Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer 11ss, 18-Sauerstoffbrücke Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von Verbindungen mit einer llss,18-Sauerstoffbrücke, und zwar gelingt es gemäss diesem neuen Verfahren sowohl llss,18-Oxidosteroide als auch Hemiacetale von l lss-Hydroxy-steroid-18-alen oder Lactone von llss-Hydroxy-steroid-18-säuren her zustellen.
Von allen diesen Verbindungstypen sind bereits verschiedene Vertreter bekannt, so z. B. das mit dem Corpus luteum-Hormon verwandte llss,18-Oxydo- progesteron, insbesondere aber das hochwirksame natürliche Nebennierenrindenhormon Aldosteron (wel ches ein Hemiacetal eines l lss-Hydroxy-pregnan-18-als darstellt) sowie das 18,
11-Lacton der Corticosteron- 18-säure. Die gemäss den vorliegenden Verfahren erhaltenen Produkte sind nun wertvolle Zwischen produkte zur Herstellung dieser und ähnlicher thera peutisch verwendbarer Steroide.
Das neue Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer ll(3,18-Sauerstoffbrücke besteht darin, dass man auf in 18-Stellung eine Sauerstoffunktion ent haltende llcc-Sulfonyloxysteroide alkalische, in 18- Stellung ein 6_ Anion bildende Mittel einwir ken lässt.
Das neue Verfahren bringt also eine Umkehr der Konfiguration der Hydroxylfunktion am Kohlenstoff - atom 11 mit sich. Während solche Umkehrungen bei anderen Steroidsulfonsäureestern, besonders -tosylaten schon verschiedentlich beobachtet wurden, war es bisher nicht möglich 112-Sulfonyloxy-steroide direkt in llss-Hydroxy-verbindungen oder ihre Derivate überzuführen, da bei der alkalischen Behandlung stets Eliminierung der Sulfonyloxygruppe unter Ausbildung einer Doppelbindung erfolgte.
llcc-Hydroxy-steroide mussten deshalb entweder durch Oxydation zu 11- Oxoverbindungen und anschliessende Reduktion oder über 9,11-ungesättigte Steroide durch Anlagerung von unterbromiger Säure, gefolgt gegebenenfalls von einer Reduktion, in llss-Hydroxy-steroide umgewandelt werden.
Es wurde nun aber beobachtet, dass sich z. B. 11CG- Tosyl-oxy-steroide, welches in 18-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder Säuregruppe aufweisen, bei der alkalischen Behand lung leicht Derivate von llss-Hydroxy-verbindungen liefern.
Als alkalische Mittel, welche in 18-Stellung ein Sauerstoffanion bilden, verwendet man vorteilhaft Hydroxyde oder Alkoholate von Alkali- oder Erdal- kalimetallen, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydro- xyd, Bariumhydroxyd, Natriummethylat, Kalium tertiär-butylat, Natriumisopropylat, Lithiumäthylat usw. oder Alkalimetallcarbonate, z.
B. Natriumcarbo- nat oder Kaliumcarbonat. Aus 18-Hydroxy-verbin- dungen werden dabei im Laufe der Reaktion vorüber gehend Alkoholate gebildet; 18-Aldehyde liefern durch Anlagerung der genannten Basen an die Car- bonylgruppe ebenfalls Sauerstoffanionen, während 18-Säuren in 18-Carboxylat-Anionen verwandelt wer den, welche dann mit der lla-Sulfonyloxygruppe reagieren.
Bei Steroiden, in denen die 18-Stellung durch eine Aldehydgruppe besetzt ist, gelingt der Austausch der lla-Sulfonyloxygruppe schon durch Einwirkung von Salzen starker Basen mit schwachen Säuren, z. B. Alkalisalzen von Carbonsäure, z. B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Natriumpropionat etc.
Für die verfahrensgemässe Umsetzung kann man in wasserfreien oder wasserhaltigen Verdünnungsmit teln arbeiten, z. B. in Alkoholen, wie Methanol, Aetha- nol, Isopropanol oder tertiärem Butanol, oder in Ketonen, wie Aceton oder Methyl-äthylketon,
in wäss- rigem Dioxan oder Tetrahydrofuran. Enthalten die Ausgangsstoffe in 18-Stellung eine veresterte Hydro- xylgruppe oder eine veresterte bzw. lactonisierte Säuregruppe so arbeitet man vorteilhaft in wässrigen Medien, damit die Estergruppen verseift bzw. die Lactone geöffnet werden.
Die Ausgangsstoffe können in lla-Stellung eine mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfon- säure, z. B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. veresterte Hydroxylgruppe und in 18-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe,
eine freie oder mit einer 20-Hydroxylgruppe hemiacetalisierte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder mit einer 20-Hydroxyl- gruppe lactonisierte Säuregruppe aufweisen. Diese Ausgangsstoffe lassen sich aus 18-unsubstituierten Steroiden leicht herstellen.
Aus den Ila-SuNonyloxy- 18-hydroxy-Verbindungen bilden sich llss,18-Oxido- Verbindungen, lla-Sulfonyloxy-18-oxo-steroide lie fern 18,11-Hemiacetale von 11(3-Hydroxy-18-alen, und aus llx-Sulfonyloxy-18-säuren bilden sich 18,11-Lac- tone von l lss-Hydroxy-18-säuren. lla-Sulfonyloxy-18- oxo-steroide,
in denen die 18-Oxogruppe mit einer 20-Hydroxylgruppe halbacetalisch verbunden ist, wer den in 11(i,18; 18,20-Bisoxido-steroide übergeführt. Als besondere Ausgangsstoffe seien z.
B. genannt: llu-Sulfonsäureester des 18,20 Lactons der A4-3- Oxo-11a,20a- und 20ss-dihydroxy-pregnen-18-säure und seines 3-Ketals und des 18,20-Hemiacetals des A4-3,18-Dioxo-11x,20a.- und 20p-dihydroxy-pregnens und seines 3-Ketals.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispie len in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 184 mg 18,20-Lacton der A4-3-Oxo-lla-tosyloxy- 20(3-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 10 ml abs. Alkohol gelöst und nach Zugabe von 185 mg Kalium- carbonat und 1 ml Wasser 6 Stunden in einer Stick stoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann setzt man 0,5 ml Eisessig zu, verdünnt mit 100 ml Methy- lenchlorid und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser.
Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man 134 mg des rohen amorphen 18,11-Lactons der #,4-3-Oxo-11p,20p-di- hydroxy-pregnen-18-säure.
Man löst das Rohprodukt in 2,0 ml Eisessig und gibt 100 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml Wasser zu. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ver dünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natrium sulfit-Lösung und mit Wasser und dampft die ge trocknete Methylenchloridlösung im Wasserstrahlva- kuum ein.
Man erhält 115 mg eines kristallisierten Rohproduktes, welches gemäss papierchromatographi- scher Analyse aus dem 18,11-Lacton der 04-3,20- Dioxo-llss-hydroxy-pregnen-18-säure besteht, welches mit einer kleinen Menge des 18,20-Lactons der a4- 3,11-Dioxo-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure verunreinigt ist. Durch Filtration durch 2 g Silikagel und Elution mit Benzol-Essigester-(9: 1)- Gemisch lässt sich das Nebenprodukt leicht abtrennen.
Mit Essigester werden 90 mg des reinen 18,11-Lactons der L4-3,20-Dioxo- 11(3-hydroxy-pregnen-18-säure isoliert, welche nach Umlösen aus Aceton-Aether bei 182 - 185 schmelzen. WD = + 170 (in Chloroform). UV.-Spektrum: Ma ximum bei 238 mit (F- = 17500).
Das als Ausgangsstoff verwendete Tosylat lässt sich wie folgt herstellen: 350 mg des 18,20-Lactons der 04-3-Oxo-lla- acetoxy-20@-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 35 ml Methanol nach Zugabe von 5 ml Wasser und 350 mg Kaliumcarbonat 4 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht.
Dann gibt man 1,0 ml Eisessig zu, dampft im Wasserstrahlvakuum auf ca. 10 ml ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus dem mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridextrakt gewinnt man 324 mg des 18,20-Lactons der L4-3-Oxo-11a,20ss-dihydroxy-pre- gnen-18-säure, welche nach Umlösen aus Methylen- chlorid-äther bei 174 - 175 schmilzt; [cc]n = + 86 (in Chloroform); UV.-Maximum bei 241 mü (p- = 16200);
Banden im IR.-Spektrum bei 2,76 lt (Hydro- xyl); 5,69 #x (y-Lacton); 5,98 und 6,19 u (A4-3-Keton).
240 mg des 18,20-Lactons der G4-3-Oxo-11a,20(3- dihydroxy-pregnen-18-säure werden in 3 ml Methylen- chlorid gelöst und nach Zugabe von 1,0 ml Pyridin und 300 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser.
Durch Kristallisation des Rückstandes der Methylenchlorid- lösung aus Methylenchlorid-Aether erhält man 255 mg des 18,20-Lactons der G4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20ss- hydroxy-pregnen-18-säure vom Smp. 142 - 144 (unter Zersetzung); [a]n = + 48 (in Chloroform);
Absorp tionsmaximum in UV. bei 229 m#L (a = 24800); IR.- Banden bei: 5,69 @u (-(-Lacton); 5,96 1@ und 6,17 [u (04-3-Keton);
6,24 u, 8,44 (t und 8,54 Et (Tosylat). <I>Beispiel 2</I> 290 mg 18,20-Lacton der OS-3-Aethylendioxy- 11a,20ss-dihydroxy-pregnen-18-säure werden in 3,0 ml Pyridin gelöst und mit 250 mg p-Toluolsulfosäure- chlorid versetzt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 450 mg Kaliumcarbonat, 2,4 ml Wasser und 24 ml Alkohol und erhitzt 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden.
Nach dem Abkühlen puffert man die Lösung durch Zugabe von fester Kohlensäure, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakten gewinnt man beim Ein dampfen 275 mg des rohen 18,11-Lactons der A5-3- Aethylendioxy-1 Iss,20p-dihydroxy-pregnen-18-säure.
Dieselbe Verbindung erhält man auch, wenn man das kristallisierte 18,20-Lacton der A,5-3-Aethylen- dioxy-lla-tosyloxy-20(3-hydroxy-pregnen-18-säure wie oben angegeben mit Kaliumcarbonat in Alkohol kocht.
275 mg rohes 18,11-Lacton der /\5-3-Aethylen- dioxy-11ss,20-dihydroxy-pregnen-18-säure werden in 5 ml Pyridin gelöst und zu einer Mischung von 600 mg Chromtrioxyd in 18 ml Pyridin gegeben. Das Reak tionsgemisch wird 8 Stunden bei 60 - 65 gerührt, dann abgekühlt, mit 50 ml Eiswasser und 50 ml Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel fil triert.
Im Filtrat trennt man die organische Schicht ab, wäscht sie mit Kaliumdihydrogen-phosphat-Lö- sung und Wasser und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in Benzol und filtriert durch eine Säule von 5,0 g Silikagel. Mit 100 ml Benzol und mit 200 ml Benzol-Essigester-9 : 1- Gemisch werden Verunreinigungen eluiert. Die folgen den 100 ml Benzol- Essigester-9:1-Gemisch und 100 ml Benzol-Essigester-1 :
1-Gemisch eluieren ins gesamt 181 mg des 18,11-Lactons der /\1-3-Aethylen- dioxy-llss-hydroxy-20-oxo-pregnen-18-säure, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei 239,5 240,5 schmilzt. [a]D = -I- 1 (in Chloroform).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindun gen lassen sich wie folgt herstellen: 1,59 g des 18,20-Lactons der /\4-3-Oxo-lla-ace- toxy-20p-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 100 ml Benzol nach Zugabe von 16 ml Aethylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Std. bei 130 Badtem- peratur unter Rückfluss und Verwendung eines Was- serabscheiders gekocht.
Dann wird mit Benzol ver dünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen, und die Benzollösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rück standes aus Methylenchlorid-Aether gewinnt man 1,585 g des 18,20-Lactons der 05-3-Aethylendioxy- 11a-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure vom Smp. 235 - 238 ; [a]" = - 34 (in Chloroform); IR.-Banden bei 5,68 #t (-y-Lacton); 5,76 Et (Acetat);
9,01 1t und <B>9,15</B> [t (Ketal).
939 mg dieses 11a-Acetoxy-3-ketals werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser 4 Stunden in einer Stickstoffatmopshäre am Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, dampft im Wasserstrahlvakuum auf ca. 20 ml ein und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden zuerst mit Wasser, dem 7 ml 2-n. Essigsäure zugesetzt worden sind, dann mit reinem Wasser gewaschen.
Aus den getrockneten Methylenchloridextrakten er hält man 900 mg des kristallisierten, rohen 18,20- Lactons der A5-3-Aethylendioxy-lla" 20ss-dihydroxy- pregnen-18-säure, welches aus Methylenchlorid-Ae- ther kristallisiert bei 199 - 202 schmilzt. [a]D=-25,5 (in Chloroform). IR.-Banden bei 2,75 u und 2,85 #t (OH frei und assoziiert);
5,68 #t (y-Lacton); 9,05 [, und 9,13 @i (Ketal).
500 mg des obigen lla-Hydroxy-lactons werden in 3,0 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 500 mg p-Toluolsulfochlorid 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann giesst man in 30 ml Wasser, zerdrückt die entstandenen Kristallklumpen, saugt ab und wäscht den Rückstand gut mit Wasser nach. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether er hält man 633 mg reines 18,20-Lacton der A5-3 Aethylendioxy-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy-pregnen-18- säure vom Smp. 139 - 141' (unter Zersetzung).
WD = - 38,5 (in Chloroform). IR.-Spektrum: Ban den bei 5,69 #t (y-Lacton); 6,24 #t" 8,44 #t und 8,54 1 (Tosylat) und 9,02 #t/9,14#t (Ketal). UV.-Spektrum: Maximum bei 226 m[, (s = 13l50).
<I>Beispiel 3</I> 500 mg 04-3-Oxo-l la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss- oxido-pregnen werden in 8 ml Dimethylformamid ge löst und nach Zugabe von 500 mg wasserfreiem Kaliumacetat 3 Stunden unter Stickstoff auf 100 erhitzt. Dann kühlt man ab, giesst in 100 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand 380 mg des rohen 04-3-Oxo-11ss,18;18,20ss-bisoxido- pregnens als hellgelbes öl.
Das als Ausgangsmaterial verwendete A4-3-Oxo- lla-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnen lässt sich wie folgt herstellen. 800 mg #"5-3-Aethylen- dioxy-11a,18-dihydroxy-18,20ss-oxido-pregnen werden in 20 ml abs. Methanol gelöst und nach Zu gabe von 5,0 ml 2-n. methanolischer Salzsäure 24 Std. bei 25 stehen gelassen.
Dann dampft man das Reak tionsgemisch am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand, welcher das Q4-3-Oxo- lla-hydroxy-18-methoxy-18,20-oxido-pregnen enthält in 5 ml Pyridin auf, gibt 600 mg p-Toluolsulfosäure zu und lässt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man in 100 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden nacheinander mit 1-n. Salzsäure, Natriumbicarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft.
Den Rückstand (950 mg) löst man in 50 ml 80-proz. Essigsäure und erwärmt während 10 Min. auf 100 , dann dampft man die Lösung am Wasser strahlvakuum zur Trockne ein. Das so erhaltene rohe A4-3-Oxo-l la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pre- gnen wird direkt weiter verwendet.
<I>Beispiel 4</I> 320 mg 05-3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy-18,20ss- diacetoxy-pregnen werden in 20 ml abs. Alkohol gelöst und nach Zugabe von 400 mg Kaliumcarbonat und 4 ml Wasser 6 Stunden in einer Stickstoffatmo sphäre unter Rückfluss gekocht.
Dann kühlt man ab, puffert die Lösung durch Zugabe fester Kohlensäure, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakten gewinnt man beim Eindampfen 230 mg des rohen 05-3- Aethylendioxy-l lss,18-oxido-20ss-hydroxy-pregnens.
Diese Verbindung wird wie im Beispiel 2 beschrie ben mit Chromtrioxyd in Pyridin bei 60 - 65 oxydiert. Man erhält so 195 mg des 05-3-Aethylendioxy- llss,l8-oxido-20-oxo-pregnens, welches bei der Be handlung mit verdünnter Essigsäure bei 100 wäh rend 10 Min. das llss,18-Oxido-progesteron liefert.
Das als Ausgangsstoff verwendete AS-3-Aethylen- dioxy-l la-tosyloxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen wird z.B. wie folgt hergestellt: 900 mg des 18,20-Lactons der AS - 3 - Aethylendioxy-1la-acetoxy-20ss-hydroxy-pre- gnen-18-säure werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 1,0g Lithiumaluminium- hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Man rührt unter Feuchtigkeitsausschluss zuerst eine Stunde bei Raumtemperatur, dann noch 1 Stunde bei 60 , gibt anschliessend eine Mischung von 10 ml Tetrahydro- furan und 5 ml Essigester zu und tropft nach einer weiteren Stunde langsam 20 ml Wasser zu. Dann giesst man in 150 ml Methylenchlorid, schüttelt mit 100 ml Wasser durch, saugt ab und wäscht dann die organische Lösung mehrmals mit Wasser.
Aus der getrockneten organischen Lösung erhält man 900 mg des AS-3-Aethylendioxy-11a,18,20ss-trihydroxy-pre- gnans. Diese Verbindung lässt man mit 2,2 Moläqui- valenten Essigsäureanhydrid in Pyridin während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mehrmals mit Wasser.
Aus dem rohen Reaktionsgemisch lässt sich das A5-3-Aethylendioxy- lla-hydroxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen durch Chro- matographie an Aluminiumoxyd abtrennen. 220 mg dieser Verbindung werden mit 200 mg p-Toluolsulfon- säurechlorid und 8 ml Pyridin 48 Stunden bei Raum temperatur stehen gelassen. Dann giesst man in 80 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf.
Aus der mit Was ser gewaschenen und getrockneten Methylenchlorid- lösung gewinnt man das rohe AS-3-Aethylendioxy- lla-tosyloxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen (245 mg). <I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 0,75 ml Triäthylamin in 15 ml Dioxan und 1,5 ml Wasser gibt man 739 mg 18,20-Lacton der AS-3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy- 20ss-hydroxy-pregnen-18-säure und erwärmt das Ge misch anschliessend 6 Stunden auf 90 - 100 .
Dann werden 7,5 ml Wasser zugesetzt und das Reaktions gemisch wird im Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methy- lenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück stand (524 mg) wird in Benzol gelöst und durch 15 g Aluminiumoxyd filtriert.
Mit 70 ml Benzol werden 102 mg des 18,20-Lactons der A5,9,11-3_Aethylendi- oxy-20ss-hydroxy-pregnadien-18-säure eluiert, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether bei 193 - 200 schmilzt. Die folgende Benzolfraktion ent hält nur noch einige Milligramm unreinen Produkts.
Mit 70 ml Essigester werden dann 410 mg des 18,11- Lactons der AS-3-Aethylendioxy-11ss,20ss-dihydroxy- pregnen-18-säure eluiert. Die Verbindung schmilzt nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether bei 224 - 226 ; [2]D 7= -27 (in Chloroform). Im Infrarot- Spektrum zeigt sie u. a. Banden bei 2,76 und 2,86[ (OH-frei und assoziiert); 5,66u (Y-Lacton) und 9,09. (Ketal).
In analoger Weise erhält man aus dem 18,20- Lacton der AS-3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy-20a- hydroxy-pregnen-18-säure durch Behandlung mit Triäthylamin in Dioxan neben dem 18,20-Lacton der A5,9,11-3-Aethylendioxy-20a-hydroxy-pregnadien- 18-säure das 18,11-Lacton der AS-3-Aethylendioxy- 11ss,20a-dihydroxy-pregnen-18-säure, welche,
aus Me- thylenchlorid - Aether kristallisiert, bei 164-168' schmilzt.
<I>Beispiel 6</I> 62 mg Kaliumhydroxyd werden in 10 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 200 mg des 18,20-Lactons der AS - 3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy- pregnen-18-säure erhitzt man das Gemisch während 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Nach 1 #/2 Stunden ist das anfänglich nur teilweise lösliche Tosylat vollständig gelöst. Nach dem Abküh len wird mit Kohlensäure gepuffert und die Lösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft schliesslich zur Trockne ein. Man erhält 136 mg eines kristallisierenden Rückstands. Durch Kristallisa tion aus Aether u. Aether-Pentan-Gemisch erhält man das reine AS-3-Aethylendioxy-llss,18; 18,20-bisoxido- 18-methoxy-pregnen in Kristallen, welche sich ab 137 in Spiesse umwandeln und schliesslich bei<B>171</B> - 173 schmelzen. [2]n25= _16,5 (in Chloroform).
Im Infra- rotspektrum u. a. keine Banden zwischen 5,5 und 6,0#t, Banden bei 6,17, 6,89, 7,31, 8,31, 8,49 sowie 6 starke Banden zwischen 8,90 und 10#t.
<I>Beispiel 7</I> 756 mg rohes A4-3,18,20-Trioxo-lla-tosyloxy-21- acetoxy-pregnen werden in 15 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1,0 g wasserfreiem Natriumacetat 30 Minuten auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (402 mg) wird in Benzol gelöst und durch 8,0 g Silicagel filtriert.
Aus den mit Benzol-Essigester- 4 : 1-Gemisch eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether 297 mg Aldosteron-21-monoacetat, welches bei 193,5 - 195,5 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete A'-3,18,20- Trioxo-1la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen wird z. B. wie folgt hergestellt: 5,80 g A4-3,20-Dioxo-lla-hydroxy-21-acetoxy- pregnen werden in 48 ml Methylenchlorid und 12 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 5,4 g p-Toluol- sulfochlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird mit 200 ml Methylenchlorid ver- dünnt und das Gemisch mit n.-Salzsäure und Wasser gewaschen.
Aus dem Eindampfrückstand der getrock neten Methylenchloridlösung gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Hexan 6,7 g 04-3,20-Dioxo-lla-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen, wel ches bei 130 - 140 unter Zersetzung schmilzt.
Zu einer Lösung von 960 mg Lithiumaluminium- hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran lässt man unter Stickstoff, Rühren und Eiskühlung eine Mischung von 5,6 g tert.-Butylalkohol und 1,4 ml Tetrahydro- furan. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei 0 gerührt und dann gibt man 2,0 g #,4-3,20-Dioxo-lla- tosyloxy-21-acetoxy-pregnen zu und spült mit 1,5 ml Tetrahydrofuran nach.
Nach 30 Minuten bei 0 ver dünnt man mit Benzol, gibt unter guter Kühlung 50 ml gesättigte Seignette-Salzlösung zu, trennt ab und extrahiert nochmals mit Benzol. Durch Eindampfen der getrockneten Benzollösung im Wasserstrahlva- kuum erhält man das rohe A4-3,20-Dihydroxy-lla- tosyloxy-21-acetoxy-pregnen.
Das Rohprodukt (2,05 g) wird in 60 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 2,4 g Aluminium- tert.-butylat und 9,6 ml Aceton während 15 Stunden bei 25 unter Stickstoff gerührt. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht mit kalter verdünnter Salzsäure und Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Das erhaltene rohe A4-3-Oxo-lla- tosyloxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnen (2,10 g) wird durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt.
1,73 g reines /\4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20-hydroxy- 21-acetoxy-pregnen werden in 35 ml absolutem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 250 mg Nitrosylchlorid in 5,35 ml Benzol 18 Stunden bei -10 stehen gelassen. Dann dampft man vorsichtig zur Trockne ein und fällt das rohe Nitrit durch Zugabe von Aether und Hexan aus.
1,21 g 20-Nitrit des Q4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20- hydroxy-21-acetoxy-pregnen werden in 75 ml Toluol gelöst und bei -I- 10 mit einer Hochdruck-Quecksil- ber-Lampe bestrahlt, bis eine Probe der Reaktions lösung das vollständige Verschwinden der Nitrit-Bande bei 6,13a anzeigt (ca. nach 2 Stunden). Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Benzol und wäscht mit Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand (1,24 g) wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Aus den mit Essigester eluierten Fraktionen gewinnt man das reine 18-Oxim des A4-3,18-Dioxo-Ila-tosyl- oxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnens.
827 mg dieser Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst. Zu der auf -10 abgekühlten Lösung lässt man unter starkem Rühren 1,03 ml einer Lösung von 2,672 g Chromtrioxyd in einer Mischung von 2,3 ml konz. Schwefelsäure und 6,7 ml Wasser zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch 5 Minuten bei -5 weiter. Dann gibt man 2,0 g Natriumacetat in 10 ml Wasser zu und verdünnt mit 60 ml Benzol. Man trennt ab, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert die wässrigen Lösungen nochmals mit Benzol. Die vereinigten, getrockneten organischen Lösungen werden im Wasserstrahlvakuum einge dampft.
Das erhaltene (842 mg) rohe 18-Oxim des Q4 - 3,18,20-Trioxo - l la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen wird in 24 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 320 mg Natriumnitrit in 6,4 ml Wasser 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; dann setzt man 100 ml Methylenchlorid zu und wäscht die Lösung mit ver dünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral. Die wässrigen Lösungen werden jeweils ein mal mit Methylenchlorid nachextrahiert.
Der Rück stand (756 mg) der getrockneten Methylenchlorid- lösungen enthält das 04-3,18,20-Trioxo-lla-tosyloxy- 21-acetoxy-pregnen. Es wird direkt als Rohprodukt weiter verarbeitet.
<I>Beispiel 8</I> Zu einer Lösung von 9,5 g des 18,20-Lactons der 3a-Acetoxy-11a,20(i-dihydroxy-pregnan-18-carbonsäu- re in 75 ml Pyridin gibt man bei 0 6,46 g p-Toluol- sulfochlorid, lässt bis zum Auflösen der p-Toluol- sulfosäure bei 0 rühren und dann 2 Tage bei Zim mertemperatur stehen.
Darauf wird langsam und unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 9,5 g Natriumhydrogencarbonat in 190 ml Wasser eintrop- fen gelassen. Nach einstündigem Rühren extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid und wäscht die organischen Lösungen zweimal mit eiskalter 2-n. Salz säure, einmal mit gesättigter eiskalter Natriumhydro- gencarbonatlösung und einmal mit Wasser. Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei Wasserstrahl vakuum und einer Badtemperatur von 30 einge dampft, in Benzol gelöst und wieder bei Wasser strahlvakuum eingedampft.
Zur Entfernung der letzten Reste Pyridin löst man in Xylol und dampft im Hochvakuum wieder ein. Nach Lösen des Rückstan des in 100 ml Aether erfolgt Kristallisation. Man erhält so 10,22 g 18,20-Lacton der 3a-Acetoxy-lla p-toluol-sulfonyloxy-20ss-hydroxy-pregnan-18-carbon- säure vom F. 134-136' (Zers.); [a]n=7 = + 1 (c = 1,021 in Chloroform). IR.-Spektrum (Lösungs mittel :
Methylenchlorid): 5,69a (y-Lacton); 5,77 und 8,08a (Acetat) und 6,23, 8,41 und 8,50a (Tosylat). Das so erhaltene Tosylat wird mit 105 ml Dioxan, 21 ml Wasser und 6 ml Triäthylamin während 6 Stunden in einem Bad von 95 erhitzt.
Dann gibt man 21 ml Wasser zu, dampft bei Wasserstrahlva- kuum bis fast zur Trockne ein, versetzt mit einer Lösung von 3,6 g Kaliumdihydrogenphosphat und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Zugabe von 0,075 ml 85 %iger Phosphorsäure wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die orga nischen Lösungen mit Wasser wäscht, trocknet und bei Wasserstrahlvakuum eindampft.
Der Rückstand wird an 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chroma- tographiert, wobei mit Benzol-Essigester-(9:1)-Ge- misch das in geringer Menge als Nebenprodukt ent standene 18,20-Lacton der /\9,11-3a-Acetoxy-20(3-hy- droxy-pregnen-18-säure eluiert wird. Es schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch bei 221- 225 ; [W25= -19 (c = 1,121 in Chloroform).
IR.-Spektrum (Lösungsmittel : Methylenchlorid): 5,71 (y-Lacton) und 5,80 und 8,09a (Acetat). Die mit Benzol-Essigester-(1:1)-Gemisch und reinem Essigester erhaltenen kristallinen Fraktionen schmel zen bei 194,5 - 195,5 und liefern nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch 4,85 g 18,11-Lacton der 3a-Acetoxy-11ss,20ss-dihydroxy-pregnan-18-säure. [x]D25=+41,5' (c=0,984 in Chloroform). IR.- Spektrum (Lösungsmittel :
Methylenchlorid): 2,7811 (Hydroxyl); 5,69u ('y-Lacton) und 5,80 und 8,1011 (Acetat).
Process for the production of steroids with an 11ss, 18-oxygen bridge The present invention relates to a new process for the production of compounds with an 11ss, 18-oxygen bridge, and this new process succeeds in both 11ss, 18-oxidosteroids and hemiacetals lss-hydroxy-steroid-18-alene or lactones from lss-hydroxy-steroid-18-acids.
Various representatives of all of these connection types are already known, e.g. B. the lss, 18-oxydogesterone, which is related to the corpus luteum hormone, but especially the highly effective natural adrenal cortex hormone aldosterone (which is a hemiacetal of a lss-hydroxy-pregnan-18-als) and the 18,
11-lactone of corticosterone 18-acid. The products obtained according to the present process are now valuable intermediate products for the production of these and similar therapeutically usable steroids.
The new process for the production of steroids with a 11 (3,18-oxygen bridge consists in that alkaline agents which form a 6-anion in the 18-position are allowed to act on 11cc-sulfonyloxysteroids containing an oxygen function in the 18-position.
The new process thus reverses the configuration of the hydroxyl function on carbon atom 11. While such inversions have already been observed on various occasions with other steroid sulfonic acid esters, especially tosylates, it has so far not been possible to convert 112-sulfonyloxy steroids directly into llss-hydroxy compounds or their derivatives, since alkaline treatment always eliminates the sulfonyloxy group with the formation of a double bond took place.
IIcc-hydroxy steroids therefore had to be converted into IIss-hydroxy steroids either by oxidation to 11-oxo compounds and subsequent reduction or via 9,11-unsaturated steroids by addition of hypobromous acid, followed if necessary by reduction.
It has now been observed that z. B. 11CG-tosyl-oxy-steroids, which have a free or esterified hydroxyl group, an oxo group or acid group in the 18-position, easily yield derivatives of llss-hydroxy compounds in the alkaline treatment.
The alkaline agents which form an oxygen anion in the 18-position are advantageously hydroxides or alcoholates of alkali or alkaline earth metals, e.g. B. sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium methylate, potassium tertiary butoxide, sodium isopropoxide, lithium ethylate, etc. or alkali metal carbonates, eg.
B. sodium carbonate or potassium carbonate. In the course of the reaction, alcoholates are temporarily formed from 18-hydroxy compounds; By adding the bases mentioned to the carbonyl group, 18-aldehydes also produce oxygen anions, while 18-acids are converted into 18-carboxylate anions, which then react with the IIIa-sulfonyloxy group.
In the case of steroids in which the 18-position is occupied by an aldehyde group, the lla-sulfonyloxy group can be exchanged by the action of salts of strong bases with weak acids, e.g. B. alkali salts of carboxylic acid, e.g. B. potassium acetate or lithium acetate, sodium propionate etc.
For the implementation according to the process you can work in anhydrous or water-containing Verdünnungsmit means, for. B. in alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or tertiary butanol, or in ketones such as acetone or methyl ethyl ketone,
in aqueous dioxane or tetrahydrofuran. If the starting materials contain an esterified hydroxyl group or an esterified or lactonized acid group in the 18-position, it is advantageous to work in aqueous media so that the ester groups are saponified or the lactones are opened.
The starting materials can be acid with an aliphatic or aromatic sulfonic acid, z. B. methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid etc. esterified hydroxyl group and a free or esterified hydroxyl group in the 18-position,
have a free oxo group or an oxo group hemiacetalised with a 20-hydroxyl group or a free, esterified or lactonised acid group with a 20-hydroxyl group. These starting materials can easily be produced from 18-unsubstituted steroids.
From the Ila-SuNonyloxy-18-hydroxy compounds are formed IIss, 18-oxido compounds, Ila-sulfonyloxy-18-oxo-steroids deliver 18,11-hemiacetals of 11 (3-hydroxy-18-alene, and from llx-sulfonyloxy-18-acids form 18,11-lactones from lss-hydroxy-18-acids. lla-sulfonyloxy-18-oxo-steroids,
in which the 18-oxo group is semi-acetalically linked to a 20-hydroxyl group, who convert to 11 (i, 18; 18,20-bisoxidosteroids. Special starting materials are e.g.
B. mentioned: llu-sulfonic acid ester of 18.20 lactone of A4-3-oxo-11a, 20a- and 20ss-dihydroxy-pregnen-18-acid and its 3-ketal and the 18,20-hemiacetal of A4-3, 18-Dioxo-11x, 20a.- and 20p-dihydroxy-pregnens and its 3-ketal.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> Example 1 </I> 184 mg of 18,20-lactone of A4-3-oxo-lla-tosyloxy-20 (3-hydroxy-pregnen-18-acid are dissolved in 10 ml of absolute alcohol and, after adding 185 mg of potassium carbonate and 1 ml of water are refluxed in a nitrogen atmosphere for 6 hours, then 0.5 ml of glacial acetic acid is added, the solution is diluted with 100 ml of methylene chloride and the solution is washed several times with water.
After evaporating the dried organic solution, 134 mg of the crude amorphous 18,11-lactone of #, 4-3-oxo-11p, 20p-di-hydroxy-pregnen-18-acid are obtained.
The crude product is dissolved in 2.0 ml of glacial acetic acid and 100 mg of chromium trioxide in 0.5 ml of water are added. After standing for 3 hours at room temperature, it is diluted with methylene chloride, washed with sodium sulfite solution and with water, and the dried methylene chloride solution is evaporated in a water jet vacuum.
115 mg of a crystallized crude product are obtained which, according to analysis by paper chromatography, consists of the 18.11-lactone of 04-3.20-dioxo-llss-hydroxy-pregnen-18-acid, which with a small amount of 18.20 -Lactons of a4- 3,11-dioxo-20ss-hydroxy-pregnen-18-acid is contaminated. The by-product can easily be separated off by filtration through 2 g of silica gel and elution with a benzene-ethyl acetate (9: 1) mixture.
90 mg of the pure 18,11-lactone of L4-3,20-dioxo-11 (3-hydroxy-pregnen-18-acid, which melts at 182-185 after dissolving from acetone-ether are used with ethyl acetate. WD = + 170 (in chloroform) UV spectrum: maximum at 238 with (F- = 17500).
The tosylate used as starting material can be prepared as follows: 350 mg of the 18,20-lactone of 04-3-oxo-lla-acetoxy-20 @ -hydroxy-pregnen-18-acid are dissolved in 35 ml of methanol after adding 5 ml Water and 350 mg of potassium carbonate were refluxed for 4 hours in a nitrogen atmosphere.
Then 1.0 ml of glacial acetic acid is added, the mixture is evaporated to about 10 ml in a water-jet vacuum and extracted with methylene chloride. 324 mg of the 18,20-lactone of L4-3-oxo-11a, 20ss-dihydroxy-pregnen-18-acid are obtained from the methylene chloride extract, which has been washed with water and dried, which after dissolving from methylene chloride ether at 174 mg - 175 melts; [cc] n = + 86 (in chloroform); UV maximum at 241 mu (p- = 16200);
Bands in the IR spectrum at 2.76 lt (hydroxyl); 5.69 #x (γ-lactone); 5.98 and 6.19 u (A4-3 ketone).
240 mg of the 18,20-lactone of G4-3-Oxo-11a, 20 (3-dihydroxy-pregnen-18-acid are dissolved in 3 ml of methylene chloride and after adding 1.0 ml of pyridine and 300 mg of p- Toluenesulfonyl chloride is left to stand at room temperature for 3 days, then the reaction mixture is diluted with methylene chloride and washed with dilute sulfuric acid and with water.
Crystallization of the residue of the methylene chloride solution from methylene chloride ether gives 255 mg of the 18,20-lactone of G4-3-oxo-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy-pregnene-18-acid of melting point 142-144 (under Decomposition); [a] n = + 48 (in chloroform);
Absorption maximum in UV. at 229 m # L (a = 24800); IR bands at: 5.69 @u (- (- lactone); 5.96 1 @ and 6.17 [u (04-3-ketone);
6.24 u, 8.44 (t and 8.54 Et (tosylate). <I> Example 2 </I> 290 mg 18,20-lactone of the OS-3-ethylenedioxy-11a, 20ss-dihydroxy-pregnen- 18-acid are dissolved in 3.0 ml of pyridine, 250 mg of p-toluenesulphonic acid chloride are added and left to stand for 3 days at room temperature, then the reaction mixture is poured into a mixture of 450 mg of potassium carbonate, 2.4 ml of water and 24 ml of alcohol and heated to boiling in a nitrogen atmosphere for 6 hours.
After cooling, the solution is buffered by adding solid carbonic acid, saturated sodium chloride solution is added and the reaction mixture is extracted several times with methylene chloride. 275 mg of the crude 18,11-lactone of A5-3-ethylenedioxy-1 Iss, 20p-dihydroxy-pregnen-18-acid are obtained from the extracts washed with water and dried.
The same compound is also obtained when the crystallized 18,20-lactone of A, 5-3-ethylenedioxy-lla-tosyloxy-20 (3-hydroxy-pregnen-18-acid is boiled with potassium carbonate in alcohol as indicated above.
275 mg of crude 18,11-lactone der / \ 5-3-ethylenedioxy-11ss, 20-dihydroxy-pregnen-18-acid are dissolved in 5 ml of pyridine and added to a mixture of 600 mg of chromium trioxide in 18 ml of pyridine. The reaction mixture is stirred for 8 hours at 60-65, then cooled, diluted with 50 ml of ice water and 50 ml of methylene chloride and filtered through silica gel.
The organic layer is separated off in the filtrate, washed with potassium dihydrogen phosphate solution and water and evaporated to dryness in a water jet vacuum.
The residue is dissolved in benzene and filtered through a column of 5.0 g of silica gel. Impurities are eluted with 100 ml of benzene and with 200 ml of benzene-ethyl acetate 9: 1 mixture. The following are the 100 ml benzene / ethyl acetate 9: 1 mixture and 100 ml benzene / ethyl acetate 1:
1 mixture elutes a total of 181 mg of the 18,11-lactone der / \ 1-3-ethylenedioxy-llss-hydroxy-20-oxo-pregnen-18-acid, which after dissolving from methylene chloride-ether at 239.5 240.5 melts. [a] D = -I- 1 (in chloroform).
The compounds used as the starting material can be prepared as follows: 1.59 g of the 18,20-lactone of / \ 4-3-oxo-lla-ace-toxy-20p-hydroxy-pregnene-18-acid are in 100 ml Benzene, after adding 16 ml of ethylene glycol and 80 mg of p-toluenesulphonic acid, boiled for 8 hours at 130 bath temperature under reflux using a water separator.
It is then diluted with benzene, washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution, and the benzene solution is dried and evaporated in vacuo. By crystallizing the residue from methylene chloride ether, 1.585 g of the 18,20-lactone of 05-3-ethylenedioxy-11a-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnene-18-acid with a melting point of 235-238; [a] "= - 34 (in chloroform); IR. bands at 5.68 #t (-y-lactone); 5.76 Et (acetate);
9.01 1t and <B> 9.15 </B> [t (Ketal).
939 mg of this 11a-acetoxy-3-ketal are dissolved in 100 ml of methanol and, after the addition of 1.0 g of potassium carbonate in 10 ml of water, refluxed for 4 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then cooled, evaporated to about 20 ml in a water jet vacuum and extracted several times with methylene chloride. The extracts are first mixed with water, the 7 ml 2-n. Acetic acid has been added, then washed with pure water.
The dried methylene chloride extracts give 900 mg of the crystallized, crude 18,20-lactone of A5-3-ethylenedioxy-11a "20ss-dihydroxypregnen-18-acid, which crystallizes from methylene chloride ether and melts at 199-202 . [a] D = -25.5 (in chloroform). IR. bands at 2.75 u and 2.85 #t (OH free and associated);
5.68 #t (γ-lactone); 9.05 [, and 9.13 @i (Ketal).
500 mg of the above Ila-hydroxy-lactone are dissolved in 3.0 ml of pyridine and, after the addition of 500 mg of p-toluenesulfonyl chloride, left to stand for 2 days at room temperature. Then it is poured into 30 ml of water, the resulting crystal lumps are crushed, suction filtered and the residue is washed thoroughly with water. Crystallization from methylene chloride ether gives 633 mg of pure 18,20-lactone of A5-3 ethylenedioxy-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy-pregnene-18-acid of melting point 139-141 '(with decomposition).
WD = - 38.5 (in chloroform). IR spectrum: band at 5.69 #t (γ-lactone); 6.24 #t "8.44 #t and 8.54 l (tosylate) and 9.02 # t / 9.14 # t (ketal). UV. Spectrum: maximum at 226 m [, (s = 13150 ).
<I> Example 3 </I> 500 mg of 04-3-oxo-l la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnen are dissolved in 8 ml of dimethylformamide and, after adding 500 mg of anhydrous potassium acetate, for 3 hours heated to 100 under nitrogen. It is then cooled, poured into 100 ml of water and extracted several times with methylene chloride. The extracts are washed three times with water, dried and evaporated. The residue obtained is 380 mg of the crude 04-3-Oxo-11ss, 18; 18.20ss-bisoxidopregnant as a pale yellow oil.
The A4-3-oxolla-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnen used as starting material can be produced as follows. 800 mg of # "5-3-ethylenedioxy-11a, 18-dihydroxy-18,20ss-oxido-pregnen are dissolved in 20 ml of absolute methanol and, after addition of 5.0 ml of 2N methanolic hydrochloric acid, for 24 hours left at 25.
The reaction mixture is then evaporated to dryness in a water-jet vacuum and the residue, which contains the Q4-3-oxolla-hydroxy-18-methoxy-18,20-oxido-pregnene, is taken up in 5 ml of pyridine, and 600 mg p -Toluenesulfonic acid and let stand for 48 hours at room temperature. It is then poured into 100 ml of ice water and extracted several times with methylene chloride. The extracts are successively with 1-n. Washed hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated.
The residue (950 mg) is dissolved in 50 ml of 80 percent. Acetic acid and heated to 100 for 10 minutes, then the solution is evaporated to dryness in a water jet vacuum. The crude A4-3-oxo-l-la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnen thus obtained is used further directly.
<I> Example 4 </I> 320 mg of 05-3-ethylenedioxy-lla-tosyloxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen are in 20 ml of abs. Dissolved alcohol and, after adding 400 mg of potassium carbonate and 4 ml of water, refluxed for 6 hours in a nitrogen atmosphere.
It is then cooled, the solution is buffered by adding solid carbonic acid, saturated sodium chloride solution is added and the mixture is extracted several times with methylene chloride. 230 mg of the crude 05-3-ethylenedioxy-lss, 18-oxido-20ss-hydroxy-pregnens are obtained from the extracts washed with water and dried.
This compound is oxidized as described in Example 2 with chromium trioxide in pyridine at 60-65. 195 mg of the 05-3-ethylenedioxyllss, 18-oxido-20-oxo-pregnancy are thus obtained, which upon treatment with dilute acetic acid at 100 for 10 min. Yields the 11ss, 18-oxido-progesterone.
The AS-3-Aethylene dioxy-l la-tosyloxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen used as starting material is e.g. prepared as follows: 900 mg of the 18,20-lactone of AS - 3 - ethylenedioxy-1la-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-acid are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran and added to a suspension of 1.0 g of lithium aluminum given hydride in 20 ml of tetrahydrofuran.
The mixture is stirred, with exclusion of moisture, first for one hour at room temperature, then for a further 1 hour at 60, then a mixture of 10 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of ethyl acetate is added and, after a further hour, 20 ml of water are slowly added dropwise. It is then poured into 150 ml of methylene chloride, shaken with 100 ml of water, filtered off with suction and the organic solution is then washed several times with water.
900 mg of AS-3-ethylenedioxy-11a, 18.20ss-trihydroxy-pregnans are obtained from the dried organic solution. This compound is left to stand with 2.2 molar equivalents of acetic anhydride in pyridine for 24 hours at room temperature. It is then poured into water, extracted with methylene chloride and the extracts are washed several times with water.
The A5-3-ethylenedioxyla-hydroxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen can be separated from the crude reaction mixture by chromatography on aluminum oxide. 220 mg of this compound are left to stand for 48 hours at room temperature with 200 mg of p-toluenesulfonic acid chloride and 8 ml of pyridine. It is then poured into 80 ml of water, the precipitate is filtered off with suction and the residue is taken up in methylene chloride.
The crude AS-3-ethylenedioxylla-tosyloxy-18.20ss-diacetoxy-pregnen (245 mg) is obtained from the methylene chloride solution which has been washed with water and dried. <I> Example 5 </I> To a solution of 0.75 ml of triethylamine in 15 ml of dioxane and 1.5 ml of water are added 739 mg of 18,20-lactone of AS-3-ethylenedioxy-lla-tosyloxy- 20ss- hydroxy-pregnen-18-acid and then heats the mixture to 90 - 100 for 6 hours.
Then 7.5 ml of water are added and the reaction mixture is evaporated to almost dryness in a water jet vacuum. The residue is taken up in methylene chloride and the solution is washed with water, dried and evaporated. The residue (524 mg) is dissolved in benzene and filtered through 15 g of aluminum oxide.
102 mg of the 18,20-lactone of A5,9,11-3_Aethylenedioxy-20ss-hydroxy-pregnadien-18-acid are eluted with 70 ml benzene, which after crystallization from methylene chloride-ether melts at 193-200. The following benzene fraction contains only a few milligrams of impure product.
Then 410 mg of the 18,11-lactone of AS-3-ethylenedioxy-11ss, 20ss-dihydroxypregnen-18-acid are eluted with 70 ml of ethyl acetate. The compound melts after crystallization from methylene chloride-ether at 224-226; [2] D 7 = -27 (in chloroform). In the infrared spectrum it shows u. a. Bands at 2.76 and 2.86 [(OH-free and associated); 5.66u (Y-lactone) and 9.09. (Ketal).
In an analogous manner, the 18,20-lactone of AS-3-ethylenedioxy-lla-tosyloxy-20a-hydroxy-pregnen-18-acid is obtained by treatment with triethylamine in dioxane in addition to the 18,20-lactone of A5,9, 11-3-ethylenedioxy-20a-hydroxy-pregnadiene-18-acid the 18,11-lactone of AS-3-ethylenedioxy-11ss, 20a-dihydroxy-pregnen-18-acid, which,
crystallized from methylene chloride - ether, melts at 164-168 '.
<I> Example 6 </I> 62 mg of potassium hydroxide are dissolved in 10 ml of methanol. After adding 200 mg of the 18,20-lactone of AS-3-ethylenedioxy-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-acid, the mixture is heated to boiling for 6 hours in a nitrogen atmosphere. After 1 1/2 hours, the tosylate, which is initially only partially soluble, is completely dissolved. After cooling down, the system is buffered with carbonic acid and the solution is evaporated to dryness in a water jet vacuum.
The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and finally evaporated to dryness. 136 mg of a crystallizing residue are obtained. By crystallization from ether u. Ether-pentane mixture gives the pure AS-3-Aethylendioxy-llss, 18; 18,20-bisoxido- 18-methoxy-pregnen in crystals, which turn into skewers from 137 and finally melt at <B> 171 </B> - 173. [2] n25 = _16.5 (in chloroform).
In the infrared spectrum u. a. no bands between 5.5 and 6.0 # t, bands at 6.17, 6.89, 7.31, 8.31, 8.49 and 6 strong bands between 8.90 and 10 # t.
<I> Example 7 </I> 756 mg of crude A4-3,18,20-trioxo-lla-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen are dissolved in 15 ml of glacial acetic acid and after adding 1.0 g of anhydrous sodium acetate for 30 minutes 100 heated. After cooling, the reaction mixture is mixed with 150 ml of water and extracted several times with methylene chloride. The extracts washed with dilute sodium bicarbonate solution and with water are dried and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The residue (402 mg) is dissolved in benzene and filtered through 8.0 g of silica gel.
From the fractions eluted with a benzene-ethyl acetate 4: 1 mixture, 297 mg of aldosterone-21-monoacetate, which melts at 193.5-195.5, are obtained by crystallization from methylene chloride-ether.
The A'-3,18,20-trioxo-1la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen used as starting material is z. B. prepared as follows: 5.80 g of A4-3,20-dioxo-IIIa-hydroxy-21-acetoxy-pregnen are dissolved in 48 ml of methylene chloride and 12 ml of pyridine and, after the addition of 5.4 g of p-toluene sulfochloride left to stand overnight at room temperature. It is then diluted with 200 ml of methylene chloride and the mixture is washed with normal hydrochloric acid and water.
From the evaporation residue of the getrock Neten methylene chloride solution is obtained by crystallization from methylene chloride-ether-hexane 6.7 g of 04-3,20-dioxo-IIIa-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen, wel ches melts at 130-140 with decomposition.
A mixture of 5.6 g of tert-butyl alcohol and 1.4 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 960 mg of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran under nitrogen, stirring and cooling with ice. When the addition is complete, the mixture is stirred at 0 for 30 minutes and then 2.0 g of #, 4-3,20-dioxo-latosyloxy-21-acetoxy-pregnene are added and rinsed with 1.5 ml of tetrahydrofuran.
After 30 minutes at 0, the mixture is diluted with benzene, 50 ml of saturated Seignette salt solution are added with good cooling, the mixture is separated off and extracted again with benzene. Evaporation of the dried benzene solution in a water jet vacuum gives the crude A4-3,20-dihydroxy-ilatoseloxy-21-acetoxy-pregnen.
The crude product (2.05 g) is dissolved in 60 ml of absolute benzene and, after addition of 2.4 g of aluminum tert-butoxide and 9.6 ml of acetone, stirred for 15 hours at 25 under nitrogen. The reaction mixture is then diluted with benzene, washed with cold, dilute hydrochloric acid and water, and the dried benzene solution is evaporated to dryness in a water jet vacuum. The crude A4-3-oxo-latosyloxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnene obtained (2.10 g) is purified by chromatography on 100 g of silica gel.
1.73 g of pure / \ 4-3-oxo-lla-tosyloxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnen are dissolved in 35 ml of absolute pyridine and after adding 250 mg of nitrosyl chloride in 5.35 ml of benzene for 18 hours at - 10 left standing. Then it is carefully evaporated to dryness and the crude nitrite is precipitated by adding ether and hexane.
1.21 g of 20-nitrite of Q4-3-oxo-lla-tosyloxy-20- hydroxy-21-acetoxy-pregnen are dissolved in 75 ml of toluene and irradiated at -I- 10 with a high pressure mercury lamp, until a sample of the reaction solution shows the complete disappearance of the nitrite band at 6.13a (approx. after 2 hours). The reaction mixture is then diluted with benzene and washed with water and the dried benzene solution is evaporated to dryness in vacuo.
The residue (1.24 g) is purified by chromatography on silica gel. The pure 18-oxime of A4-3,18-dioxo-Ila-tosyl-oxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnens is obtained from the fractions eluted with ethyl acetate.
827 mg of this compound are dissolved in 30 ml of acetone. To the solution, cooled to -10, 1.03 ml of a solution of 2.672 g of chromium trioxide in a mixture of 2.3 ml of conc. Sulfuric acid and 6.7 ml of water are added dropwise and, after the addition is complete, the mixture is stirred for a further 5 minutes at -5. Then 2.0 g of sodium acetate in 10 ml of water are added and the mixture is diluted with 60 ml of benzene. It is separated off, washed with saturated sodium chloride solution and the aqueous solutions extracted again with benzene. The combined, dried organic solutions are evaporated in a water jet vacuum.
The obtained (842 mg) crude 18-oxime of Q4 - 3,18,20-trioxo-l la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen is dissolved in 24 ml of glacial acetic acid and after the addition of 320 mg of sodium nitrite in 6.4 ml of water Stirred for 10 minutes at room temperature; 100 ml of methylene chloride are then added and the solution is washed neutral with dilute sodium bicarbonate solution and water. The aqueous solutions are each extracted once with methylene chloride.
The residue (756 mg) of the dried methylene chloride solutions contains the 04-3,18,20-trioxo-IIIa-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen. It is processed directly as a raw product.
<I> Example 8 </I> A solution of 9.5 g of the 18,20-lactone of 3a-acetoxy-11a, 20 (i-dihydroxy-pregnane-18-carboxylic acid in 75 ml of pyridine is added 0 6.46 g of p-toluenesulfochloride, stir until the p-toluenesulfonic acid dissolves at 0 and then stand for 2 days at room temperature.
The mixture is then slowly added dropwise to a solution of 9.5 g of sodium hydrogen carbonate in 190 ml of water while stirring and while cooling with ice. After stirring for one hour, the mixture is extracted three times with methylene chloride and the organic solutions are washed twice with ice-cold 2-n. Hydrochloric acid, once with saturated ice-cold sodium hydrogen carbonate solution and once with water. Then it is dried with sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum and a bath temperature of 30, dissolved in benzene and evaporated again in a water jet vacuum.
To remove the last residues of pyridine, it is dissolved in xylene and evaporated again in a high vacuum. After the residue has been dissolved in 100 ml of ether, crystallization takes place. This gives 10.22 g of 18,20-lactone of 3a-acetoxy-11a-p-toluene-sulfonyloxy-20ss-hydroxy-pregnane-18-carboxylic acid with a melting point of 134-136 '(decomp.); [a] n = 7 = +1 (c = 1.021 in chloroform). IR spectrum (solvent:
Methylene chloride): 5.69a (γ-lactone); 5.77 and 8.08a (acetate) and 6.23, 8.41 and 8.50a (tosylate). The tosylate thus obtained is heated with 105 ml of dioxane, 21 ml of water and 6 ml of triethylamine in a 95 bath for 6 hours.
21 ml of water are then added, the mixture is evaporated to almost dryness under a water jet vacuum, a solution of 3.6 g of potassium dihydrogen phosphate is added and the mixture is extracted with methylene chloride. After adding 0.075 ml of 85% phosphoric acid, the mixture is extracted twice with methylene chloride, whereupon the organic solutions are washed with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum.
The residue is chromatographed on 300 g of aluminum oxide (activity I), using a benzene-ethyl acetate (9: 1) mixture to remove the 18,20-lactone, which is a small by-product 3a-Acetoxy-20 (3-hydroxy-pregnen-18-acid is eluted. After redissolving from a methylene chloride-ether mixture, it melts at 221-225; [W25 = -19 (c = 1.121 in chloroform).
IR spectrum (solvent: methylene chloride): 5.71 (γ-lactone) and 5.80 and 8.09a (acetate). The crystalline fractions obtained with benzene-ethyl acetate (1: 1) mixture and pure ethyl acetate melt at 194.5-195.5 and, after redissolving from methylene chloride-ether mixture, yield 4.85 g of 18,11-lactone from 3a -Acetoxy-11ss, 20ss-dihydroxy-pregnan-18-acid. [x] D25 = + 41.5 '(c = 0.984 in chloroform). IR spectrum (solvent:
Methylene chloride): 2.7811 (hydroxyl); 5.69u ('y-lactone) and 5.80 and 8.1011 (acetate).