Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21-olen der Pregnanreihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21-olen der Pregnanreihe aus 416-20-Oxo-pregnen-21-säure- estern. Diese Ester sind, ausgehend von in 17-Stel- :
ung unsubstituierten 16-Ketonen, nach einem be kannten Verfahren leicht zugänglich, nach welchem die 16-Ketone mit einem Oxalester kondensiert, die Kondensationsprodukte, vorzugsweise nach Umwand lung der 21-Esterfunktion in eine Amid- z. B. Morpholidgruppe zum 20-Enolacetat acetyliert und schliesslich die Ketogruppe in 16-Stellung katalytisch oder mit Natriumborhydrid zur Hydroxylgruppe re duziert wird.
Durch alkalische Verseifung und Ver- esterung gewinnt man die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 416-20- Oxo-pregnen-21-ester. Besondere Bedeutung besitzt das Verfahren für die Herstellung von in 18-Stellung substituierten 20,21-Ketolen der Pregnanreihe, da die entsprechend substituierten A16-20-Oxo-pregnen-21- säurc-ester auf totalsynthetischem Wege leicht zu gänglich sind.
Aus dem 95.16-3-Äthylendioxy-11/3,18- oxido - 18 - tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadien- 21-säure-methylester lässt sich nach dem erfindungs gemässen Verfahren auf einfache Weise das hoch wirksame Aldosteron herstellen, welches bekanntlich für die Regulierung des Mineralstoffwechsels grosse Bedeutung besitzt.
Es ist zwar bereits ein Verfahren zur Umwand lung der genannten Ester in 20,21-Ketole beschrieben worden. Es besteht darin, dass man in den 416-20- Oxo-pregnen-21-säure-estern zuerst die 16,17-Dop- pelbindung durch katalytische Hydrierung absättigt, den entstandenen Keto-ester mit Lithiumaluminium- hydrid zum 20,21-Diol reduziert und schliesslich die 21-Hydroxygruppe selektiv verestert, z.
B. acetyliert und dann die freie 20-Hydroxygruppe mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Pyridin-Chromtrioxyd- Komplex wieder zur Ketogruppe oxydiert. Dieses Verfahren erfordert mehrere Stufen; die Total ausbeute ist deshalb relativ niedrig.
Es wurde nun gefunden, dass man auf wesentlich einfachere Weise zu 20-Keto-21-olen der Pregnan- reihe gelangen kann, wenn man einen d16-20-Oxo- pregnen-21-säure-ester in einem neutralen Medium hydriert, den gebildeten 417-20-Hydroxy-pregnen-21- säure-ester, gegebenenfalls nach Veresterung oder Verätherung der enolischen 20-Hydroxylgruppe,
in einem hydroxylfreien Medium mit einem komplexen Metallhydrid reduziert, das A17(20)-20-Enol bzw. das '17(20)-20-Enolderivat in 20-Stellung in das freie 20-Keton umwandelt. Gegebenenfalls wird die freie Hydroxylgruppe in 21-Stellung verestert.
Die katalytische Hydrierung der als Ausgangs stoffe verwendeten d16-20-Oxo-21-carbonsäure-ester führt man vorzugsweise mit einem Palladiumkataly- sator, z. B. Palladiummohr oder mit Palladium, auf einer Trägersubstanz, wie Calciumcarbonat, Zink- carbonat, Strontiumcarbonat, Tierkohle, Barium sulfat usw., durch. Überraschenderweise findet dabei, wenn man in einem neutralen Medium hydriert, nur zu einem kleinen Teil eine einfache Hydrierung der 16,17-Doppelbindung statt.
Ein beträchtlicher Teil des Hydrierungsproduktes liegt hingegen als d17(20)_ 20-Hydroxyverbindung vor, welche im Ultraviolett Spektrum durch die Absorptionsbande bei etwa 250 bis 255 mu leicht nachgewiesen werden kann. Dieses Enol wird z. B. durch kleine Mengen Alkali oder Säure in das 20-Keton verwandelt.
Die Hydrierung wird deshalb in einem neutralen Medium durch geführt, vorzugsweise in einem Äther, wie Tetra- hydrofuran, Dioxan, Glykol-dimethyläther oder Poly- glykol-dimethyläther usw. Auch Essigsäureäthylester und Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, sind ver- wendbar, vorausgesetzt, dass sie frei von sauren und alkalischen Verunreinigungen sind.
Bei der Kristalli sation oder bei längerem Stehen in den genannten Lösungsmitteln tritt bereits langsam teilweise Um wandlung des J1 i (2'0)-Enols in die 20-Ketoverbin- dung ein.
Vor der Reduktion der 21-Säuregruppe kann die enolische Hydroxylgruppe verestert oder veräthert werden. Die Veresterung gelingt leicht mit reaktions fähigen Derivaten von Carbonsäuren, wie Anhydri- den oder Halogeniden, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin oder Collidin. Man gewinnt so z. B. die 20-Acetate, Propionate, Benzoate usw.
Die enolische Hydroxylgruppe kann aber auch veräthert, z. B. mit Dihydropyran in Gegenwart von Pyridin-hydrochlorid zum Tetrahydropyranyläther oder mit einem Alkyljodid, z. B. mit Methyljodid, Athyljodid, Isopropyljodid usw., gegebenenfalls in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.
B. in tert. Butanol, in Gegenwart eines alkalischen Kon densationsmittels, wie wasserfreiem Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, umgesetzt werden. Die Ver- ätherung mit einem Alkylhalogenid kann auch so durchgeführt werden, dass man zunächst mit Hilfe von Triphenylmethylnatrium das Natriumsalz des Enols herstellt und dann mit Alkylhalogenid umsetzt.
Es gelingt auch, die 20-Hydroxylgruppe mit Tri- methylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin zum Trimethylsilylester umzusetzen.
Eine besonders hohe Ausbeute an Enolderivat, insbesondere an Enolester, erhält man, wenn man den d16-20-Oxo-21-carbonsäureester hydriert und das erhaltene Hydrierungsprodukt unmittelbar an schliessend, bevor eine teilweise Ketonisierung ein tritt, verestert. Besonders vorteilhaft ist es daher, die katalytische Hydrierung in einem niedrigen Fett säureanhydrid, z.
B. Essigsäureanhydrid oder Pro- pionsäureanhydrid, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Essig ester, durchzuführen und unmittelbar nach der be endeten Wasserstoffaufnahme das gebildete Enol durch Zugabe einer tertiären Base, wie Pyridin oder Collidin, zur Hydrierlösung zu verestern. Auf diese Weise gelingt es, die Enolester in praktisch quanti tativer Ausbeute herzustellen.
Für die verfahrensgemässe Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid verwendet man solche Hy- dride, welche in einem hydroxylfreien Lösungsmittel Estergruppen reduzieren, also z. B. Lithiumalumi- niumhydrid, Lithium- trimethoxy - aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Cal ciumborhydrid, Lithiumgalliumhydrid usw.
Als Lö sungsmittel eignen sich vor allem cyclische oder offenkettige Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Glykoldimethyläther, Polyglykol-di- methyläther usw.
Die freie oder mit einer Carbon- säure veresterte enolische 20-Hydroxylgruppe geht während der Reduktion in ein Metallenolsalz über, während die 21-Este bgruppe zur Carbinolgruppe re duziert wird. Bei der Zersetzung mit Wasser oder mit Säuren erhält man direkt die 20,21-Ketole. Wird die Reduk tion aber mit einem 20-Äther durchgeführt, so muss dieser durch milde Säurebehandlung, z. B. durch kurzes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure, gespal ten werden.
Der Trimethylsilylester, welcher bei der Reduktion mit Metallhydriden ebenfalls unverändert bleibt, wird leicht durch Wasser, gegebenenfalls durch schwaches Erwärmen, gespalten. Bei der Be handlung mit Säure, z. B. mit verdünnter Essigsäure, können auch andere Schutzgruppen, z. B. Ketale oder Tetrahydropyranyläther, gleichzeitig gespalten werden.
Falls erwünscht, kann eine erhaltene freie 21- Hydroxylgruppe auf einer beliebigen Stufe verestert werden. Man verwendet dazu z. B. reaktionsfähige Derivate von gesättigten oder ungesättigten aliphati- schen oder cycloaliphatischen, von aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Tri- fluoressigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren,
wie n-Valeriansäure oder Trimethyl- essigsäure, der Capronsäuren, wie /3-Trimethylpro- pionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Lau rin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B.
der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoe- säure, der Hexahydrobenzoesäure, der Furan-2-car- bonsäure, der Nikotinsäuren, ferner von Dicarbon- säuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ;3-Ketocarbonsäuren, z.
B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, oder von Aminosäuren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Racemate oder optisch aktive Verbindungen. Racemate können in an sich bekannter Weise in ihre Antipoden gespalten werden.
Die Temperaturen sind in den folgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 500 mg d,l-A5.16-3-Äthylendioxy-11j3,18-oxido 18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadien-21-säure- methylester werden zu 100 mg vorhydriertem l0fl/aigem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in 50 cm3 peroxydfreiem Tetrahydrofuran gegeben und bei 30 bis zum Aufhören der Gasaufnahme unter Wasserstoff gerührt. Dann wird vom Katalysator ab filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 229 mg des d,1;- J5 - 3-Äthylendioxy-11 /3,18-oxido-18-tetrahydro- pyranyloxy-20-oxo-pregnen-21-säure-methylesters vom Smp. 220-223 in kleinen Prismen.
Aus der Mutter lauge scheiden sich beim Stehen ein Teil des darin enthaltenen d,l-js.lr ( 0) - 3 -Äthylendioxy-11i3,18- oxido - 18 - tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-pregna- dien-21-säure-methylesters in Nädelchen vom Smp. 175-189 ab.
Dieses Enol zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 252 my (s - 5000) und im IR-Spektrum Banden bei 2,85,u, und 2,95 ,u. (Hydroxyl); 5,82 ,u (Ester) und 6,10 ,u (Enoldoppel- bindung).
70 mg dieses Enols werden in einem Gemisch von 0,7 cm3 Pyridin und 0,7 cm3 Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur über Nacht acetyliert. Das Re aktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert.
Man erhält aus den mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschenen und ge trockneten Extrakten 84 mg fast reinen d,1-45>17(20)- 3 -Äthylendioxy-11ss,18-oxido,18-tetrahydropyranyl- oxy-20-acetoxy-pregnadien-21-säure-methylester. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Me- thylenehlorid-Hexan bei 18(k-192 und zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 228 ma. (r = 5800).
Für die Herstellung des Enolacetats ist es vor teilhaft, das Enol nicht in kristallisierter Form zu isolieren, sondern das rohe Hydrierungsprodukt nach Abtrennung des schwerlöslichen Ketoesters direkt zu acetylieren. Man erhält so aus 300 mg d,1-45.16-3 Athylendioxy-11ss,18a-oxido-18-tetrahydropyranyloxy- 20-oxo-pregnadien 21-säure-methylester 49 mg d,1- A5 - 3 - Äthylendioxy -1 lss,
18a - oxido-18 -tetrahydro- pyranyloxy-20-oxo-pregnen-21-säure-methylester und durch Acetylierung der Mutterlauge mit 3 cm3 Pyridin und 3 em3 Essigsäureanhydrid 280 mg rohes Enolacetat, aus dem sich durch Kristallisation aus Äther-Hexan 170 mg reines d,1-45,17(2o)-3-Äthylen- dioxy -11/3,
18a - oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20- acetoxy-pregnadien - 21 - säure-methylester gewinnen lassen.
In analoger Weise erhält man aus 300 mg d,l- .j5,1 s.1 s-3-Athylendioxy -11 ss,18 a - oxido-18 a-methyl 18-homo-20-oxo-14ss-pregnatrien-21-säure-methylester durch Hydrierung mit 300 mg l0 % igem Palladium- Bariumsulfat-Katalysator in 45 ml <RTI
ID="0003.0077"> peroxydfreiem Te- trahydrofuran ein Rohprodukt, welches ein Absorp tionsmaximum bei 255 mi( aufweist und den d,l- A5,17(2o),1s-Äthylendioxy-1 lss,18a-oxido-18a-methyl- 18-homo-20-hydroxy-pregnatrien-21-säure-methylester enthält. Durch Acetylierung mit Pyridin und Essig säureanhydrid gewinnt man das entsprechende rohe 20-Acetat, welches analog den in Beispiel 3 be schriebenen Angaben mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden kann.
Nach Acetylierung des Roh produktes mit Pyridin und Essigsäureanhydrid und Hydrolyse unter Ketalspaltung, wie in Beispiel 3 an gegeben, chromatographiert man das Rohprodukt im System Formamid/Benzol-Hexan 1 : 1 an Papier und gewinnt aus der Blautetrazolium reduzierenden Zone das d,l-4,1,13-3,20-Dioxo-llss,18cc-oxido-18a-methyl- 18-homo-21-acetoxy-14ss-pregnadien.
<I>Beispiel 2</I> 320 mg d;1-45.16-3-Äthylendioxy-llss,l8-oxido 18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadien-21-säure- methylester werden in 70 cm3 frisch destilliertem Essigsäureäthylester gelöst und nach Zugabe von 70 mg 101/o-igem Palladium-Calciumcarbonat-Kata- lysator bis zum Aufhören der Gasaufnahme unter Wasserstoff gerührt. Dann wird vom Katalysator ab gesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.
Nach zweimaligem Umkristal- lisieren aus Äther erhält man 83 mg reinen d,1-45-3- Athylendioxy-11 ss,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy- 20-oxo-pregnen-21-säure-methylester vom Smp. 220 bis 223 .
Aus den Mutterlaugen scheiden sich ins gesamt 133 mg des d,1-45,17(2o)_3-Äthylendioxy- 11 ss,18-oxido -18 - tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy- pregnadien-21-säure-methylesters vom Smp. 176 bis 189 (Zers.) ab.
200 mg kristallisiertes Enol werden in einer Mi schung von 2,5 cm3 tert. Butanol und 5,0 cm3 Me- thyljodid gelöst und nach Zugabe von 500 mg ge- glühtem Kaliumcarbonat 4 Tage bei 60 unter Feuch- tigkeitsausschluss am Rückfluss gerührt.
Dann kühlt man ab, verdünnt mit Methylenchlorid und schüttelt die organische Lösung mehrmals mit Wasser aus. Man gewinnt durch Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösung 187 mg Neutralteil, welcher bei 235 mu ein schwaches Absorptionsmaximum aufweist und den d,1-45,17(2o)_3-Äthylendioxy-l lss,18- oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-methoxy - pregna- dien-21-säure-methylester enthält.
Eine Lösung von 153 mg des oben erhaltenen rohen Methyläthers in 50 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Eiswasserkühlung und Rühren im Stick stoffstrom zu 280 mg Lithiumaluminiumhydrid und 5 cm3 Tetrahydrofuran,
lässt 15 Minuten unter Eis wasserkühlung und eine Stunde bei Zimmertempera tur rühren und versetzt dann tropfenweise unter Eis wasserkühlung mit einer Mischung von 5 cm3 Acetanhydrid und 5 cm3 Tetrahydrofuran. Dann lässt man 7 Stunden bei Zimmertemperatur rühren und anschliessend 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe von Wasser und dreimaligem Ausschütteln mit Äther werden die ätherischen Lö sungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein gedampft.
Den Rückstand löst man in 5 cm3 Eis essig und erwärmt während 5 Minuten in einem Bad von 100 . Dann wird mit 0,5 cm3 Wasser ver setzt, weitere 5 Minuten im Bad von l00 belassen und auf 50 cm3 Eiswasser geleert. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die organi schen Lösungen mit verdünnter Natriumhydrogen- earbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Chromatogra- phie des Rückstandes an Papier im System Form amidjBenzol erhält man eine im UV absorbierende und Blautetrazolium reduzierende Zone, welche den gleichen Rf Wert wie Aldosteron-21-monoacetat auf weist.
<I>Beispiel 3</I> Zu einer Lösung von 146 mg d,1-45,17(2o)-3- Athylendioxy-1 lss,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy- 20-acetoxy-pregnadien-21-säure-methylester in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung und Rühren im Stickstoffstrom 1 cm0, einer 0,95m Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydro- f,
uran. Dann wird 2 Stunden unter Schmelzenlassen des Eises gerührt und anschliessend unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit 20 cm-- halb gesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Nach Zu gabe von mehr halbgesättigter Seignettesalzlösung und dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid extrahiert man die organischen Lösungen mit halb gesättigter Seignettesalzlösung und Wasser, trock net sie und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.
Der Rückstand wird über Nacht bei Zimmertemperatur mit einer Mischung von 2 cm3 Acetanhydrid und 2 cm-' Pyridin acetyliert, worauf mit Xylol versetzt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und diese Ope ration noch einmal mit Xvlol und zweimal mit Benzol wiederholt wird.
Darauf löst man das erhaltene, fast farblose Öl in 10 ein- Eisessig, taucht unter über leiten von Stickstoff während 5 Minuten in ein Bad von 100 , gibt 1 cm-' Wasser zu und erhitzt weitere 8 Minuten auf 100 . Nach Verdünnen mit 100 eins Eiswasser und dreimaligem Ausschütteln mit Methy.- lenchlorid werden die organischen Lösungen mit 60 cm33 halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Den Rückstand chromatographiert man im System BenzolllFormamid an 43 Blatt Filterpapier, wobei die stark UV absor bierende, Blautetrazolium reduzierende und die gleiche Laufstrecke wie d,1-Aldosteron-21-mono- acetat aufweisende Zone vom Rf- Wert 0,3 ausge schnitten wird.
Nach Zerkleinern wird mit 200 cm?, 20 % igem Tetrahydrofuran angeteigt und dann ab- genutscht. Diese Operation wiederholt man noch zweimal mit je 150 cm3 20o/oigem Tetrahydrofuran und dreimal mit je 150 ein- reinem Tetrahydrofuran,
worauf die vereinigten Filtrate bei einer Badtempe- ratur von 40 im Wasserstrahlvakuum auf etwa 200 cm3 eingeengt werden. Darauf schüttelt man dreimal mit 50 cm?, Methylenchlorid aus, wäscht zweimal mit 40 cm?, Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Umlösen des Rückstandes aus AcetonlÄther, nach Entfärben mit 20 mg Carboraffin > erhält man 27 mg d,l-Aldo- steron-21-monoacetat vom Smp. 180-18l .
Durch papierchromatographische Reinigung der Mutterlauge können weitere 2,3 mg d,1-Aldosteron-21-monoacetat vom Smp. l79,5-180,5 gewonnen werden.
<I>Beispiel 4</I> 15 ml Essigsäureanhydrid werden mit 500 mg eines I0o/oigen Palladium-Bariumsulfat-Katalysators so lange unter Wasserstoff bei 30 gerührt, bis die Gasaufnahmegeschwindigkeit unter 1 m115 Minuten sinkt. Dann gibt man 100 mg d,1-J5.1s-3-Äthylen- dioxy-11 /3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo- pregnadien-21-säure-methylester zu und rührt weiter unter Wasserstoff. Innerhalb 5 Minuten wird die für 1 Moläquivalent berechnete Wasserstoffmenge auf genommen.
Man setzt sofort 5 ml Pyridin zu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und der Filterrück stand gut mit Toluol ausgewaschen. Das Filtrat wird bei etwa 1 mm Hg bis fast zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenom men. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, ge trocknet und schliesslich eingedampft.
Der Rück stand besteht aus dem fast reinen d,l-J@.1 @20)-3 Athylendioxy-11/3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy- 20-acetoxy-pregnadien-21-säure-methylester und zeigt bei 229 mct. ein starkes Absorptionsmaximum (r =<B><I>11</I>500).</B> Durch Umkristallisation aus Methy- lenchlorid-Äther und Benzol-Hexan gewinnt man das reine (91 mg) Enolacetat vom Schmelzpunkt 166 bis 170 ,
welches im UV-Spektrum ein Maximum bei 228 in ri (.e - 12 500) und im IR-Spektrum Ban den bei 5,67 (Enolacetat); 5,77 lr (Ester) und 6,00 cc (Enol) zeigt.
<I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 330 mg d,l-3-Äthylendioxy- 11/3,18.-oxido -<B>18-</B> tetrallydropyranyloxy-20-acetoxy- _1s;17(20)-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man im Stickstoffstrom unter Eiskühlung und Rühren 1,2 ml einer 0,95n Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Dann wird eine Stunde unter Eiskühlung gerührt und anschliessend mit 10 ml halbgesättigter Seignette- salzlösung versetzt.
Nach Zugabe von weiteren Mengen derselben Salzlösung und dreimaligem Aus schütteln mit Äther extrahiert man die organische Lösung mit halbgesättigter Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet sie und dampft unter Zugabe von Benzol im Vakuum ein. Der Rückstand wird 3 Stun den mit einer Mischung von 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin acetyliert, worauf man im Wasser strahlvakuum eindampft, mit Benzol versetzt und erneut im Wasserstrahlvakuum eindampft. Den kri stallinen Rückstand chromatographiert man, gelöst in 10 ml Benzol, an 17 g Silicagel, enthaltend 15",l'() Wasser.
Durch Umlösen der mit Benzol-Essigester- (19:1)- und -(9:1)-Gemischen eluierten Fraktionen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 190 mg d,l-3-Äthylendioxy-11#),18-oxido-18-tetra- hydropyranyloxy-20-oxo-21-acetoXy-_15-pregnen vom F. 222-227 .
Aus der Mutterlauge gewinnt man weitere 24 mg derselben Verbindung; IR-Spektrum (Lösungsmittel Methylenchlorid): <I>5,72</I> Ei (Acetat); 5,78,u (20-Keton); 8,14 11. (Acetat) und 9,04 (Ketal).
Process for the production of 20-keto-21-ols of the pregnane series The present invention relates to a new process for the production of 20-keto-21-ols of the pregnane series from 416-20-oxo-pregnen-21-acid esters. These esters are, starting from in 17-place:
ung unsubstituted 16-ketones, easily accessible by a known process, according to which the 16-ketones condensed with an oxalic ester, the condensation products, preferably after conversion of the 21-ester function into an amide z. B. Morpholide group is acetylated to 20-enol acetate and finally the keto group in the 16-position is reduced catalytically or with sodium borohydride to the hydroxyl group.
The 416-20-oxo-pregnen-21-esters used as starting materials in the process according to the invention are obtained by alkaline saponification and esterification. The process is particularly important for the preparation of 20,21-ketols of the pregnane series which are substituted in the 18-position, since the correspondingly substituted A16-20-oxo-pregnen-21-acid esters are easily accessible by a total synthetic route.
From the 95.16-3-ethylenedioxy-11 / 3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadiene-21-acid methyl ester, the highly effective aldosterone can be produced in a simple manner by the process according to the invention, which is known for the regulation of the mineral metabolism is of great importance.
A process for converting the esters mentioned into 20,21-ketols has already been described. It consists in first saturating the 16,17 double bond in the 416-20-oxo-pregnen-21-acid esters by catalytic hydrogenation, the resulting keto ester with lithium aluminum hydride to form 20,21-diol reduced and finally the 21-hydroxy group selectively esterified, e.g.
B. acetylated and then the free 20-hydroxy group with an oxidizing agent, e.g. B. with pyridine-chromium trioxide complex is oxidized again to the keto group. This process requires several stages; the total yield is therefore relatively low.
It has now been found that 20-keto-21-ols of the Pregnan series can be obtained in a much simpler manner if a d16-20-oxo-pregnen-21-acid ester is hydrogenated in a neutral medium, the one formed 417-20-Hydroxy-pregnen-21-acid ester, optionally after esterification or etherification of the enolic 20-hydroxyl group,
reduced in a hydroxyl-free medium with a complex metal hydride, which converts A17 (20) -20-enol or the '17 (20) -20-enol derivative in the 20-position into the free 20-ketone. The free hydroxyl group in the 21-position is optionally esterified.
The catalytic hydrogenation of the d16-20-oxo-21-carboxylic acid esters used as starting materials is preferably carried out using a palladium catalyst, e.g. B. palladium black or with palladium, on a carrier such as calcium carbonate, zinc carbonate, strontium carbonate, animal charcoal, barium sulfate, etc. through. Surprisingly, if you hydrogenate in a neutral medium, a simple hydrogenation of the 16,17 double bond takes place only to a small extent.
In contrast, a considerable part of the hydrogenation product is present as d17 (20) _ 20-hydroxy compound, which can easily be detected in the ultraviolet spectrum by means of the absorption band at about 250 to 255 μm. This enol is z. B. converted into the 20-ketone by small amounts of alkali or acid.
The hydrogenation is therefore carried out in a neutral medium, preferably in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether or polyglycol dimethyl ether, etc. Ethyl acetate and alcohols such as methanol or ethanol can also be used, provided that they are free from acidic and alkaline contaminants.
During crystallization or on prolonged standing in the solvents mentioned, partial conversion of the J1 i (2'0) -enol into the 20-keto compound occurs.
Before the 21-acid group is reduced, the enolic hydroxyl group can be esterified or etherified. The esterification succeeds easily with reactive derivatives of carboxylic acids, such as anhydrides or halides, in the presence of a tertiary organic base, eg. B. pyridine or collidine. One wins so z. B. the 20-acetates, propionates, benzoates etc.
The enolic hydroxyl group can also be etherified, e.g. B. with dihydropyran in the presence of pyridine hydrochloride to tetrahydropyranyl ether or with an alkyl iodide, for. B. with methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl iodide, etc., optionally in an inert anhydrous solvent, e.g.
B. in tert. Butanol, in the presence of an alkaline condensation agent such as anhydrous potassium carbonate or sodium hydride, are implemented. The etherification with an alkyl halide can also be carried out in such a way that the sodium salt of the enol is first prepared with the aid of triphenylmethyl sodium and then reacted with the alkyl halide.
It is also possible to convert the 20-hydroxyl group with trimethylchlorosilane in the presence of pyridine to give the trimethylsilyl ester.
A particularly high yield of enol derivative, in particular enol ester, is obtained if the d16-20-oxo-21-carboxylic acid ester is hydrogenated and the hydrogenation product obtained is esterified immediately afterwards, before partial ketonization occurs. It is therefore particularly advantageous to carry out the catalytic hydrogenation in a low fatty acid anhydride, e.g.
B. acetic anhydride or propionic anhydride, optionally with the addition of a diluent such as tetrahydrofuran or ethyl acetate, and immediately after the hydrogen uptake has ended, the enol formed is esterified by adding a tertiary base such as pyridine or collidine to the hydrogenation solution. In this way it is possible to produce the enol esters in practically quantitative yield.
For the reduction according to the process with a complex metal hydride, such hydrides are used which reduce ester groups in a hydroxyl-free solvent. B. lithium aluminum hydride, lithium trimethoxy aluminum hydride, lithium borohydride, magnesium aluminum hydride, calcium borohydride, lithium gallium hydride etc.
Particularly suitable solvents are cyclic or open-chain ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, glycol dimethyl ether, polyglycol dimethyl ether, etc.
The enolic 20-hydroxyl group, which is free or esterified with a carboxylic acid, changes into a metalol salt during the reduction, while the 21-esteb group is reduced to the carbinol group. The 20,21-ketols are obtained directly on decomposition with water or acids. If the reduction is carried out with a 20 ether, it must be treated with a mild acid, e.g. B. by briefly heating with dilute acetic acid, spliced th.
The trimethylsilyl ester, which also remains unchanged in the reduction with metal hydrides, is easily cleaved by water, if necessary by gentle heating. When treating with acid, e.g. B. with dilute acetic acid, other protecting groups, e.g. B. ketals or tetrahydropyranyl ethers are split at the same time.
If desired, a free 21-hydroxyl group obtained can be esterified at any stage. One uses z. B. reactive derivatives of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids,
such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, caproic acids such as / 3-trimethylpropionic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. B. the undecylenic acid, the lau ric, myristic, palmitic or stearic acids, z. B.
oleic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, hexahydrobenzoic acid, furan-2-carboxylic acid, nicotinic acids, and also dicarboxylic acids such as oxalic, succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids such as 3-keto carboxylic acids, e.g.
B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprinoyl acetic acid, or of amino acids.
The compounds of the present invention are racemates or optically active compounds. Racemates can be split into their antipodes in a manner known per se.
The temperatures are given in the following examples in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 500 mg of d, l-A5.16-3-ethylenedioxy-11j3,18-oxido 18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadiene-21-acid methyl ester are converted to 100 mg of pre-hydrogenated l0fl / Aigem palladium-barium sulfate catalyst was added to 50 cm3 of peroxide-free tetrahydrofuran and stirred under hydrogen at 30 ° until gas uptake ceased. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum.
Crystallization of the residue from ether gives 229 mg of the d, 1; - J5-3-ethylenedioxy-11 / 3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnen-21-acid methyl ester of melting point. 220-223 in small prisms.
When standing, part of the d, l-js.lr (0) - 3-ethylenedioxy-11i3,18- oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-pregna- dien-21-acid- methyl ester in needles from m.p. 175-189.
This enol shows an absorption maximum at 252 my (s - 5000) in the UV spectrum and bands at 2.85, u, and 2.95, u in the IR spectrum. (Hydroxyl); 5.82, u (ester) and 6.10, u (enol double bond).
70 mg of this enol are acetylated in a mixture of 0.7 cm 3 of pyridine and 0.7 cm 3 of acetic anhydride at room temperature overnight. The reaction mixture is poured onto ice water and the reaction product is extracted with methylene chloride.
84 mg of almost pure d, 1-45> 17 (20) -3-ethylenedioxy-11ss, 18-oxido, 18-tetrahydropyranyl-oxy-20-acetoxy- are obtained from the extracts washed with dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution and dried. pregnadiene-21-acid methyl ester. After recrystallization from ether-methylene chloride-hexane it melts at 18 (k-192 and shows an absorption maximum at 228 ma in the UV spectrum (r = 5800).
For the preparation of the enol acetate it is advantageous not to isolate the enol in crystallized form, but to acetylate the crude hydrogenation product directly after the sparingly soluble keto ester has been separated off. From 300 mg d, 1-45.16-3 ethylenedioxy-11ss, 18a-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadiene-21-acid methyl ester 49 mg d, 1- A5-3-ethylenedioxy -1 lss,
18a - oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnen-21-acid methyl ester and by acetylating the mother liquor with 3 cm3 pyridine and 3 cm3 acetic anhydride 280 mg crude enol acetate, from which 170 mg is obtained by crystallization from ether-hexane pure d, 1-45.17 (2o) -3-ethylene-dioxy -11/3,
18a - oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-acetoxy-pregnadiene-21-acid methyl ester.
In an analogous manner, from 300 mg of d, l- .j5,1 s.1 s-3-ethylenedioxy -11 ss, 18 a-oxido-18 a-methyl 18-homo-20-oxo-14ss-pregnatriene-21 is obtained methyl acid ester by hydrogenation with 300 mg of 10% palladium barium sulfate catalyst in 45 ml <RTI
ID = "0003.0077"> peroxide-free tetrahydrofuran a crude product which has an absorption maximum at 255 ml (and the d, l-A5,17 (2o), 1s-ethylenedioxy-1 lss, 18a-oxido-18a-methyl- The corresponding crude 20-acetate is obtained by acetylation with pyridine and acetic anhydride, which can be reduced with lithium aluminum hydride in a manner analogous to the information given in Example 3. The methyl ester of 18-homo-20-hydroxy-pregnatriene-21-acid.
After acetylation of the crude product with pyridine and acetic anhydride and hydrolysis with ketal cleavage, as indicated in Example 3, the crude product is chromatographed in the formamide / benzene-hexane system 1: 1 on paper and the d, l-4 is obtained from the blue tetrazolium reducing zone , 1,13-3,20-dioxo-llss, 18cc-oxido-18a-methyl-18-homo-21-acetoxy-14ss-pregnadiene.
<I> Example 2 </I> 320 mg d; 1-45.16-3-ethylenedioxy-llss, 18-oxido 18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadiene-21-acid methyl ester are dissolved in 70 cm3 of freshly distilled ethyl acetate and after the addition of 70 mg of 101% palladium-calcium carbonate catalyst, the mixture was stirred under hydrogen until gas uptake ceased. The catalyst is then suctioned off and the filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum.
After two recrystallization from ether, 83 mg of pure d, 1-45-3-ethylenedioxy-11ss, 18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnen-21-acid methyl ester of melting point 220 to 223 are obtained .
A total of 133 mg of the d, 1-45,17 (2o) _3-ethylenedioxy-11 ss, 18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-hydroxypregnadiene-21-acid methyl ester with a melting point of 176 separate from the mother liquors to 189 (decomp.).
200 mg of crystallized enol are tert in a mixture of 2.5 cm3. Butanol and 5.0 cm3 of methyl iodide dissolved and, after the addition of 500 mg of calcined potassium carbonate, stirred at reflux for 4 days at 60 ° with exclusion of moisture.
It is then cooled, diluted with methylene chloride and the organic solution is extracted several times with water. By evaporation of the dried methylene chloride solution, 187 mg of the neutral part is obtained, which has a weak absorption maximum at 235 μm and the d, 1-45,17 (2o) _3-ethylenedioxy-lss, 18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-methoxy - Contains pregnadien-21-acid methyl ester.
A solution of 153 mg of the crude methyl ether obtained above in 50 cm3 of tetrahydrofuran is added to 280 mg of lithium aluminum hydride and 5 cm3 of tetrahydrofuran with ice-water cooling and stirring in a stream of nitrogen.
Stir under ice water cooling for 15 minutes and at room temperature for one hour and then add a mixture of 5 cm3 acetic anhydride and 5 cm3 tetrahydrofuran dropwise under ice water cooling. Then the mixture is stirred for 7 hours at room temperature and then left to stand for 60 hours at room temperature. After adding water and shaking out three times with ether, the ethereal solutions are washed with water, dried and evaporated.
The residue is dissolved in 5 cm3 of ice vinegar and heated in a bath of 100 for 5 minutes. Then 0.5 cm3 of water is added, left in the bath of 100 for another 5 minutes and emptied onto 50 cm3 of ice water. After shaking out three times with methylene chloride, the organic solutions are washed with dilute sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo.
Chromatography of the residue on paper in the form amide / benzene system gives a zone that absorbs UV and reduces blue tetrazolium, which has the same Rf value as aldosterone-21-monoacetate.
<I> Example 3 </I> To a solution of 146 mg d, 1-45,17 (2o) -3-ethylenedioxy-1 lss, 18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-acetoxy-pregnadien-21-acid methyl ester in 5 ml of abs. Tetrahydrofuran is added with ice cooling and stirring in a stream of nitrogen 1 cm0, a 0.95m solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran,
uranium. The mixture is then stirred for 2 hours while the ice is allowed to melt and then 20 cm-half-saturated Seignette salt solution is added while cooling with an ice-sodium chloride mixture. After adding more semi-saturated Seignette salt solution and shaking it out three times with methylene chloride, the organic solutions are extracted with semi-saturated Seignette salt solution and water, they are dried and evaporated in a water-jet vacuum.
The residue is acetylated overnight at room temperature with a mixture of 2 cm3 of acetic anhydride and 2 cm- 'pyridine, whereupon xylene is added, the mixture is evaporated in a water-jet vacuum and this operation is repeated once more with xylene and twice with benzene.
The almost colorless oil obtained is then dissolved in 10% glacial acetic acid, immersed in a bath of 100 for 5 minutes while passing nitrogen over it, 1 cm -1 of water is added and the mixture is heated to 100 for a further 8 minutes. After diluting with 100 liters of ice water and shaking out three times with methylene chloride, the organic solutions are washed with 60 cm33 of semisaturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in a water jet vacuum.
The residue is chromatographed in the benzene / formamide system on 43 sheets of filter paper, the strongly UV-absorbing, blue tetrazolium reducing zone with an Rf value of 0.3 and the same route as d, 1-aldosterone-21-monoacetate being cut out.
After grinding, it is made into a paste with 200 cm ?, 20% tetrahydrofuran and then suction filtered. This operation is repeated twice with 150 cm3 of 20% tetrahydrofuran each and three times with 150 cm3 of pure tetrahydrofuran each time.
whereupon the combined filtrates are concentrated to about 200 cm3 at a bath temperature of 40 in a water jet vacuum. It is then shaken out three times with 50 cm ?, methylene chloride, washed twice with 40 cm ?, water, dried and evaporated in a water jet vacuum. By redissolving the residue from acetone ether, after decolorization with 20 mg of carboraffin>, 27 mg of d, l-aldosterone-21-monoacetate of melting point 180-18 l are obtained.
A further 2.3 mg of d, 1-aldosterone-21-monoacetate with a melting point of 179.5-180.5 can be obtained by purifying the mother liquor by paper chromatography.
<I> Example 4 </I> 15 ml of acetic anhydride are stirred with 500 mg of a 10% palladium-barium sulfate catalyst under hydrogen at 30 until the gas uptake rate falls below 1 m115 minutes. 100 mg of methyl d, 1-J5.1s-3-ethylene dioxy-11 / 3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadiene-21-acid methyl ester are then added, and stirring is continued under hydrogen. The amount of hydrogen calculated for 1 molar equivalent is recorded within 5 minutes.
Immediately add 5 ml of pyridine and leave to stand overnight at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filter residue was washed out well with toluene. The filtrate is evaporated almost to dryness at about 1 mm Hg and the residue is taken up in methylene chloride. The solution is washed with water, dried and finally evaporated.
The residue consists of the almost pure d, l-J @ .1 @ 20) -3 Ethylenedioxy-11 / 3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20-acetoxy-pregnadiene-21-acid methyl ester and shows at 229 mct. a strong absorption maximum (r = <B> <I> 11 </I> 500). </B> The pure (91 mg) enol acetate with a melting point of 166 to 170 is obtained by recrystallization from methylene chloride ether and benzene-hexane ,
which in the UV spectrum has a maximum at 228 in ri (.e - 12 500) and in the IR spectrum bands at 5.67 (enol acetate); Shows 5.77 lr (ester) and 6.00 cc (enol).
<I> Example 5 </I> To a solution of 330 mg d, l-3-ethylenedioxy-11 / 3,18.-oxido - <B> 18- </B> tetrallydropyranyloxy-20-acetoxy- _1s; 17 (20) Pregnadiene-21-acid methyl ester in 10 ml of tetrahydrofuran is added to 1.2 ml of a 0.95N solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran in a stream of nitrogen, while cooling with ice and stirring. The mixture is then stirred for one hour while cooling with ice and then 10 ml of semi-saturated Seignette salt solution are added.
After adding more amounts of the same salt solution and shaking it three times with ether, the organic solution is extracted with half-saturated Seignette salt solution and water, dried and evaporated in vacuo with the addition of benzene. The residue is acetylated for 3 hours with a mixture of 2 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine, whereupon it is evaporated in a water jet vacuum, mixed with benzene and again evaporated in a water jet vacuum. The crystalline residue is chromatographed, dissolved in 10 ml of benzene, on 17 g of silica gel containing 15 ", 1 '() of water.
By redissolving the fractions eluted from a methylene chloride-ether mixture with benzene-ethyl acetate (19: 1) and (9: 1) mixtures, 190 mg of d, l-3-ethylenedioxy-11 #), 18-oxido are obtained -18-tetrahydropyranyloxy-20-oxo-21-acetoXy-_15-pregnen from F. 222-227.
A further 24 mg of the same compound are obtained from the mother liquor; IR spectrum (solvent methylene chloride): <I> 5.72 </I> egg (acetate); 5.78, u (20-ketone); 8.14 11. (acetate) and 9.04 (ketal).