssigem Ammoniak, werden 1 g kleine Natriumschnitzel gegeben. Die blau gefärbte Lösung wird 15 Minuten lang bei -35 C gerührt, danach wird wasserfreies Äthanol zugesetzt, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Anschliessend wird das Ammoniak abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zur Trockene ein gedampft und der Rückstand mehrmals aus Aceton- Äther umkristallisiert. Man erhält das ,d4-17ss-Hydroxy- 19-norandrosten mit einem Fp. von 98 C.
In entsprechender Weise wurde das _l4-3-Keto- 17ss-hydroxy-17a-methyl-19-norandrosten mit Methyl- mercaptan und Bortrifluoridätherat in das entspre chende 3-Methylenhalbketal überführt und anschlie ssend mit Lithium in flüssigem Ammoniak zum 44-17ss-Hydroxy-17a-methyl-19-norandrostenreduziert. Ebenso wird das 44-3-Keto-1 lss,
17ss-dihydroxy-17a- vinyl-19-norandrosten mit Butandithiol in Stellung 3 thioketalisiert und anschliessend mit Natrium' in flüssigem Ammoniak zum 44-1lss,17ss-Dihydroxy-17a- vinyl-19-norandrosten reduziert.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch von 0,95 g d4-3,20-Diketo-19-nor- pregnan, 1,0 g Propandithiol, 45 ml wasserfreies Ben zol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure wird zwei Stunden am Rückfluss gekocht und das bei der Reaktion gebil dete Wasser dabei abgetrennt. Hierauf wird die benzoli- sche Lösung abgekühlt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert.
Man erhält das 3-Propylenthioketal des 44-3,20-Diketo-19-nor- pregnens.
Zu einem Gemisch von 0,5 g dieser Verbindung in 8 ml Äther und 20 ml flüssigem Ammoniak werden 0,18 g kleine Lithiumschnitzel zugegeben, danach die Lösung zwei Stunden lang bei -35 C gerührt und hierauf mit absolutem Äthanol bis zum Verschwinden der blauen Farbe verdünnt. Hierauf wird das Am moniak verdampft, der Rückstand mit Wasser ver dünnt und die Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol und dann aus Petroläther erhält man das @14-20-Hydroxy-19- norpregnen.
0,5g dieser Verbindung werden in 25m1 Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren bei<B>O' C</B> mit Chromsäurelösung versetzt. Die Chromsäurelösung wurde durch Auflösen von 70g Chromtrioxyd in 100 ml Wasser und 55 ml konzentrierter Schwefelsäure und anschliessendem Auffüllen auf 250 ml mit Wasser bereitet. Die Chromsäurelösung wird tropfenweise zugesetzt, bis die Farbe konstant gelb ist.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck fast völlig zur Trockene eingedampft, danach der Rück stand in Wasser aufgenommen, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure, dann mit kalter verdünnter Natronlauge und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 44-20-Keto-19-nor- pregnen.
In entsprechender Weise wurde das d4-3,20-Diketo- 21-hydroxy-19-norpregnen drei Stunden lang mit Propandithiol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure am Rückfluss gekocht und in das entsprechende 3-Propylenthioketal übergeführt. Die Reduktion dieser Verbindung in analoger Weise wie in diesem Beispiel beschrieben und die anschliessende Oxydation der erhaltenen 20-Hydroxyverbindung mit Chromtrioxyd lieferte das 44-20-Keto-21-hydroxy-19-norpregnen.
In gleicher Weise wurde das 44-3,20-Diketo-11ss,21- dihydroxy-19-norpregnen mit Äthyndithiol in das entsprechende 3-Äthylenthioketal verwandelt und mit Kalium in flüssigem Ammoniak zum 44-11ss,20ss,21- Trihydroxy-19-norpregnen reduziert.
0,1 g dieser Verbindung, in 0,5 ml Dioxan gelöst, werden mit 25 ml Pyridin und 23 ml Essigsäureanhy- drid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmer temperatur 20 Stunden lang gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und mit Chrom- trioxyd auf die in diesem Beispiel beschriebene Weise zum A4-llss,21-Dihydroxy-20-keto-19-norpregnen-21- acetat oxydiert.
Die Verseifung dieser Verbindung mit 0,5 ä-iger Natronlauge für 10 Minuten bei Zimmer temperatur lieferte das 44-11ss,21-Dihydroxy-20-keto- 19-norpregnen.
In gleicher Weise wurde das 44-3,11,20-Triketo- 17a,21-dihydroxy-19-norpregnen mit Butandithiol in das entsprechende 3-Butylenthioketal umgewandelt und dann mit Natrium in flüssigem Ammoniak zum -14-11-Keto-17a,20ss,21-trihydroxy-19-norpregnenredu- ziert.
Die Acylierung dieser Verbindung mit Essigsäure anhydrid und die anschliessende Oxydation mit Chrom säurelösung und die Verseifung mit Natronlauge auf die oben in diesem Beispiel beschriebene Weise lieferte das .J4-11,20-Diketo-17a,21-dihydroxy-19-norpregnen. <I>Beispiel 3</I> Ein eiskaltes Gemisch von 0,75 g 44-3-Keto-17ss- hydroxy-17a-äthyl-19-norandrosten, 1 g Zinkchlorid und 1 g wasserfreies Natriumsulfat wird mit 2 ml Benzylmercaptan versetzt.
Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur drei Tage lang stehengelassen und danach mit Äther aus gezogen. Die ätherische Lösung wird zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Äthanol-Benzol um kristallisiert. Man erhält das 3-Dibenzylmercaptal des A4-3-Keto-17ss-hydroxy-17a-äthyl-19-norandrosten.
0,5 g dieser Verbindung werden in 5 ml Äther und 35 ml flüssigem Ammoniak gelöst und danach mit 0,5 g kleinen Natriumschnitzeln versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und danach überschüssi ges Natrium durch Zugabe von 20 ml Methanol zer- stört. Das Ammoniak wird verdampft und die ätheri sche Lösung, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufge arbeitet. Man erhält das d4-17ss-Hydroxy-17a-äthyl- 19-norandrosten vom Fp. 76 bis 78 C.
In analoger Weise wurde das 44-3-Keto-17ss- hydroxy-17a-vinyl-19-norandrosten über das 3-Di- phenylmercaptal in das 44-17ss-Hydroxy-17a-vinyl-19- norandrosten vom Fp. 78 bis 79 C und das 44-3-Keto- 17ss-hydroxy-17a-propyl-19-norandrosten über das 3- Di-äthylmereaptal in das 44-17ss-Hydroxy-17a-propyl- 19-norandrosten vom Fp. 98,5 bis 99,5 C umge wandelt.
<I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch von 0,95 g 44-3-Keto-17ss-hydroxy- 17a-butyl-19-norandrosten und 1 ml Äthandithiol wird auf dem Wasserbad zwei Stunden lang erhitzt und danach mit 1 ml Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit 5 ml Essigsäure ver dünnt und die gebildete Fällung abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält das 3-Äthylenthio- ketal des 44-3-Keto-l7ss-hydroxy-17a-butyl-19-nor- androsten.
Zu 1 g dieser Verbindung in 5 ml Äther und 35 ml flüssigem Ammoniak werden 1 g kleine Natrium schnitzel gegeben. Die Lösung wird 20 Minuten lang gerührt und danach bis zum Verschwinden der blauen Farbe mit absolutem Äthanol versetzt. Hierauf wird das Ammoniak abdestilliert und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird zur Trockene eingedampft und danach der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert. Fp. des 44-17ss-Hydroxy-17a-butyl-19-norandrostens 98 bis 100 C.
In analoger Weise wurde das 44-3,20-Diketo-17a- hydroxy-19-norpregnen über das 3-Propylenthioketal in das 44-17a,20ss-Dihydroxy-19-norpregnen umge wandelt. Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise zur entsprechenden 20-Keto- verbindung oxydiert.
Process for the production of 3-position oxygen-free d 4-19-norsteroids The invention relates to a process for the production of 3-position oxygen-free 44-19-norsteroids by converting a 44-3-keto-19-norsteroid with a monovalent or divalent mercaptan, whereupon the 44-3-thiocetal steroid obtained is reduced with an alkali metal in the presence of liquid ammonia.
The compounds prepared according to the invention and processes for their preparation have already been described in Dutch Patent Nos. 89 813 and 89 818 and in US Patent No. 2,878,267. 44-3-keto-17-hydroxy-19-nor-androstene; 44-3,17-diketo-19-nor-androstene; d4-3-keto-17-hydroxy-17a-vinyl-19-nor-androstene; 44-3-keto-17-hydroxy-17a-methyl-19-nor-androstene; 4 4-3,11,17-triketo-19-nor-androstene;
44-3-keto-11,17-dihydroxy-17a-methyl-19-nor-androstene; 44-3,20-diketo-19-nor-pregnen; 44-3,20-diketo-21-hydroxy-19-nor = pregnen; 4 4-3,20-diketo-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,20-diketo-1 lss, 21-dihydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,20-diketo-17a-hydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,20-diketo-17a, 21-dihydroxy-19-nor-pregnen; 44-3,11,20-triketo-17a, 21-dihydroxy-19-nor-pregnen, and functional derivatives of these compounds.
The thioketalization of the keto group in position 3 can vorgenom men by one of the known methods, for. B. by condensation of a 3-keto steroid with a monovalent or divalent mercaptan in the presence of zinc chloride or hydrochloric acid and a dehydrating agent such as sodium sulfate. It is also possible to obtain the desired The method according to the invention gives essential Lich higher yields than the previously known methods for the production of 19-norsteroids, which have no oxygen function in the 3-position.
The yield in the present process is generally between 80 and 900 ". The starting compounds for the present process are 44-3-keto-19-norsteroids. If one starts with steroids of the 19-norandrostan- or 19-norpregnan series, The process is used to keep biologically active end products.
Examples of important output connections are u. a. Mentioned: to produce 3-thioketals by an exchange reaction or by reacting a monovalent or divalent mercaptan in the presence of p-toluenesulfonic acid and a water-immiscible organic solvent, the water formed during the reaction being removed.
Another possibility is that the 3-ketosteroid, preferably dissolved in glacial acetic acid, reacts with the mercaptan in question in the presence of a Lewis acid, preferably boron trifluoride or boron trifluoride etherate.
The 3-keto group is preferably obtained by means of a divalent mercaptan, e.g. B. ethanedithiol, propanedithiol or butanedithiol, converted into a cyclic thiocetal. However, open-chain thioketals can also be used as intermediates in the present process, e.g.
B. those Ver connections that are derived from ethyl mercaptan, propyl mercaptan, thiophenol or benzyl mercaptan.
The 44-19-nor-3-thioketal steroid prepared in this way is then treated with an alkali metal in the presence of liquid ammonia, the 3-thioketal steroid being reduced and a 44-19-norsteroid which is oxygen-free in the 3-position is obtained.
From theoretical considerations one should expect that the most stable position of a double bond present in ring A in 19-norsteroids with an oxygen-free 3-position lies between the C-atoms 5 and 10. In the process according to the invention it was therefore surprising that the double bond present in the starting compounds between carbon atoms 4 and 5 remains in this position after the thioketal group has been split off.
The reduction of the substituent in position 3 is carried out by treating the starting compound, dissolved in a suitable solvent, with an alkali metal in the presence of liquid ammonia. As a solvent, for. B. aliphatic ethers such as dimethyl ether, methyl ethyl ether or diethyl ether and dioxane or tetrahydrofuran can be used.
The alkali metal used for this reaction can e.g. Be lithium, sodium or potassium; it was found beneficial to use sodium.
If the 3-thioketal steroid to be reduced contains one or more reducible carbonyl groups, these are converted into hydroxyl groups during the reduction, which can again be converted into keto groups in a manner known per se.
The following examples illustrate the invention. <I> Example 1 </I> A solution of 0.7 g of ethanedithiol and 0.7 ml of boron trifluoride is added to a solution of 1.95 g of 44-3-keto-17ss-hydroxy-19-norandrosten in 6 ml of glacial acetic acid 20 C. The mixture is stirred for 15 minutes and then poured into water. The resulting precipitate is filtered off with suction and dried on sodium sulfate. The precipitate is recrystallized from methanol. Mp. Of the 3-ethylenethioketal of 44-3-keto-17ss-hydroxy-19-norandrostens 150 C.
To a mixture of 1 g of this compound, 5 ml of ether and 30 ml of liquid ammonia, 1 g of small sodium chips are added. The blue colored solution is stirred for 15 minutes at -35 C, then anhydrous ethanol is added until the blue color has disappeared. The ammonia is then distilled off and the residue extracted with ether. The ether extract is evaporated to dryness and the residue is recrystallized several times from acetone-ether. The d4-17ss-hydroxy-19-norandrosten is obtained with a melting point of 98 C.
In a corresponding manner the _14-3-keto-17ss-hydroxy-17a-methyl-19-norandrostene was converted into the corresponding 3-methylene hemi-ketal with methyl mercaptan and boron trifluoride etherate and then with lithium in liquid ammonia to give 44-17ss-hydroxy -17a-methyl-19-norandrostene reduced. Likewise, the 44-3-keto-1 lss,
17ss-dihydroxy-17a-vinyl-19-norandrostene thioketalized with butanedithiol in position 3 and then reduced with sodium in liquid ammonia to 44-1lss, 17ss-dihydroxy-17a-vinyl-19-norandrostene.
<I> Example 2 </I> A mixture of 0.95 g of d4-3,20-diketo-19-nor-pregnane, 1.0 g of propanedithiol, 45 ml of anhydrous benzene and 30 mg of p-toluenesulfonic acid is used for two hours boiled under reflux and the water formed during the reaction is separated off. The benzene solution is then cooled, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of acetone and methanol.
The 3-propylenethioketal of 44-3,20-diketo-19-nor-pregnens is obtained.
0.18 g of small lithium chips are added to a mixture of 0.5 g of this compound in 8 ml of ether and 20 ml of liquid ammonia, then the solution is stirred for two hours at -35 C and then with absolute ethanol until the blue color disappears diluted. The ammonia is then evaporated, the residue is diluted with water and the solution is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After recrystallization from methanol and then from petroleum ether, the @ 14-20-hydroxy-19-norpregnen is obtained.
0.5 g of this compound is dissolved in 25 ml of acetone and chromic acid solution is added dropwise with stirring at <B> O 'C </B>. The chromic acid solution was prepared by dissolving 70 g of chromium trioxide in 100 ml of water and 55 ml of concentrated sulfuric acid and then making up to 250 ml with water. The chromic acid solution is added dropwise until the color is constant yellow.
The reaction mixture is then evaporated almost completely to dryness under reduced pressure, then the residue is taken up in water, the aqueous mixture is extracted with chloroform, the chloroform layer is separated off, washed neutral with dilute sulfuric acid, then with cold dilute sodium hydroxide solution and then with water. After evaporation of the solvent, 44-20-keto-19-norpregnen is obtained.
In a corresponding manner, the d4-3,20-diketo-21-hydroxy-19-norpregnen was refluxed for three hours with propanedithiol in the presence of p-toluenesulfonic acid and converted into the corresponding 3-propylenethioketal. The reduction of this compound in a manner analogous to that described in this example and the subsequent oxidation of the 20-hydroxy compound obtained with chromium trioxide yielded 44-20-keto-21-hydroxy-19-normal.
In the same way, the 44-3,20-diketo-11ss, 21-dihydroxy-19-norpregnen was converted into the corresponding 3-ethylene thioketal with ethylene dithiol, and with potassium in liquid ammonia to 44-11ss, 20ss, 21-trihydroxy-19- norpregnen reduced.
0.1 g of this compound, dissolved in 0.5 ml of dioxane, are mixed with 25 ml of pyridine and 23 ml of acetic anhydride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of acetone and oxidized with chromium trioxide in the manner described in this example to give A4-11ss, 21-dihydroxy-20-keto-19-norpregnene-21-acetate.
The saponification of this compound with 0.5 strength sodium hydroxide solution for 10 minutes at room temperature gave the 44-11ss, 21-dihydroxy-20-keto-19-norpregnen.
In the same way, the 44-3,11,20-triketo-17a, 21-dihydroxy-19-norpregnene was converted into the corresponding 3-butylene thioketal with butanedithiol and then with sodium in liquid ammonia to the -14-11-keto-17a, 20ss, 21-trihydroxy-19-norpregnen-reduced.
The acylation of this compound with acetic anhydride and the subsequent oxidation with chromic acid solution and the saponification with sodium hydroxide solution in the manner described above in this example gave the .J4-11,20-diketo-17a, 21-dihydroxy-19-norpregnen. <I> Example 3 </I> An ice-cold mixture of 0.75 g of 44-3-keto-17ss-hydroxy-17a-ethyl-19-norandrostene, 1 g of zinc chloride and 1 g of anhydrous sodium sulfate is mixed with 2 ml of benzyl mercaptan.
The mixture is left to stand at room temperature for three days and then drawn out with ether. The ethereal solution is evaporated to dryness and the residue is crystallized from ethanol-benzene. The 3-dibenzyl mercaptal of A4-3-keto-17ss-hydroxy-17a-ethyl-19-norandrostene is obtained.
0.5 g of this compound are dissolved in 5 ml of ether and 35 ml of liquid ammonia and then 0.5 g of small sodium chips are added. The mixture is stirred for 30 minutes and then excess sodium is destroyed by adding 20 ml of methanol. The ammonia is evaporated and the ethereal solution, as described in Example 2, worked up. The d4-17ss-hydroxy-17a-ethyl-19-norandrostene of melting point 76 to 78 C. is obtained.
In an analogous manner, the 44-3-keto-17ss-hydroxy-17a-vinyl-19-norandrostene was converted into the 44-17ss-hydroxy-17a-vinyl-19-norandrostene of melting point 78 to 79 via the 3-diphenyl mercaptal C and the 44-3-keto-17ss-hydroxy-17a-propyl-19-norandrosten via the 3-di-ethylmereaptal into the 44-17ss-hydroxy-17a-propyl-19-norandrosten of melting point 98.5 to 99 .5 C converted.
<I> Example 4 </I> A mixture of 0.95 g of 44-3-keto-17ss-hydroxy-17a-butyl-19-norandrosten and 1 ml of ethanedithiol is heated on a water bath for two hours and then with 1 ml Boron trifluoride etherate treated. After 15 minutes, the mixture is diluted with 5 ml of acetic acid and the precipitate formed is filtered off with suction and washed with methanol. The 3-ethylene thioketal of 44-3-keto-17ss-hydroxy-17a-butyl-19-norandrostene is obtained.
To 1 g of this compound in 5 ml of ether and 35 ml of liquid ammonia, 1 g of small sodium chips are added. The solution is stirred for 20 minutes and then absolute ethanol is added until the blue color disappears. The ammonia is then distilled off and the residue is extracted with ether. The ether extract is evaporated to dryness and then the residue is recrystallized from a mixture of acetone and ether. Mp of 44-17ss-hydroxy-17a-butyl-19-norandrostens 98 to 100 C.
In an analogous manner, the 44-3,20-diketo-17a-hydroxy-19-norpregnen was converted into the 44-17a, 20ss-dihydroxy-19-norpregnen via the 3-propylenethioketal. This compound is oxidized in the manner described in Example 2 to give the corresponding 20-keto compound.