Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Ester der Hydracrylsäure
Es ist bekannt, dass man basische Ester von Car bonsäuren erhält, wenn man die freien Säuren oder ihre funktionellen Säurederivate mit Aminoalkoholen oder deren Derivaten, die unter Esterbildung mit den Säuren oder Säurederivaten reagieren, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass man therapeutisch wertvolle, insbesondere bei Morbus Parkinson hochwirksame Verbindungen erhält, wenn man als Car bonsäuren ss-substituierte Hydracrylsäuren der Formel I oder ihre funktionellen Säurederivate verwendet.
EMI1.1
Hierin bedeutet R1 Wasserstoff oder einen Acylrest und R einen gegebenenfalls gesättigten oder ungesättigten Bicyclo- (2, 2, 1)-heptylrest, den Nortricyclyl-, den Isopropyl-, den Isopropenyl-oder den tert.-Butylrest ; der Phenylkern kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy-, Methylendioxyoder Alkylmercaptogruppen substituiert sein.
Durch Umsetzung mit Aminoalkoholen oder deren funktionellen Derivaten entstehen daraus die noch nicht beschriebenen Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette oder einen Cycloalkylenrest und R2 und Rs Wasserstoff oder ein Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom oder mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe X einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus bilden können, der ausserdem noch weitere Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen enthalten kann.
Die Herstellung der genannten basisch substituierten Ester ss-substituierter Hydracrylsäuren erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsverfahren.
So können die freien Carbonsäuren oder deren Alkalisalze mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen, zweckmässig in Gegenwart inerter Lösungs- mittel, z. B. Isopropanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umgesetzt werden. In manchen Fällen kann es dabei auch vorteilhaft sein, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie Al- kalialkoholat, zu arbeiten.
Ferner können ss-substituierte nichtbasische Hy dracrylsäureester mit Aminoalkoholen umgeestert wer- den. Die Umsetzung wird dabei zweckmässig so ausgeführt, dass man den ss-substituierten nichtbasischen Hydracrylsäureester mit Aminoalkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetalls, in An-oder Abwesenheit von Lösungs- mitteln, z. B. Toluol oder Xylol, bei Temperaturen bis zu 150 , gegebenenfalls auch unter vermindertem Druck, umestert. Anschliessend kann die Hydroxylgruppe mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden bei normaler oder erhöhter Temperatur verestert werden.
Die so erhaltenen Verbindungen können in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden.
Soweit nach den beschriebenen Verfahren ungesättigte Verbindungen entstehen, können sie durch
Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Verbin dungen übergeführt werden.
Es sind zwar schon basische ss-Diphenylhydracryl- säureester beschrieben [Ann. Rept. Tohuku Coll.
Pharm. Nr. 2, (1955) 42-49 ; Journ. Am. Chem. Soc.
65 (1943) 1967], die eine mässige analgetische, lokal anästhetische und mydriatische Wirkung besitzen.
Durch die Einführung des Bicyclo- (2, 2, 1)-heptenyl-, Nortricyclyl-, Isopropyl-oder tert.-Butylrestes an Stelle einer PhenyIgruppe, werden nun Verbindungen erhalten, die gegenüber den genannten fl-Diphenyl- hydracrylsäureestern eine andersartige pharmakologische Wirkung entfalten.
Sie zeigen nämlich im Tierversuch eine starke Antiparkinsonwirkung, die z. B. den bekannten basischen Diphenylhydracrylsäureestern völlig fehlt. Ge genüber bekannten, zur Behandlung des Morbus Par kinson verwendeten Mitteln, wie etwa dem
1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäurediäthyl- aminoäthylester zeichnen sich die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe durch zum Teil erheblich höhere Wirksamkeit bei durchweg geringer Giftigkeit aus. Diese Überlegen- heit der neuen Verbindungen kommt besonders bei einem Vergleich der therapeutischen Indices zum Ausdruck.
Die nachstehende Tabelle enthält eine Zusammenfassung der tierexperimentellen Versuchsergebnisse.
Zur Testung auf Antiparkinsonwirkung wurde eine Modifikation der Versuchsanordnung von Everett (Science 177, [1956], S. 1238) benutzt.
ED50 LDso mg/kg mg/kg Therap. Ind.
Maus i. v. Maus i. v. a) bekannte Stoffe
EMI2.1
b) erfindungsgemäss hergestellte neue Stoffe
EMI2.2
ED50 LD50 mg/kgmg/kg Therap. Ind.
Maus i. v. Maus i. v.
EMI3.1
Die in den Beispielen als Ausgangsmaterialien verwendeten disubstituierten Hydracrylsäureester kann man durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Bromessigester nach Reformatzki erhalten.
Durch Verseifung kann man daraus die freien Car bonsäuren erhalten. Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt : ss-Phenyl-ss-{2-bicyclo-[2, 2, l]-hepten- (5)-yI}- hydracrylsäure,
F. 124-126 ; ¯thylester Kp. 0. 2 140 ;
¯-Phenyl-¯-(2-nortricyclyl)-hydracrylsÏure äthylester, Kpv o 140 ; ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure,
F. 118-119o ; ¯thylester Kp.0,7 108-110¯ ; fl-Phenyl-ss-tert.-butyl-hydracrylsäure,
F. 114-115 ; Äthylester Kp. 0,2 100¯ ; ss-(p-Methoxyphenyl)-ss-isopropyl- hydracrylsäure, F. 115 ; ¯-(p-¯thoxyphenyl)-¯-isopropyl-hydracrylsÏure,
F. 115-116 ;
¯-(3,4-Dimethoxyphenyl)-¯-isopropyl hydracrylsäure, F. 113-114 ; ss- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-ss-isopropyl- hydracrylsäure, F. 133-134 .
Beispiel 1
40 g ss-Phenyl-ss-2-bicyclo- [2, 2, 1]-heptan- (5)-yl}- hydracrylsäureäthylester werden mit 38 g 2-N, N-Di äthylaminoäthanol und 0, 5 g Natrium so lange im Ölbad auf 110-120 erhitzt, bis das bei der Umsetzung freiwerdende Äthanol über eine 20 cm lange Vigreuxkolonne abdestilliert ist. Man destilliert das überschüssige Diäthylaminoäthanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, wäscht mit Äther und macht mit Pottaschelösung alkalisch. Das ausgeschiedene Íl wird in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen über Pottasche der Destillation im Vakuum unterworfen.
Man erhält
33 g ss-Phenyl-ss-{2-bicyclo-[2, 2, 1]-hepten- (5)-yl}-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylamino- äthylester vom Kp. 015 180-184 . Das Citrat wird aus dem Ester durch Zugabe eines Mols Citronensäure in Isopro panollösung hergestellt, F. 86-87@.
In analoger Arbeitsweise wird aus ss-Phenyl-ss- (2-nortricyclyl)-hydracrylsäureäthylester und 2-N, N Diäthylaminoäthanol der ss-Phenyl-ss-(2-nortricyclyl- hydracrylsäure-2-N, N-diäthylamino-äthylester, Kp. 1 190 , erhalten. Citrat F. 92-93¯.
Beispiel 2
22, 2 g ss-Phenyl-ss-tert.-butyl-hydracrylsäure werden zu einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 100 cm3 Isopropanol gefügt, 18 g 2-N, N-DiÏthylaminoÏthylchlorid eingetragen und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man destilliert anschliessend das Lösungsmit- tel im Vakuum ab, nimmt in verdünnter Salzsäure auf, äthert nicht umgesetztes Ausgangsmaterial aus und macht die salzsaure Phase alkalisch. Das abgeschiedene bd wird nach der Extraktion mit Äther der Destillation unterworfen. Man erhält 22 g ss-Phenyl-ss-tert.-butyl-hydracrylsäure-2-N, N diäthylaminoäthylester vom Kp.", 146-1480. Citrat F. 101-102 .
Beispiel 3
15 g ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure werden mit 13 g 3-N-Pyrrolidinopropylchlorid in 100 cm3 Isopropanol über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der heissen Lösung dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und setzt die Base durch Zusatz von Pottasche in Freiheit. Aus der ätherischen Lösung erhält man nach dem Trocknen über Kaliumkarbonat und Abdestillieren des Lösungsmittels den p-Phenylff-isopropyl-hydracrylsäure-3-N- pyrrolidinopropylester vom Kp. 0, s 158-16po in einer Menge von 20 g als fast farbloses Öl.
Zur Überführung in das Citrat wird eine alkoholische Lösung des Esters mit der berechneten Menge (1 Mol) Citronensäure versetzt, worauf sich beim Abkühlen das Citrat in farblosen Kristallen abscheidet. F. 107-108 .
In der gleichen Arbeitsweise können aus entsprechenden ss-disubstituierten Hydracrylsäuren und entsprechenden Aminoalkylhalogeniden folgende Verbindungen erhalten werden : ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-3-N, N dimethylaminopropylester, Kp. 0, 3 140 ; Citrat F. 63-65" ; ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N, N dimethylaminopropylester,
Kp.0,6 134¯; Hydrochlorid F. 104-105¯; ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N, N dimethylaminoäthylester,
Kp.0,3 128¯ ; Citrat F. 74-75 ; ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-2-N- pyrrolidinoisopropylester,
Kp. zig 6 162¯ ; Citrat F. 78-80 ;
¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N pyrrolidinoäthylester, Kp. 0, 3 158 ; Citrat F. 75-76 ; ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-3-N, N diäthylaminopropylester, Kp. 164 ; Citrat F. 77-78 ; ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N diäthylaminoäthylester,
Kp. 0,1 144¯; Citrat F. 77 ; ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-2- (2-piperidino-N-methyl)-äthylester,
Kp. 0,3 180¯ ; ss-(p-Methoxyphenyl)-ss-isopropyl-hydracryl- säure-2-N-pyrrolidinoäthylester,
Kp. 0,5 185¯; Citrat F. 69-70 ;
¯-(p-Methoxyphenyl)-¯-isopropyl-hydracryl säure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp. 0, 3 1750 ; Citrat F. 85-87 ; ss- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-ss-isopropyl)- hydracrylsäure-2-N, N-diäthylamino äthylester, Kp. 03 190 ; Citrat F. 98-99 ; ss- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-ss-isopropyl- hydracrylsäure-2-N, N-diäthylamino- äthylester,
Kp. 0.5 186-188¯ ; Citrat F. 54-55 ; ¯-(p-¯thoxyphenyl)-¯-isopropyl-hydracryl säure-2-N, N-diäthylamino-äthylester,
Kp. o 3 1800, F. 89 .
Beispiel 4
22, 2 g ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylSäure werden in 100 cm3 Isopropanol mit 14, 7 g 2-N-Piperi- dinoäthylchlorid über Nacht unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird heiss abfiltriert, auf 45 cm3 eingeengt und mit Äther verrieben. Man erhält 30 g ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N piperidinoäthylester-hydrochlorid, F. 122-123 .
Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man aus ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure und 2-N-Morpholinoäthylchlorid das ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N morpholinoäthylester-hydrochlorid.
F. 125-126 .
Process for the production of basic substituted esters of hydracrylic acid
It is known that basic esters of carboxylic acids are obtained if the free acids or their functional acid derivatives are reacted with amino alcohols or their derivatives which react with the acids or acid derivatives to form esters.
It has now been found that therapeutically valuable compounds, especially highly effective in Parkinson's disease, are obtained if ß-substituted hydracrylic acids of the formula I or their functional acid derivatives are used as the carboxylic acids.
EMI1.1
Here, R1 denotes hydrogen or an acyl radical and R denotes an optionally saturated or unsaturated bicyclo- (2, 2, 1) -heptyl radical, the nortricyclyl, the isopropyl, the isopropenyl or the tert-butyl radical; the phenyl nucleus can optionally be substituted by one or more alkoxy, methylenedioxy or alkyl mercapto groups.
Reaction with amino alcohols or their functional derivatives results in the compounds of the formula not yet described
EMI1.2
wherein X is an alkylene radical with a straight or branched chain or a cycloalkylene radical and R2 and Rs are hydrogen or an alkyl radical, where R2 and R3 together with the nitrogen atom or with a carbon atom of group X can form a mono- or bicyclic heterocycle, which also further May contain heteroatoms or groups containing heteroatoms.
The basic substituted esters of β-substituted hydracrylic acids mentioned are prepared by working processes known per se.
For example, the free carboxylic acids or their alkali metal salts can be mixed with reactive esters of amino alcohols, advantageously in the presence of inert solvents, e.g. B. isopropanol, preferably at elevated temperature, are implemented. In some cases it can also be advantageous to work in the presence of an agent that binds hydrogen halide, such as alkali alcoholate.
In addition, β-substituted non-basic hydracrylic acid esters can be transesterified with amino alcohols. The reaction is expediently carried out in such a way that the β-substituted non-basic hydracrylic acid ester is mixed with amino alcohol in the presence of a basic catalyst, preferably an alkali metal, in the presence or absence of solvents, e.g. B. toluene or xylene, transesterified at temperatures up to 150, optionally also under reduced pressure. The hydroxyl group can then be esterified with carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid chlorides at normal or elevated temperature.
The compounds obtained in this way can be broken down into their optically active components.
As far as unsaturated compounds are formed by the processes described, they can through
Hydrogenation can be converted into the corresponding saturated compounds.
Basic β-diphenylhydracrylic acid esters have already been described [Ann. Rept. Tohuku Coll.
Pharm. No. 2, (1955) 42-49; Journ. At the. Chem. Soc.
65 (1943) 1967], which have a moderate analgesic, local anesthetic and mydriatic effect.
By introducing the bicyclo- (2, 2, 1) -heptenyl, nortricyclyl, isopropyl or tert-butyl radical in place of a phenyl group, compounds are now obtained which have a different pharmacological effect compared to the mentioned fl-diphenylhydracrylic acid esters unfold.
Namely, they show in animal experiments a strong anti-Parkinsonian effect, which z. B. the known basic Diphenylhydracryläureestern completely absent. Ge compared to known agents used to treat Par kinson’s disease, such as the
1-Phenylcyclopentane-1-carboxylic acid diethylaminoethyl ester is distinguished by the substances prepared according to the invention, in some cases considerably greater effectiveness with consistently low toxicity. This superiority of the new compounds is particularly evident when comparing the therapeutic indices.
The table below contains a summary of the animal experiment results.
A modification of the test arrangement by Everett (Science 177, [1956], p. 1238) was used to test for the antiparkinsonian effect.
ED50 LDso mg / kg mg / kg Therap. Ind.
Mouse i. v. Mouse i. v. a) known substances
EMI2.1
b) new substances produced according to the invention
EMI2.2
ED50 LD50 mg / kgmg / kg Therap. Ind.
Mouse i. v. Mouse i. v.
EMI3.1
The disubstituted hydracrylic acid esters used as starting materials in the examples can be obtained by reacting a corresponding ketone with bromoacetic ester according to Reformatzki.
The free carboxylic acids can be obtained from them by saponification. The following compounds were prepared according to this process: ss-phenyl-ss- {2-bicyclo- [2, 2, l] -hepten- (5) -yI} - hydracrylic acid,
F. 124-126; Ethyl ester bp 0.2140;
¯-Phenyl-¯- (2-nortricyclyl) -hydracrylsÏure äthylester, bp o 140; ss-phenyl-ss-isopropyl-hydracrylic acid,
F. 118-119o; Ethyl ester b.p. 0.7 108-110¯; fl-phenyl-ss-tert-butyl-hydracrylic acid,
F. 114-115; Ethyl ester b.p. 0.2 100¯; ss- (p-methoxyphenyl) -ss-isopropyl-hydracrylic acid, mp 115; ¯- (p-¯thoxyphenyl) -¯-isopropyl-hydracrylic acid,
F. 115-116;
¯- (3,4-Dimethoxyphenyl) -¯-isopropyl hydracrylic acid, m.p. 113-114; ss- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -ss-isopropyl-hydracrylic acid, m.p. 133-134.
example 1
40 g of ss-phenyl-ss-2-bicyclo- [2, 2, 1] -heptan-(5) -yl} - hydracrylic acid ethyl ester are mixed with 38 g of 2-N, N-diethylaminoethanol and 0.5 g of sodium for so long heated in an oil bath to 110-120 until the ethanol released during the reaction has been distilled off via a 20 cm long Vigreux column. The excess diethylaminoethanol is distilled off in vacuo, the residue is taken up in dilute hydrochloric acid, washed with ether and made alkaline with potash solution. The precipitated oil is taken up in ether and, after drying over potash, is subjected to vacuum distillation.
You get
33 g of ss-phenyl-ss- {2-bicyclo- [2, 2, 1] -hepten- (5) -yl} -hydracrylic acid-2-N, N-diethylamino-ethyl ester of bp 015 180-184. The citrate is prepared from the ester by adding one mole of citric acid in isopropanol solution, F. 86-87®.
In an analogous procedure, ß-phenyl-ss- (2-nortricyclyl-hydracrylic acid-2-N, N-diethylamino-ethyl ester, Kp 1 190. Citrate F. 92-93¯.
Example 2
22.2 g of ß-phenyl-ß-tert-butyl-hydracrylic acid are added to a solution of 2.3 g of sodium in 100 cm3 of isopropanol, 18 g of 2-N, N-diethylaminoethyl chloride are added and the mixture is refluxed for 6 hours. The solvent is then distilled off in vacuo, taken up in dilute hydrochloric acid, unreacted starting material is etherified and the hydrochloric acid phase is made alkaline. The deposited iodine is subjected to distillation after extraction with ether. 22 g of β-phenyl-β-tert-butyl-hydracrylic acid-2-N, N diethylaminoethyl ester of bp 146-1480 are obtained. Citrate F. 101-102.
Example 3
15 g of ¯-phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure are refluxed with 13 g of 3-N-pyrrolidinopropyl chloride in 100 cm3 of isopropanol overnight. After the hot solution has been filtered off, the solvent is evaporated in vacuo, the residue is taken up in ether and the base is released by adding potash. From the ethereal solution, after drying over potassium carbonate and distilling off the solvent, the p-phenylff-isopropyl-hydracrylic acid-3-N-pyrrolidinopropyl ester of boiling point 0, s 158-16po is obtained in an amount of 20 g as an almost colorless oil.
To convert it into the citrate, the calculated amount (1 mol) of citric acid is added to an alcoholic solution of the ester, whereupon the citrate separates in colorless crystals on cooling. F. 107-108.
In the same procedure, the following compounds can be obtained from corresponding ß-disubstituted hydracrylic acids and corresponding aminoalkyl halides: ß-phenyl-ß-isopropyl-hydracrylic acid-3-N, N dimethylaminopropyl ester, b.p. 0.3 140; Citrate F. 63-65 "; ¯-phenyl-¯-isopropyl-hydracrylic acid-2-N, N dimethylaminopropyl ester,
B.p. 0.6 134¯; Hydrochloride F. 104-105¯; ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N, N dimethylaminoethyl ester,
B.p. 0.3 128¯; Citrate F. 74-75; ss-phenyl-ss-isopropyl-hydracrylic acid-2-N-pyrrolidinoisopropyl ester,
Kp. Tens of 6 162¯; Citrate F. 78-80;
¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N pyrrolidinoethylester, boiling point 0.3158; Citrate F. 75-76; ¯-Phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-3-N, N diethylaminopropyl ester, bp 164; Citrate F. 77-78; ss-phenyl-ss-isopropyl-hydracrylic acid-2-N, N diethylaminoethyl ester,
Bp 0.1 144¯; Citrate F. 77; ss-phenyl-ss-isopropyl-hydracrylic acid-2- (2-piperidino-N-methyl) -ethyl ester,
B.p. 0.3 180¯; ss- (p-methoxyphenyl) -ss-isopropyl-hydracrylic acid-2-N-pyrrolidinoethyl ester,
Bp 0.5 185¯; Citrate F. 69-70;
¯- (p-Methoxyphenyl) -¯-isopropyl-hydracrylic acid-2-N, N-diethylaminoethyl ester, boiling point 0.31750; Citrate F. 85-87; ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) -ss-isopropyl) - hydracrylic acid-2-N, N-diethylamino ethyl ester, bp 03 190; Citrate F. 98-99; ss- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -ss-isopropyl-hydracrylic acid-2-N, N-diethylamino-ethyl ester,
B.p. 0.5 186-188¯; Citrate F. 54-55; ¯- (p-¯thoxyphenyl) -¯-isopropyl-hydracrylic acid-2-N, N-diethylamino-ethyl ester,
Kp. O 3 1800, F. 89.
Example 4
22.2 g of ss-phenyl-ss-isopropyl-hydracrylic acid are refluxed overnight with 14.7 g of 2-N-piperidinoethyl chloride in 100 cm3 of isopropanol.
The solution is filtered off while hot, concentrated to 45 cm3 and triturated with ether. 30 g of ¯-phenyl-¯-isopropyl-hydracrylsÏure-2-N-piperidinoethylester-hydrochloride, mp 122-123 are obtained.
Using the same procedure, ¯-phenyl-¯-isopropyl-hydracrylic acid and 2-N-morpholinoethyl chloride give ¯-phenyl-¯-isopropyl-hydracrylic acid-2-N-morpholinoethyl ester hydrochloride.
F. 125-126.