Verfahren zur Herstellung von Thiophencarbonsäuren und deren Estern
Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise Thiophencarbonsäureester der Formel
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worin Rj Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Arylrest, eine Carbalkoxygruppe, R2 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-oder Acylrest, R3 einen Alkyl-oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und R4 einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R3 auch Teile eines cycloaliphatischen Ringes mit 6 C-Atomen darstellen können, erhalten kann, wenn man in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels auf eine-Dicarbonylverbindung der Formel
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die bezüglich der Ri benachbarten Carbonylgruppe auch als Acetal oder Hydroxy-bzw.
Alkoxymethylenverbindung vorliegen kann, Thioglykolsäure oder ihre Ester der Formel in der R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, einwirken lässt, in der erhaltenen Mercaptal-oder Carboxy-methyl-mercapto-methylenverbindung der Formeln
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vorhandene freie Carboxylgruppen verestert, und durch Behandlung mit alkalischen Kondensationsmitteln Ringschluss herbeiführt. Die erhaltenen Thiophencarbonsäureester können gewünschtenfalls zu den freien Säuren verseift werden.
Die, B-Dicarbonylverbindungen, wie sie für das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, liegen oft nur in der tautomeren Hydroxymethylenform vor. Ausser- dem kommen auch Acetale in Frage. Die Anwendung dieser Derivate ist in den Fällen zweckmässig, in denen die freien SKetoaldehyde unbeständig sind.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt : Acetylaceton, Butyrylaceton, Valerylaceton, Benzoylaceton, 3-Methyl-acetylaceton, 3-Athyl-acetylaceton, 3-Butyl-acetylaceton, 3-Phenyl-acetylaceton, a-Acetyl-propiophenon und Bu. tyryl-butyrophenon, Acetylacetaldehyd-dimethylacetal, Isovalerylacetaldehyd-dimethylacetal, Hydroxymethylen-methyl-äthylketon, Hydroxymethylen-diäthylketon, 1-Hydroxymethylen-cyclohexanon- (2), 3-Hydroxymethylen-heptanon- (4),
Hydroxymethylen-propiophenon,
Hydroxymethylen-p-methyl-acetophenon,
Hydroxymethylen-p-methoxy-acetophenon,
Methoxymethylen-acetophenon, Athoxymethylen-acetylaceton.
Soweit Diketoverbindungen angewendet werden, bei denen der Rest R1 die Bedeutung eines niedrigmolekularen Alkylrestes besitzt, wird die Umsetzung zweckmässigerweise in der Art durchgeführt, dal3 man 1 Mol eines ?-Diketons mit mindestens 2 Mol Thioglykolsäure in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorzugsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff, zur Reaktion bringt. Dabei ist es vorteilhaft, die Reaktionswärme durch Kühlen abzuführen und die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 109 C ansteigen zu lassen. Anstelle wasserfreier Thioglykolsäure kann auch die handels übliche 801/oigne Säure eingesetzt werden.
Die so erhaltenen Bis-essigsäure-mercaptole kön- nen gleich als Rohprodukt ohne weitere Reinigung zu den Bis-essigsäureester-mercaptolen verestert werden. Dies gelingt am einfachsten in der Weise, dass man sie in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol auflöst und als Katalysator Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, zufügt. Dabei arbeitet man vorteilhaft bei normaler Temperatur.
Der Ringschluss zu den Thiophen-2-carbonsäureestern wird durch Behandeln der Bis-essigsäureester- mercaptole mit alkalischen Kondensationsmitteln herbeigeführt. Als solche eignen sich insbesondere die Hydroxyde oder Alkoholate der Alkalimetalle.
Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche sind vor allem niedrigmolekulare aliphatische Alkohole geeignet. Die Reaktion wird bei normaler oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die vorstehend geschilderte Reaktion wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben :
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Anstelle der ¯-Diketone kann das erfindungsgemässe Verfahren auch mit ss-Ketoaldehyden oder ihren Derivaten durchgeführt werden. Bei der Umsetzung von ss-Ketoaldehyden bzw. deren Acetalen oder Hydroxy-bzw. Alkoxy-methylenverbindungen mit Thioglykolsäure ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht notwendig. Jedoch kann es in manchen Fällen vorteilhaft sein, ein solches mit zu verwenden, um die Reaktionsgeschwindigkeit besser steuern zu können. Die Umsetzung der fl-Keto- aldehyde mit Thioglykolsäure erfolgt viel leichter, so dass es häufig genügt, nur katalytische Mengen von Säuren, z. B.
Salzsäure, als Wasserstoffionen- spender einzusetzen, um die Reaktion sofort einzuleiten. In vielen FÏllen ist eine zusätzliche Zugabe von Säure überhaupt nicht nötig, da sogar die Aci dität der Thioglykolsäure ausreicht.
Die Umsetzung kann in den meisten FÏllen bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Grund der exothermen Reaktion oft von selbst ansteigt. Es kann zweckmässig sein, die Umsetzung durch Erhitzen auf höhere Temperaturen, z. B. 80-120 C, zu-Ende zu führen bzw. zu vervollständigen. In manchen FÏllen kann es jedoch auch erforderlich sein, von vornherein bei höheren Reaktionstemperaturen, z. B. 40-150 C, insbesondere bei etwa 60 bis 120 C, die Umsetzung durchzuführen.
Die so erhaltenen Bis-essigsäuremercaptale sind bei stark erhöhten Temperaturen nicht stabil. Beim Versuch, sie zu destillieren, gehen sie unter Abspal tung von einem Mol Thioglykolsäure in ungesättigte
Sulfide (Carboxymethyl-mercapto-methylenverbindun gen) über. Beide Verbindungen sind für die weitere
Durchführung des Verfahrens geeignet.
Die Bis-essigsäuremercaptale oder die Carboxy methyl-mercapto-methylenderivate werden verestert, vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen Al kohol, wie z. B. Methanol, Athanol, Isopropyl alkohol, Butanol. Dazu können die rohen Verbin dungen ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt wer den. Vorteilhaft arbeitet man so, dal3 man die Sub stanz in dem betreffenden Alkohol, dem etwa 20 bis 300/o Wasser und 3-10 /o konz. Schwefelsäure zu gesetzt sind, auflöst und bei Raumtemperatur stehen lässt.
Die auf diese Weise in mehreren Stufen gewon nenen veresterten Mercaptale bzw. Mercapto-methy lenverbindungen können erfindungsgemäss auch direkt aus den ss-Ketoaldehyden durch Einwirkung von
Thioglykolsäureester hergestellt werden. Dabei verfährt man wie oben für die Umsetzung mit. Thio glykolsäure beschrieben. Der Zusatz katalytischer
Mengen Säure ist hierbei immer nötig. Ob ein oder zwei Moleküle Thioglykolsäureester eintreten, das heisst, ob Mercaptale oder ungesättigte Sulfide ent stehen, hängt vom eingesetzten Ausgangsmaterial und von der Wahl der Mengenverhältnisse der Reaktionskomponenten ab.
Die veresterten Bis-essigsäure-mercaptale bzw. die Carbalkoxy-methylmercapto-methylenverbindungen werden unter dem Einfluss alkalischer Kondensationsmittel zum Ring geschlossen. Geeignet sind hierfür vor allem die Hydroxyde oder Alkoholate der Alkalimetalle. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche kommen vor allem niedrige Alkohole, aber auch Äther, in Frage.
Besonders bewährt hat sich die Verwendung einer methanolischen Natriummethylatlösung. Die Reaktion wird bei normaler oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgef hrt.
Die so gewonnenen Thiophen-2-carbonsäureester sind farblose Flüssigkeiten oder kristalline Substanzen, die sich durch Destillation bzw. Umkristallisation leicht reinigen lassen. Sie können in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen mit wässriger Natronlauge, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung, zu den Thio phen-2-carbonsäuren verseift werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herzustellenden Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie lassen sich beispielsweise in mannigfacher Art in Pharmazeutika oder Farbstoffe überführen.
Thiophencarbonsäuren sind bis jetzt nur durch Umwandlung anderer, schwer zugänglicher Thiophenderivate dargestellt worden. In präparativ und technisch brauchbarer Weise lassen sie sich lediglich durch Metallierung von Thiophen und seinen Homologen und anschliessende Behandlung mit Kohlendioxyd oder durch Oxydation von Alkyl-und Acylthiophenen gewinnen. Das Verfahren gemäss der Erfindung ermöglicht es, 2-Thiophen-carbonsäuren und deren Ester mit guten Ausbeuten durch direkte Ringsynthese aus einfachen, bequem zugänglichen Ausgangsstoffen in technisch leicht durchführbarer Weise herzustellen.
Beispiel 1 a) 1, 1-Bis- (carboxy-methylmercapto)-2-methyl- butanon- (3).
20 g a-Hydroxymethylen-methyl-äthylketon werden zusammen mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure auf 25 C erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten steigt die Temperatur auf 45 C. Bei Zufügen von 2 Tropfen konz. Salzsäure erfolgt die Reaktion noch schneller. Man erhält ein dickflüssiges, orangegelbes 61, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. b) 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto) 2-methyl-butanon- (3).
Das in dieser Weise erhaltene l, 1-Bis-(carboxymethylmercapto)-2-methyl-butanon- (3) wird in 80 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 30 cm3 Wasser, 4 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt und stehengelassen. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung, und es scheidet sich der Ester als spezifisch schwerere Flüssigkeit ab. Nach eintägigem Stehen wird mit Wasser versetzt, das 01 in Methylenchlorid aufgenommen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen unter einem Druck von 12 mm abdestilliert, wobei man die Temperatur bis 100 C steigert.
Es hinterbleibt ein grünlichgelbes 51 in einer Ausbeute von 52 g. Dieses wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. c) 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
52 g des rohen l, l-Bis-(carbomethoxy-methyl- mercapto)-2-methyl-butanon- (3) werden mit 50 cm3 Methanol vermischt und mit 200 cm3 einer frisch bereiteten 2n methanolischen Natriummethylatlösung versetzt, wobei die Temperatur sofort auf 37 C steigt. Anschliessend wird 15 Minuten unter R ckflu¯ erhitzt. Beim Abkühlen fällt das Natriumsalz des abgespaltenen Thioglykolsäure-methylesters als Gel aus. Nach einstündigem Stehen versetzt man mit 1 Liter Eiswasser und saugt den ausgefällten 3, 4-Di methyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester ab. Die Ausbeute beträgt 19, 5 g.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Nädelchen vom Schmelzpunkt 340 C. d) 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-(2).
8, 5 g 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-2-me- thylester werden mit 50 cm3 4n wässriger Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit hat sich das 01 bis auf wenige Flocken gel¯st, von denen nach dem Abkühlen abfiltriert wird.
Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt die Säure aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 7, 5 g 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-(2).
Sie kann durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 187-188 C.
Beispiel 2 a) 2- [Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-butanon- (3).
10 g a-Hydroxymethylen-methyläthylketon werden mit 10, 6 g Thioglykolsäure-äthylester versetzt und durch Erwärmen auf 70 C in Lösung gebracht.
Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure steigt die Temperatur sofort auf etwa 84 C. Bei Abkühlung der Lösung erfolgt Trübung und Wasserausscheidung. Das Gemisch wird im Vakuum destilliert ; bei einem Druck von 10, 4 mm geht bei 144 bis 146 C das ungesättigte Sulfid in einer Ausbeute von 14, 7 g über. In Kältemischung erstarrt das 01.
Durch Kristallisation aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Stäbchen, die bei 31¯ C schmelzen.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : rote Schuppen,
Schmelzpunkt 205-206 C. b) 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-(2).
9, 4 g 2-[(Carbomethoxy-methylmercapto)-methy- len]-butanon- (3) werden in Methanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 30 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 30 cm3 einer 2n wässrigen Natronlauge zugesetzt und das Gemisch abermals 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Man verwendet dabei als Rückflusskühler ein Steigrohr, so dass der Methylalkohol zum grössten Teil abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 4 g 3, 4-Dimethyl-thiophen carbonsäure-(2). Nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 187 bis 188 C.
Beispiel 3 a) 1, l-Bis-(carboxy-methylmercapto)- 2-methyl-pentanon- (3).
22, 8 g a Hydroxy-methylen-diäthylketon werden geschmolzen und mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure vermischt. Die Mischung wird hellgelb und dickfl ssig. Durch Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure kann man die Reaktion beschleunigen. Das erhaltene 01 wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. bJ 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- 2-methyl-pentanon- (3).
Das wie vorstehend beschrieben erhaltene rohe 1, 1-Bis- (carboxy-methyAmercapto)-2-methyl-penta- non- (3) wird in einer Mischung von 80 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 4 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung und entmischt sich schliesslich in zwei Schichten. Nach eintägigem Stehen wird der Kolbeninhalt mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die wässrige Schicht einige Male mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridauszüge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man zum Schluss ein Vakuum anlegt und die Temperatur auf 100 C steigert.
Man erhält 55, 6 g 1, 1 Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)-2-methyl-penta- non- (3) als gelbes, dickes 01. Beim Versuch, die Substanz im Hochvakuum zu destillieren, erhält man unter Abspaltung von Thioglykolsäureester 2- [ (Carbo- methoxy-methylmercapto)-methylen]-pentanon- (3). c) 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
55, 6 g rohes 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methyl- mercapto)-2-methyl-pentanon- (3) werden nach Verdünnen mit 30 cm3 Methanol in eine Lösung von 10 g Natrium in 200 cm3 Methanol gegossen. Dann erhitzt man das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss, versetzt es nach dem Abkühlen mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure und erhält so ein gelbes C) I, das mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 40 g einer leicht beweglichen gelben Flüssigkeit. Bei der Destillation im Vakuum gehen 22, 6 g 3-Athyl-4-methyl-thiophen- carbonsäure-2-methylester vom Kp. o, mm90-103 C als gelbliche Flüssigkeit über.
Bei wiederholter Fraktionierung besitzt der Ester einen Kp. 0, 05 mm 87-880 C. d) 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure- (2).
18, 4 g 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-2- methylester werden mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde hat sich das Íl vollkommen gelöst. Die erkaltete Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der dicke weisse Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 16 g 3-Athyl-4 methyl-thiophencarbonsäure-(2). Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol schmilzt die Verbindung bei 111-112 C.
Beispiel 4 a) 2-[(Carbomethoxy-methylmercapto) methylen]-pentanon- (3).
Man vermischt 11, 4 g a-Hydroxymethylen-di äthylketon mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester und setzt 1 Tropfen konz. Salzsäure zu. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch kurze Zeit auf 90"C. Nach dem Abkühlen entfernt man das entstandene Wasser durch Anlegen eines Vakuums. Schliesslich wird das Produkt im Vakuum destilliert. Man erhält 15 g einer hellgelben, öligen Flüssigkeit vom Kp. 0tmn, 132-136 C. Bei wiederholter Destillation geht die Substanz bei Kp-o. tmm 133 C über.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Kupferrote Schuppen (aus Essigester), Schmelzpunkt 161-162 C. b) 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure- (2).
Man löst 10, 1 g 2- [ (Carbomethoxy-methyl- mercapto)-methylen]-pentanon- (3) in 10 cm3 Methanol, versetzt die Lösung mit 30 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluss. Nach Zusatz von 30 cm3 2n wässriger Natronlauge wird bei aufgesetztem Steigrohr eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man die Lösung mit verdünnter Salzsäure an, saugt die ausgeschiedene Säure ab und erhält nach dem Trocknen 4, 7 g 3-¯thyl-4-methyl thiophencarbonsäure-(2). Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol schmilzt die Verbindung bei 111-112 C.
Beispiel 5 a) 1-[Bis-(carboxy-methylmercapto)-methyl] cyclohexanon-2).
25 g 1-Hydroxymethylen-cyclohexanon-(2) werden mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure vermischt.
Dabei tritt innerhalb 5 Minuten eine Temperaturerhöhung auf etwa 75¯ C ein. Das zähe gelbe Produkt erstarrt nach eintägigem Stehen kristallin. Zur Reinigung behandelt man mit wenig Ather und saugt ab. Man erhält 54, 2 g 1- [Bis- (carboxy-methyl mercapto)-methyl]-cyclohexanon- (2), das sich aus Essigester umkristallisieren lässt und dann bei 119 bis 123 C schmilzt. b) 1- [Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- methyl]-cyclohexanon- (2).
29, 2 g l-[Bis-(carboxy-methylmercapto)-methyl]- cyclohexanon- (2) werden in einer Mischung von 40 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser gelöst und der Lösung 2 cm3 konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach einigen Stunden tr bt sich die Lösung und hat sich nach einem Tag in zwei Schichten getrennt. Man versetzt mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert dann das Lösungsmittel ab, wobei man bei einem Druck von 12 mm die Temperatur bis auf 100¯C steigert. Man erhält 30, 4 g 1-[Bis-(carbomethoxy-methylmercapto)methyl]-cyclohexan- (2) als helloranges, dickes Íl.
Beim Versuch, das Produkt zu destillieren, entsteht unter Abspaltung von Thioglykolsäureester 1-[(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-cyclo- hexanon- (2). ci) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure
2-methylester.
Man vermischt 32 g 1- [Bis- (carbomethoxy-me thylmercapto)-methyl]-cyclohexanon- (2) mit 30 cm3 Methanol und gie¯t die Mischung in eine Lösung von 5 g Natrium in 100 cm3 Methanol ein. Dabei färbt sich die Lösung unter Erwärmung rotorange.
Man erhitzt noch 15 Minuten unter Rückfluss und verdünnt nach dem Abkühlen und einstündigem Stehen mit viel Eiswasser. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure und Methylenchlorid versetzt, getrennt, die wässrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid durchgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 11, 9 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure- 2-methylester als gelbliches O1 vom Kpotnml126 bis 127 C. Bei wiederholtem Destillieren geht die Substanz bei Kp. o, 05 mm 115¯ C über. Beim Anreiben erstarrt der Ester kristallin.
Aus Methanol erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 25 C. c9) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsÏure
2-methylester.
12 g Natriummethylat werden in 120 cm3 trockenem Äther aufgeschlämmt und innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 32 g 1- [Bis- (carbomethoxy methylmercapto)-methyl]-cyclohexanon- (2) in 50 cm3 Ather unter Rühren und Eiskühlung zugetropft.
Nach 6stündigem Nachrühren versetzt man mit Wasser, trennt die 2itherlösung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft schliesslich das Lösungsmittel. Bei der Destillation erhält man 6, 3 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbon säure-2-methylester vom Kp. 0, 1mm 126-127¯ C. d) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsÏure-(2).
Man erhitzt 19, 6 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure-2-methylester mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge eine halbe Stunde unter Rückfluss. Dabei geht der Ester vollständig in Lösung. Nach dem Abkühlen giesst man in verdünnte Salzsäure ein, wobei die freie 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbon-(2)-sÏure ausfällt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 17, 4 g der genannten Verbindung. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 205 bis 2060 C.
Beispiel 6 a) l-[Bis-(carbäthoxy-methylmercapto)- methyl]-cyclohexanon-(2).
29, 2 g l-[Bis-(carboxy-methylmercapto)-methyl]- cyclohexanon- (2) (hergestellt nach der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift) werden in einer Mischung von 40 cm3 Athanol und 15 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 2 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt.
Nach eintägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, das Methylenchlorid mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Es hinterbleiben 32 g 1- [Bis- (carbäthoxy-methylmercapto)-methyl]- cyclohexanon- (2). b) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure 2-äthylester.
32 g rohes l-[Bis-(carbäthoxy-methylmercapto)- methyl]-cyclohexanon- (2) werden mit 30 cm3 Athanol vermischt und die Mischung in 100 cm3 einer 2n äthanolischen Natriumäthylatlösung gegossen. Man erhitzt 15 Minuten unter Rückfluss, lässt abkühlen und versetzt nach einstündigem Stehen mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid.
Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel schliesslich abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum gehen 12, 2 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure-2-äthylester vom Kp. 0,1mm 136-137¯ C über. Das schwach gelbe 01 wird bei nochmaliger Fraktionierung farblos erhalten und siedet dann bei 118 Cl0, 05 mm.
Beispiel 7 a) l-[(Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-cyclohexanon- (2).
12, 6 g 1-Hydroxy-methylen-cyclohexanon- (2) werden mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester und 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Innerhalb von 5 Minuten steigt die Temperatur auf etwa 40 C an.
Das entstandene Wasser wird durch Anlegen eines Vakuums entfernt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 17, 5 g 1-[(Carbomethoxy-methylmercapto) methylen]-cyclohexanon- (2) vom Kp. 0,05mm 150 bis 155 C unter schwacher Zersetzung. Bei wiederholter Destillation erhält man das Produkt als farbloses Íl vomKp. l40 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Violette Kristalle (aus Essigester), Schmelzpunkt 145-146 C. b) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsaure-
2-methylester.
10, 7 g 1- [ (Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-cyclohexanon- (2) werden, verdünnt mit 10 cm3 Methanol, in 30 cm3 2n methanolische Na triummethylatlösung gegossen. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unterRückfluss, lässt nach dem Abkühlen eine Stunde stehen, versetzt dann mit viel Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert schliesslich das Lösungs- mittel ab. Bei der Destillation im Vakuum werden 5, 5 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure-2-me- thylester vom Kp. 0 t m 126-127 C erhalten.
Beispiel 8 a) ', -Bis- (carboxy-methylmercapto)-a-methyl- propiophenon.
32, 4 g Hydroxymethylenpropiophenon werden mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure versetzt und die Mischung auf 80 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure steigt die Temperatur von selbst weiter auf 90 C. Dabei entsteht das ss, 4-Bis (carboxy-methylmercapto)-a methyl-propiophenon in Form eines dicken Öls, das ohne Reinigung weiter verarbeitet wird. b) , j-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- aXmethyl-propiophenon.
Das in der vorstehend unter 8a beschriebenen Weise erhaltene rohe ss-Bis- (carboxy-methyl- mercapto)-a-methyl-propiophenon wird in einer Mischung von 80 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser gelöst und der Lösung 4 cm3 konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach eintägigem Stehen hat sich die Mischung in zwei Schichten getrennt. Man versetzt mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum bei 12 mm Hg Druck und einer bis 100 C gesteigerten Temperatur ab.
Man erhält 59 g, S, BLBis-(carbomethoxy- methylmercapto)-a-methylpropiophenon als dickes, hellgelbes Í1, das sich nicht ohne Zersetzung destil lieren lässt und deshalb ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. c) 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure
2-methylester.
59 g rohes, -Bis- (carbomethoxy-methyl" mercapto)-a-methyl-propiophenon werden in 30 cm3 Methanol gelöst und die Lösung zu 200 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung zugefügt.
Man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss, lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit etwa 500 cm3 Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgeschiedene 01 in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphase und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Dabei erhält man 30, 2 g 3-Phenyl4-methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester vom Kp. 0.1 mm 142-159¯ C. Bei wiederholter Fraktionierung erhält man die Substanz als fast farbloses öl vom Kp. 0,05 mm 137¯C. d) 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-(2).
3, 2 g 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-2- methylester werden mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss erhitzt. Nach 40 Minuten hat sich das öl gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Natriumsalz der Säure in glänzenden Schuppen aus. Es wird abgesaugt und kann aus Wasser um kristallisiert-werden. Aus der Lösung des Salzes in warmem Wasser wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure die 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbon säure-(2) ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 20, 3 g.
Aus verdünntem Methanol kristallisiert die Säure in farblosen Schuppen, die bei 167-168 C schmelzen.
Beispiel 9 a) a- [ (Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-propiophenon.
16, 2 g Hydroxymethylenpropiophenon werden mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester versetzt und in einem Destillationskölbchen auf 80 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure steigt die Temperatur von selbst auf 90 C weiter an. Beim Abkühlen trübt sich die klare Lösung durch das abgeschiedene Wasser. Nach einstündigem Stehen wird dieses durch Anlegen eines Vakuums entfernt und anschliessend der Kolbeninhalt der Destillation im Vakuum unterworfen. Bei Kp. 0,1mm 180-182¯ C gehen-19 g a-[(Carbomethoxy-methylmercaptO)- methylen]-propiophenon über. Das dicke 01 besitzt bei wiederholter Destillation einen Kp. 0.05 mm 170¯ C und erstarrt beim Anreiben.
Aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Tafeln vom Schmelzpunkt 66-67 C. b) 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-(2).
12, 5 g a- [(Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-propiophenon werden mit 25 cm3 Methanol und 50 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt die Mischung dann 15 Minuten unter Rückfluss und lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Darauf versetzt man mit 50 cm3 2n wässriger Natronlauge und erhitzt nach Aufsetzen eines kurzen Steigrohres eine weitere Stunde zum Sieden. Die Lösung, aus der beim Abkühlen das Natriumsalz der 3-Phenyl-4 methyl-thiophencarbonsäure-(2) ausfällt, wird noch warm mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach dem Absaugen und Waschen erhält man 6, 9 g 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-(2). Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol 167 bis 168 C.
Beispiel 10 a),"B-Bis-(carboxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon.
Eine Mischung von 16, 2 g Hydroxymethylen-pmethyl-acetophenon und 18, 4 g wasserfreier Thioglykolsäure wird mit 2 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Innerhalb von 2 Minuten tritt Erwärmung auf etwa 50 C ein. Nach einigen Tagen erstarrt das Reaktionsgemisch zu einer gelben Kristallmasse. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Durch Umkristalli- sieren aus Essigester und Petroläther kann man das Rohprodukt reinigen. Man erhält das fl, 4-Bis (carboxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 106 bis 108 C. b)¯, ¯-Bis-(carbomethoxy-methylmercapto) (p-methyl)-propiophenon.
Das erhaltene rohe 4, 4-Bis- (carboxy-methyl- mercapto)- (p-methyl)-propiophenon wird in einer Mischung von 40 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 2 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt. Nach einem Tag hat sich die Reaktionsmischung in zwei Schichten getrennt. Sie wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, wobei man die Temperatur bis 100 C steigert. Es hinterbleiben 30, 3 g rohes 4"B-Bis-(carbo- methoxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon als dickes, orangegelbes 01, das sich beim Versuch der Destillation zersetzt. c) 3-(p-Tolyl)-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
30, 3 g rohes, ssX9-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon werden mit 20 cm3 Methanol vermischt und zu 100 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung gefügt.
Man erhitzt 1/4 Stunde unter Rückfluss und lässt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man die rote Lösung mit Wasser und nimmt das beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure entstehende Öl mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungs- mittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
Dabei gehen 5, 6 g 3- (p-Tolyl)-thiophencarbonsäure- 2-methylester vom Kp. 0.2 mm 165-169¯ C ber. Bei wiederholter Destillation erhält man den Ester als dickes, fast farbloses 01 vom KPos lm 148-150 C. d) 3-(p-Tolyl)-thiophencarbonsÏure-(2).
4, 65 g 3- (p-Tolyl)-thiophencarbonsäure-2-methyl- ester werden mit 20 cm3 4n wässriger Natronlauge eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 20 cm3 Wasser kocht man eine weitere halbe Stunde, wobei sich das Öl fast vollständig löst. Nach dem Abfiltrieren einiger Flocken wird die noch warme Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 3, 85 g 3-(p-Tolyl)-thiophencarbonsäure-(2). Aus Benzol kristallisiert sie in feinen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 175 C.
Beispiel 11 a) ¯,¯-Bis-(carboxy-methylmercapto) (p-methoxy)-propiophenon.
17, 8 g Hydroxymethylen-p-methoxy-acetophenon werden mit 18, 4 g wasserfreier Thioglykolsäure und 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb weniger Minuten auf etwa 55O C an. Nach mehrtägigem Stehen erstarrt das dicke bl zu einer gelben Kristallmasse. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Essigester und Petroläther kann man das Rohprodukt reinigen. Man erhält es in Form farbloser Kristalle, die bei 110-112 C schmelzen. b) ¯,¯-Bis-(carbomethoxy-methylmercapto) (p-methoxy)-propiophenon.
34 g rohes #, ss-Bis-(carboxy-methylmercapto)- (p-methoxy)-propiophenon werden in 14 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 2 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt. Nach ein tägigem Stehen wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, wobei man die Temperatur bei 100 C ansteigen lässt. Es hinterbleiben 35 g robes ,/Bis- (carbomethoxy-methylmer- capto)- (p-methoxy)-propiophenon, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. c) 3-(p-Anisyl)-thiophencarbonsäure-2-methyl- ester.
35 g rohes 4 Bis-(carbomethoxy-methylmer- capto)- (p-methoxy)-propiophenon werden nach Vermischen mit 20 cm3 Methanol zu 100 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung zugesetzt.
Man erhitzt die Mischung 15 Minuten zum Sieden und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen.
Dann versetzt man die rote Lösung mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, das nach dem Abgiessen des Wassers beim Anreiben mit Methanol kristallisiert. Man erhält 5, 9 g 3-(p-Anisyl)-thiophencarbonsäure-2-methyl- ester, der durch Kristallisation aus Methanol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 102 C anfällt. d) 3-(p-Anisyl)-thiophencarbonsäure-(2).
Man erhitzt 5 g 3- (p-Anisyl)-thiophencarbon- säure-2-methylester eine Stunde mit 20 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss. Nach Zugabe von 20 cm3 Wasser wird noch eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt, wobei das 01 fast vollständig in Lösung geht. Die heisse Lösung wird von braunen Flocken abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich die Säure in gelben Flocken ab, die abgesaugt und getrocknet werden. Man erhält 4 g 3- (p-Anisyl)-thiophencarbon- sÏure-(2), die aus Benzol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 170-171''C kristallisiert.
Beispiel 12 a) [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen] acetophenon.
8, 1 g Methoxymethylen-acetophenon werden mit 5, 3 g Thioglykolsäure-methylester vermischt und die Mischung im Wasserbad auf 100 C erhitzt. Mit 2 Tropfen konz. Salzsäure kommt die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren 13 g Methanol ab. Man destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 11, 6 g [ (Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]- acetophenon als hellgelbes ; dickes Íl vom Kp. o 5 l m 195-200 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Rote Kristalle (aus Essigester), Schmelzpunkt 148-149 C. b) ¯,¯-Bis-(carboxymethoxy-methylmercapto) propiophenon.
Eine Mischung von 16, 2 g Methoxymethylenacetophenon und 21, 2 g Thioglykolsäure-methylester wird im Wasserbad auf 100 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren 3 g Methanol ab.
Durch Anlegen eines Vakuums werden noch 2 g nicht umgesetzter Thioglykolsäure-methylester entfernt. Es bleiben 32 g ?,/ ?-Bis- (carbomethoxy-mefhyl- mercapto)-propiophenon als dickflüssiges, gelbes Íl zurück.
Bei der Destillation im Hochvakuum wird unter Abspaltung von 1 Mol Thioglykolsäure-methylester das [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]- acetophenon erhalten. c) 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester.
Eine Mischung aus 34, 2 g rohes, B, ss-Bis-(carbo- methoxy-methylmercapto)-propiophenon und 100 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fallen glitzernde Kristalle aus, deren Abscheidung durch Zusatz von 100 cm3 Wasser vervollständigt wird. Nach dem Absaugen und Waschen erhält man 3, 9 g 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester.
Durch Umkristallisieren aus 80 /o igem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Blättchen vom Schmelzpunkt 119 C.
Der Ringschluss zum 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester kann auch vom [(Carbomethoxymethylmercapto)-methylen]-acetophenon, ausgehend durch Behandlung mit 2n methanolischer Natrium methylattosung, 2n methanolischer Kalilauge oder mit trockenem Natriummethylat in Äther durchgeführt werden. Die Ausbeuten sind dabei die gleichen. d) 3-Phenyl-thiophen-carbonsÏure-(2).
3, 3 g 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-(2)-methyl- ester werden mit 10 cm3 4n wässriger Natronlauge eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlages erhält man 2, 8 g 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-(2). Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol erhält man die Verbindung in Form farbloser Blättchen, die bei 205-206 C schmelzen.
Beispiel 13 a) 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- butanon- (3).
66 g, B-Keto-butyraldehyd-dimethylacetal werden mit 106 g Thioglykolsäure-methylester gemischt und die Mischung auf 100 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure beginnt der Kolbeninhalt zu sieden, und es destillieren innerhalb einer Dreiviertelstunde 23 g Methanol ab. Dann werden im Wasserstrahlvakuum die letzten Reste Methanol und etwa 2 g nicht umgesetzter Thioglykolsäure-methyl- ester entfernt. Es bleiben 137 g 1, 1-Bis-(carbo methoxy-methylmercapto)-butanon- (3) als rotes, nichtkristallisierendes 01 zurück, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Bei der Destillation im Vakuum geht unter Abspaltung von Thioglykolsäure-methylester [(Carbo- methoxy-methylmercapto)-methylen]-aceton über.
Der ungesättigte Thioäther besitzt einen Kip. 0, 1 116-118 C.
2, 4-Dinitro-phenylhydrazon : Rote Nadeln (aus Methanol), Schmelzpunkt 134 C. b) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
Man giesst eine Lösung von 56 g 1, l-Bis-(carbo- methoxy-methylmercapto)-butanon- (3) in 50 cm3 Methanol zu 200 cm3 einer 2n methanolischen Na triummethylatlösung, erhitzt dann die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss, versetzt nach dem Erkalten mit 1 Liter Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgeschiedene 01 mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen des Methylenchloridauszuges über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Dabei gehen 15, 3 g 3-Methyl-thiophen carbonsäure-2-methylester vom Kp. o, 1mm 47-70¯ C als farblose Flüssigkeit über.
Bei wiederholter Fraktionierung im Wasserstrahlvakuum besitzt der Ester den Kp.12mm 101¯ C. c) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
56 g 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- butanon- (3) werden in 50 cm3 Ather gelöst und die Lösung innerhalb einer Stunde unter Kühlung mit Eis zu einer Suspension von 22 g Natriummethylat in 200 cm3 Ather zutropfen gelassen. Man rührt noch eine Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und verdünnter Salzsäure und trennt die ätherische Schicht ab.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Bei der Destillation des Rückstandes im Vakuum gehen 14, 4 g 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-me- thylester bei Kp. o mm 50-70 C als hellgelbe Flüssigkeit über. Bei nochmaliger Fraktionierung siedet der Ester bei Kp. 0,1 mm. 47-48¯ C. d) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-(2).
Man erhitzt 15, 6 g 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge eine Stunde unter Rückfluss, wobei das öl vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten säuert man mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlages 13, 4 g 3-Methyl-thiophencarbonsäure-(2).
Aus Wasser kristallisiert die Verbindung in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 144-145 C.
Beisniel 14 a) 1, 1-Bis- (carbäthoxy-methylmercapto) butanon- (3).
Man mischt 66 g '-Keto-butyraldehyd-dimethyl- acetal mit 120 g Thioglykolsäure-äthylester und erhitzt die Mischung auf 100 C. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden. Innerhalb einer Stunde destillieren etwa 21 g Methanol ab. Der Rest wird durch Anlegen eines Wasserstrahlvakuums entfernt. Es hinterbleiben 151 g 1, l-Bis-(carbäthoxy-methylmercapto)-butanon- (3) als hellgelbes, dickes 01, das ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.
Bei der Destillation des Mercaptals geht unter Abspaltung von Thioglykolsäure-äthylester [ (Carb- äthoxy-methylmercapto)-methylen]-aceton über. Es besitzt einen Kp. 0, 1 120-1231, C.
2, 4-Dinitro-phenylhydrazon : Rote Nadeln (aus Athanol) ; Schmelzpunkt 121 C. b) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-äthylester.
Eine Lösung von 61, 6 g 1, l-Bis-(carbäthoxy- methylmercapto)-butanon- (3) in 50 cm3 Athanol wird in 200 cm3 einer 2n Natrium-äthylatlösung in Athanol gegossen. Man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss, versetzt nach dem Erkalten mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt den ausgeschiedenen Ester mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält dabei 15, 3 g 3-Methyl-thio- phencarbonsäure-2-äthylester vom Kp. 0, 2"""55 bis 70 C. Bei wiederholter Fraktionierung im Wasserstrahlvakuum besitzt der Ester den Kp. 12,mm 108 bis 109¯C.
Beispiel 15 a) 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- 5-methyl-hexanon- (3).
Man erhitzt eine Mischung von 17, 4 g Isovalerylacetaldehyd-dimethylacetal und 21, 2 g Thioglykolsäure-methylester auf 100 C. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren etwa 4 g Methanol ab.
Zum Schluss legt man noch für kurze Zeit ein Wasserstrahlvakuum an. Es bleiben 32 g 1, 1-Bis (carbomethoxy-methylmercapto)-5-methyl-hexanon- (3) als dickes, fast farbloses O1 zurück. b) 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
Zu 100 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung wird eine Mischung von 30 g 1, 1-Bis (carbomethoxy-methylmercapto)-5-methyl-hexanon- (3) und 20 cm3 Methanol zugegeben. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter R ckflu¯, lässt es noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure und nimmt das ausgeschiedene Íl in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man bei der Destillation im Vakuum 12, 1 g 3-Isobutyl-thiophen- carbonsäure-2-methylester vom Kp. 0,05mm 78-82¯ C.
Bei nochmaliger Fraktionierung erhält man eine farblose Flüssigkeit vom Kp.0,05mm 79¯ C. c) 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
Zu einer Suspension von 11 g Natriummethylat in 100 cm3 Ather lässt man unter Eiskühlung innerhalb einer halben Stunde eine L¯sung von 32 g 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)-5-methyl hexanon- (3) in Ather zutropfen. Dann wird das Re aktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschliessend mit Wasser und ver dünnter Salzsäure versetzt. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 9, 3 g 3-Isobutyl-thio- phencarbonsäure-2-methylester vom Kp. 0, 1mm 78 bis 83 C. d) 3-Isobutyl-thiophencarbonsÏure-(2).
9, 9 g 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-2-methylester werden mit 50 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss erhitzt. Nach etwa einer halben Stunde hat sich das bl gelöst. Nach dem Abkühlen säuert man mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 8 g 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-(2). Sie kristallisiert aus Wasser/Methanol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 84 C.
Beispiel 16 a) [(Carbäthoxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton.
15, 6 g Athoxymethylenacetylaceton werden mit 12 g Thioglykolsäure-äthylester vermischt, wobei sich die Temperatur innerhalb von etwa 5 Minuten auf 50 C erhöht. Durch Erhitzen auf 100 C und Anlegen eines schwachen Vakuums wird der entstandene Alkohol entfernt. Durch Zusatz von 1 Tropfen konz. Salzsäure kann die Umsetzung beschleunigt werden. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 18, 8 g [ (Carbathoxy-methylmercapto)- methylen]-acetylaceton als gelbliches, dickes 01 vom Kp. o, Sml51 C, das beim Anreiben bald erstarrt.
Aus wenig Athanol kristallisiert die Substanz in Form farbloser Blättchen, die bei 43 C schmelzen. b) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure 2-äthylester.
11, 5 g [(Carbäthoxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton werden in 30 cm3 Ather heiss gelöst und die Lösung zu einer Suspension von 3, 5 g Na triumäthylat in 50 cm3 Ather unter Rühren zugefügt.
Nach 11/2 Stunden wird das rotbraune Salz abfiltriert, in Wasser gelöst und diese Lösung mit Ather nochmals ausgeschüttelt. Nach dem Waschen der vereinigten Atherlösungen mit verdünnter Salzsäure und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleiben 5, 1 g 3-Methyl-4-acetylthiophen-carbonsäure-2-äthylester in Form farbloser Nadeln zurück. Aus der alkalischen Lösung können durch Ansäuern weitere 0, 7 g der Verbinduhg gewonnen werden. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Athanol besitzt der Ester einen Schmelzpunkt von 89 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon ; Orangerote Nadeln (aus Essigester), Schmelzpunkt 194 C.
Beispiel 17 a) [ (Carboxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton.
15, 6 g Athoxymethylenacetylaceton werden mit 9, 2 g wasserfreier Thioglykolsäure gemischt, wobei die Temperatur innerhalb einer Minute auf etwa 55 C ansteigt. Bei Zusatz von einem Tropfen konz.
Salzsäure verläuft die Reaktion noch rascher. Nach etwa einstündigem Stehen erstarrt das O1 zu einer Kristallmasse, die mit wenig Benzol verrieben und abgesaugt wird, wobei man 17, 6 g [ (Carboxy-methyl- mercapto)-methylen]-acetylaceton erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man die Verbindung in Form verfilzter, farbloser Nadeln vom Schmelz- punkt 112-113 C. b) [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen] acetylaceton.
Man löst 10, 1 g [Carboxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton in 20 cm3 Methanol und 7 cm3 Wasser und fügt zu der Lösung 1 cm3 konz. Schwe felsäure zu. Nach eintägigem Stehen wird das Gemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt.
Nach Aufarbeiten in üblicher Weise wird das [ (Carbo- methoxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton in 85v/aiger Ausbeute erhalten. Es bildet ein hellgelbes, dickes O1 vom Kp. 0,01mm 141¯ C, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Aus wenig Methanol kristallisiert die Substanz in Form farbloser Nadeln, die bei 71 C schmelzen. c) [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton.
Man mischt 15, 6 g Athoxymethylen-acetylaceton mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester. Dabei steigt die Temperatur innerhalb von etwa 5 Minuten auf 600 C an. Durch Erhitzen auf 100 C im leichten Vakuum wird der entstehende Alkohol entfernt.
Rascher verläuft die Reaktion, wenn man einen Tropfen konz. Salzsäure zufügt. Bei der Destillation des Rohproduktes im Vakuum erhält man 19, 7 g [(Carbomethoxy - methylmercapto) -methylen]-acetylaceton vom Kp. l59 C als hellgelbes, hellgelbes, 01, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Aus Methanol kristallisiert die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 71 C. d) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
Zu einer Suspension von 6 g Natriummethylat in 70 cm3 Ather fügt man eine Lösung von 21, 6 g [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-acetyl- aceton in 50 cm3 Ather. Man rührt die Mischung 1t/2 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den braunen Niederschlag ab, löst ihn in Wasser und extrahiert diese Lösung mit Ather. Die vereinigten Atherlösungen werden mit verdünnter Säure gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 10, 3 g 3-Methyl-4-acetyl thiophencarbonsäure-2-methylester zurück. Aus der braunen alkalischen Lösung können noch weitere 2 g der Verbindung isoliert werden.
Man reinigt das Rohprodukt am besten durch Destillation im Säbel- kolben, wobei es bei Kp. 0,1 mm 108¯ C bergeht. Aus Methanol kristallisiert der Ester in Form dicker Nadeln vom Schmelzpunkt 6, 5 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Orangegelbe Nadeln (aus Essigester), Schmelzpunkt 213-214 C. e) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
21, 6 g [ (Carbomethoxy-methylmercapto)-methy- len]-acetylaceton werden in 30 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 60 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man es mit Wasser und verdünnter Salzsäure und nimmt das ausgefällte 01 mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Dabei geht der 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-2methylester als hellgelbes 01 vom Kp. 0,2mm 115 bis 122 C in einer Ausbeute von 11, 1 g über.
Beim Anreiben in der Kälte erstarrt die Substanz kristallin. f) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-(2).
Man erhitzt 6 g 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-2-methylester mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 40 cm3 Wasser 15 Minuten unter Rückfluss, wobei das 01 vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 5, 5 g 3-Methyl 4-acetyl-thiophen-carbonsäure-(2), die aus Wasser in langen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 188 bis 189 C kristallisiert.
Beispiel 18 a) AcetyIaceton-bis-essigsäure-mercaptol.
In ein Gemisch aus 50 g Acetylaceton und 92 g wasserfreier Thioglykolsäure wird unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Nach 15 bis 20 Minuten entsteht eine hellgelbe, sehr zähe Flüssigkeit, die man zweckmässig in eine Porzellanschale ausgiesst. Nach kurzer Zeit erstarrt sie zu einer harten Kristallmasse.
Dieses Rohprodukt kann im Exsikkator über Ngtriumhydroxyd getrocknet und zur weiteren Reinigung aus Essigsäureäthylester umkristallisiert werden. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 93 C.
Die Ausbeute beträgt 130 g. b) Acetylaceton-bis-essigsäuremethylester-. mercaptol.
133, 2 g Acetylaceton-bis-essigsaure-mercaptol werden in 180 cm3 806/oigem Methylalkohol gelöst.
Man fügt 15 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu und lässt die Mischung über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Der Ester scheidet sich als gelbliche Schicht ab und wird abgelassen. Die methanolische Schicht wird mit 0, 5 Liter Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid ausgesch ttelt. Ester und Methylenchloridauszug werden vereinigt, einmal mit Bicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man 139 g rohes Acetylaceton-bis-essigsäuremethylester-mer- captol. Die Destillation im Vakuum (Kp. 0, 2 165 C) ist von Zersetzung begleitet. c) 3, 5-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester.
147, 2 g rohes Acetylaceton-bis-essigsäuremethyl- ester-mercaptol werden mit-500 cm3 einer 2n Natriummethylatlösung in Methylalkohol versetzt und 20 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen vermischt man mit 1, 5 Liter Wasser und säuert mit Eisessig an. Dann schüttelt man mit Methylenchlorid aus und trocknet über Natriumsulfat.
Der 3, 5-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt ; er fällt als farblose Flüssigkeit vom Kp. 12 115-119 C in einer Ausbeute von 61, 5 g an. d) 3, 5-Dimethylthiophen-2-carbonsäure.
51 g 3, 5-Dimethylthiophen-2-carbonsÏuremethylester werden mit 150 cm3 4n wässriger Kalilauge etwa eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt ; dabei geht der Ester nach kurzer Zeit in Lösung. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung in halbkonzen- trierte Salzsäure ein, wobei die 3, 5-Dimethylthio- phen-2-carbonsäure ausfällt. Nach dem Absaugen und Nachwaschen mit Wasser kristallisiert man aus verdünntem Methanol um und erhält 41, 2 g 3, 5-Di methylthiophen-2-carbonsäure in Form farbloser Na deln, die bei 171 C schmelzen.
Beispiel 19 a) 3-Methyl-acetylaceton-bis-essigsäure- mercaptol.
Man mischt 22, 8 g 3-Methyl-acetylaceton mit
36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure und leitet unter gleichzeitiger Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mi schung trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach 20 bis
25 Minuten ist eine zähe gelbliche Masse entstan den, die nach einiger Zeit kristallin erstarrt.
Das Produkt kann durch Stehen im Exsikkator über Kaliumhydroxyd von anhaftendem Wasser und
Chlorwasserstoff befreit werden. Durch Umkristallisieren aus Athylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 109 C schmelzen. b) 3-Methyl-acetylaceton-bis-essigsäuremethyl- ester-mercaptol.
Man löst 50 g 3-Methyl-acetylaceton-bis-essig- säure-mercaptol in 180 cm3 70 tigern Methyl- alkohol, versetzt mit 10 cm3 konzentrierter Schwefel säure und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Dann gibt man etwa
500 cm3 Wasser zu und schüttelt mit Methylen chlorid aus. Die Methylenchloridlösung wäscht man mit Bicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 48, 5 g rohes 3-Methylacetylaceton-bis-essigsäuremethylester-mercaptol, das sich infolge starker Zersetzung nicht destillieren lässt. c) 3, 4, 5-Trimethyl-thiophen-2-carbonsäure- methylester.
30, 8 g 3, Methyl-acetylaceton-bis-essigsäureme- thylester-mercaptol werden mit 140 cm3 einer 2n Natriummethylatlösung in Methylalkohol versetzt und etwa 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden stehen und gibt schliesslich 1, 5 Liter Wasser zu. Dabei fällt ein fast farbloser-Niederschlag aus. Nach leichtem Ansäuern mit Essigsäure saugt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Exsikkator. Das Filtrat schüttelt man mit Methylenchlorid aus.
Hieraus lässt sich nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen ber Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels noch eine weitere Menge des gewünschten Esters isolieren. Insgesamt erhält man
11, 9 g 3, 4, 5-Trimethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester, der sich gut umkristallisieren lässt, wenn man ihn in wenig Methanol von 20 C löst und die Lösung dann in eine Eis-Kochsalz-Mischung stellt.
Man erhält farblose Blättchen, die bei 53 C schmelzen. d) 3, 4, 5-Trimethyl-thiophen-2-carbonsäure.
9, 2 g 3, 4, 5--Trimethyl-thiophen-2-carbonsäure- methylester werden mit 50 cm3 4n wässriger Kalilauge unter Rückfluss erhitzt, wobei im Laufe von einer Stunde Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung in halb konzentrierte Salzsäure ein, wobei 8, 3 g der Säure als flockiger, farbloser Niederschlag ausfallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 209 C.
Beispiel 20 a) Benzoylaceton-bis-essigsäure-mercaptol.
32, 4 g fein gepulvertes Benzoylaceton werden in 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure soweit wie möglich gelöst. In die Suspension leitet man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung und unter Feuchtigkeitsausschluss einen kräftigen Strom trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach etwa 5 Minuten liegt das Reaktionsgemisch als klare Lösung vor, nach weiteren 20 Minuten ist eine gelbrote, zähe Flüssigkeit entstanden, die bald zu einer harten Kristallmasse erstarrt.
Zur Entfernung von anhaftendem Chlorwasserstoff und Wasser kann das Produkt einige Tage im Exsikkator über Kaliumhydroxyd belassen werden. Durch Umkristallisieren aus Ameisensäure oder Athylacetat erhält man farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 118¯C ; die Ausbeute beträgt 64 g. b) Benzoylaceton-bis-essigsäuremethylester mercaptol.
Man löst 65, 7 g Benzoylaceton-bis-essigsäure- mercaptol in 150 cm3 80 /0igem Methanol und lässt die Reaktionslösung nach Zugabe von 15 cm3 konzentrierter Schwefelsäure über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Das Benzoylaceton-bis-essig säuremethylester-mercaptol setzt sich als untere, leicht gelblich gefärbte Schicht ab und kann abgelassen werden. Die methanolische Schicht verdünnt man mit 500 cm3 Wasser und schüttelt dann mit Methylenchlorid aus. Ester und Methylenchlorid werden vereinigt, mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 66, 7 g Rohprodukt, das sich nicht destillieren lässt. c) 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure- methylester.
35, 6 g Benzoylaceton-bis-essigsäuremethylester- mercaptol versetzt man mit 100 cm3 2n Natriummethylatlösung in Methylalkohol. Unter Selbsterwärmung und Dunkelfärbung der Reaktionsmischung fällt der 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure- methylester als farbloser, grob kristalliner Niederschlag aus. Nach Abkühlen auf 0 C und Neutralisieren mit Essigsäure saugt man ab und wäscht mit 80 /eigem Methanol nach. Aus dem Filtrat kann durch Zugabe von Wasser noch eine weitere Substanzmenge ausgefällt werden.
Im ganzen erhält man 19, 8 g 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure- methylester, der durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann ; die farblosen Nadeln schmelzen bei 100 C. d) 3-Phenyl-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure.
23, 2 g 3-Phenyl-5-methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden mit 200 cm3 2n wässriger Kalilauge übergossen und unter Rückfluss erhitzt.
Nach etwa zwei Stunden ist eine klare Lösung entstanden, die man nach dem Abkühlen langsam in halbkonzentrierte-Salzsäure eingiesst, wobei die 3-Phenyl-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure ausfallt ; die Ausbeute beträgt 20 g. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser, bei 192 C schmelzender Nadeln.
Process for the preparation of thiophenecarboxylic acids and their esters
It has been found that thiophenecarboxylic acid esters of the formula
EMI1.1
where Rj is hydrogen, a low molecular weight alkyl radical, an aryl radical, a carbalkoxy group, R2 is hydrogen, an alkyl, aryl or acyl radical, R3 is an alkyl or an optionally substituted aryl radical and R4 is a lower alkyl radical, where R2 and R3 are also parts of a cycloaliphatic Can represent ring with 6 carbon atoms, can be obtained when in the presence of an acidic condensing agent on a dicarbonyl compound of the formula
EMI1.2
the carbonyl group adjacent to Ri also as acetal or hydroxyl or.
Alkoxymethylene compound can be present, thioglycolic acid or its ester of the formula in which R4 denotes hydrogen or a lower alkyl radical, can act in the resulting mercaptal or carboxy-methyl-mercapto-methylene compound of the formulas
EMI1.3
any free carboxyl groups present are esterified, and ring closure is brought about by treatment with alkaline condensing agents. The thiophenecarboxylic acid esters obtained can, if desired, be saponified to give the free acids.
The, B-dicarbonyl compounds, as used as starting materials for the process according to the present invention, are often only in the tautomeric hydroxymethylene form. Acetals can also be used. The use of these derivatives is advisable in those cases in which the free SKetoaldehydes are unstable.
The following compounds may be mentioned as examples: acetylacetone, butyrylacetone, valerylacetone, benzoylacetone, 3-methyl-acetylacetone, 3-ethyl-acetylacetone, 3-butyl-acetylacetone, 3-phenyl-acetylacetone, α-acetyl-propiophenone and Bu. tyryl-butyrophenone, acetylacetaldehyde-dimethylacetal, isovalerylacetaldehyde-dimethylacetal, hydroxymethylene-methyl-ethyl-ketone, hydroxymethylene-diethyl-ketone, 1-hydroxymethylene-cyclohexanone- (2), 3-hydroxymethylene-heptanone- (4),
Hydroxymethylene propiophenone,
Hydroxymethylene-p-methyl-acetophenone,
Hydroxymethylene-p-methoxy-acetophenone,
Methoxymethylene acetophenone, ethoxymethylene acetylacetone.
If diketo compounds are used in which the radical R1 has the meaning of a low molecular weight alkyl radical, the reaction is conveniently carried out in such a way that 1 mol of a? -Diketone is used with at least 2 mol of thioglycolic acid in the presence of an acidic condensing agent, preferably anhydrous hydrogen chloride Reaction brings. It is advantageous here to remove the heat of reaction by cooling and not to allow the temperature of the reaction mixture to rise above 109.degree. Instead of anhydrous thioglycolic acid, the commercially available 801% acid can also be used.
The bis-acetic acid-mercaptols obtained in this way can be esterified to the bis-acetic acid ester-mercaptols as a crude product without further purification. The easiest way to do this is to dissolve them in a low molecular weight aliphatic alcohol and use mineral acids, e.g. B. sulfuric acid adds. It is advantageous to work at normal temperature.
The ring closure to the thiophene-2-carboxylic acid esters is brought about by treating the bis-acetic acid ester mercaptols with alkaline condensation agents. The hydroxides or alcoholates of the alkali metals are particularly suitable as such.
It is advantageous to work in the presence of a solvent. Low molecular weight aliphatic alcohols are particularly suitable as such. The reaction is carried out at normal or elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used.
The reaction described above is represented by the following equation:
EMI2.1
Instead of the ¯-diketones, the process according to the invention can also be carried out with β-ketoaldehydes or their derivatives. When implementing β-ketoaldehydes or their acetals or hydroxy or. For alkoxymethylene compounds with thioglycolic acid, the presence of a solvent is not necessary. However, in some cases it can be advantageous to use one in order to better control the reaction rate. The reaction of the fl-keto aldehydes with thioglycolic acid is much easier, so that it is often sufficient to use only catalytic amounts of acids, e.g. B.
Hydrochloric acid to use as a hydrogen ion donor to initiate the reaction immediately. In many cases an additional addition of acid is not necessary at all, since even the acidity of thioglycolic acid is sufficient.
The reaction can in most cases be carried out at room temperature, the temperature of the reaction mixture often rising by itself due to the exothermic reaction. It may be useful to start the reaction by heating to higher temperatures, e.g. B. 80-120 C, to lead to the end or to complete. In some cases, however, it may also be necessary to start from the outset at higher reaction temperatures, e.g. B. 40-150 C, especially at about 60 to 120 C to carry out the reaction.
The bis-acetic acid mercaptals obtained in this way are not stable at greatly increased temperatures. When trying to distill them, they go into unsaturated ones with elimination of one mole of thioglycolic acid
Sulphides (carboxymethyl-mercapto-methylenverbindun gene) over. Both connections are for the further
Implementation of the procedure suitable.
The bis-acetic acid mercaptals or the carboxy methyl-mercapto-methylene derivatives are esterified, preferably with a lower aliphatic alcohol, such as. B. methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol. For this purpose, the raw connections can be used directly without further purification. It is advantageous to work in such a way that the substance is in the alcohol in question, which contains about 20 to 300 / o water and 3-10 / o conc. Sulfuric acid are added, dissolve and let stand at room temperature.
The esterified mercaptals or mercaptomethylene compounds obtained in this way in several stages can also, according to the invention, be obtained directly from the β-ketoaldehydes by the action of
Thioglycolic acid esters are produced. Proceed as above for the implementation. Thio glycolic acid described. The addition of catalytic
Amounts of acid are always necessary here. Whether one or two molecules of thioglycolic acid esters occur, i.e. whether mercaptals or unsaturated sulfides are formed, depends on the starting material used and on the choice of the proportions of the reaction components.
The esterified bis-acetic acid mercaptals or the carbalkoxymethyl mercaptomethylene compounds are closed to form a ring under the influence of alkaline condensation agents. The hydroxides or alcoholates of the alkali metals are particularly suitable for this purpose. It is advantageous to work in the presence of a solvent. Lower alcohols in particular, but also ethers, come into question as such.
The use of a methanolic sodium methylate solution has proven particularly useful. The reaction is carried out at normal or elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used.
The thiophene-2-carboxylic acid esters obtained in this way are colorless liquids or crystalline substances that can be easily purified by distillation or recrystallization. You can in the usual way, for. B. by heating with aqueous sodium hydroxide solution, optionally without prior isolation, to give the thio phen-2-carboxylic acids.
The compounds to be prepared by the process according to the invention are valuable intermediates. For example, they can be converted into pharmaceuticals or dyes in a variety of ways.
Up to now, thiophene carboxylic acids have only been prepared by converting other, difficult to access thiophene derivatives. They can only be obtained in a preparatively and technically useful manner by metalation of thiophene and its homologues and subsequent treatment with carbon dioxide or by oxidation of alkyl and acyl thiophenes. The process according to the invention makes it possible to produce 2-thiophene-carboxylic acids and their esters with good yields by direct ring synthesis from simple, easily accessible starting materials in a technically easy way.
Example 1 a) 1,1-bis (carboxy-methylmercapto) -2-methyl-butanone- (3).
20 g of α-hydroxymethylene methyl ethyl ketone are heated to 25 ° C. together with 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid. Within 5 minutes, the temperature rises to 45 C. When 2 drops of conc. Hydrochloric acid makes the reaction even faster. A viscous, orange-yellow 61 is obtained, which is reacted further without purification. b) 1,1-bis (carbomethoxy-methylmercapto) 2-methyl-butanone- (3).
The 1,1-bis (carboxymethylmercapto) -2-methyl-butanone- (3) obtained in this way is dissolved in 80 cm3 of methanol and the solution with 30 cm3 of water, 4 cm3 of conc. Sulfuric acid added and left to stand. After a few hours, the solution becomes cloudy and the ester separates out as a specifically heavier liquid. After standing for one day, water is added, the oil is taken up in methylene chloride and, after drying, the solvent is distilled off under a pressure of 12 mm, the temperature being increased to 100.degree.
A greenish-yellow 51 remains in a yield of 52 g. This is implemented without further purification. c) 3, 4-Dimethyl-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
52 g of the crude 1,1-bis (carbomethoxy-methyl-mercapto) -2-methyl-butanone- (3) are mixed with 50 cm3 of methanol and treated with 200 cm3 of a freshly prepared 2N methanolic sodium methylate solution, the temperature rising immediately 37 C rises. The mixture is then refluxed for 15 minutes. On cooling, the sodium salt of the methyl thioglycolate which has been split off precipitates out as a gel. After standing for one hour, 1 liter of ice water is added and the 2-methyl-3, 4-dimethylthiophene-carboxylic acid which has precipitated is filtered off with suction. The yield is 19.5 g.
Recrystallization from methanol gives the compound in the form of colorless needles with a melting point of 340 C. d) 3,4-Dimethyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
8.5 g of 3, 4-dimethyl-thiophenecarboxylic acid-2-methyl ester are refluxed with 50 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution for 30 minutes. After this time, the 01 has dissolved apart from a few flakes, from which it is filtered off after cooling.
When acidifying with dilute hydrochloric acid, the acid precipitates. After suction filtration and drying, 7.5 g of 3,4-dimethyl-thiophenecarboxylic acid (2) are obtained.
It can be purified by recrystallization from dilute methyl alcohol and then melts at 187-188 C.
Example 2 a) 2- [Carbomethoxy-methylmercapto) methylene] -butanone- (3).
10 g of a-hydroxymethylene methyl ethyl ketone are mixed with 10.6 g of thioglycolic acid ethyl ester and dissolved by heating to 70 ° C.
After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid, the temperature rises immediately to about 84 C. When the solution cools, turbidity and water excretion occur. The mixture is distilled in vacuo; at a pressure of 10.4 mm, the unsaturated sulfide passes over at 144 to 146 ° C. in a yield of 14.7 g. The 01 freezes in the cold mixture.
Crystallization from methanol gives the compound in the form of colorless rods that melt at 31¯C.
2, 4-dinitrophenylhydrazone: red scales,
Melting point 205-206 C. b) 3,4-Dimethyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
9.4 g of 2 - [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -butanone- (3) are dissolved in methanol and, after adding 30 cm3 of a 2N methanolic sodium methylate solution, the solution is refluxed for 15 minutes. Then 30 cm3 of a 2N aqueous sodium hydroxide solution are added and the mixture is again heated to the boil for 30 minutes. A riser pipe is used as a reflux condenser so that most of the methyl alcohol is distilled off. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and acidified with dilute hydrochloric acid. 4 g of 3,4-dimethyl-thiophene carboxylic acid (2) are obtained. After recrystallization from dilute methanol, the compound is obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 187 to 188 C.
Example 3 a) 1,1-bis (carboxy-methylmercapto) -2-methyl-pentanone- (3).
22.8 g of a hydroxymethylene diethyl ketone are melted and mixed with 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid. The mixture will turn light yellow and thick. By adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid can speed up the reaction. The oil obtained is reacted further without purification. bJ 1,1-bis (carbomethoxy-methylmercapto) -2-methyl-pentanone- (3).
The crude 1,1-bis (carboxy-methyAmercapto) -2-methyl-pentanon- (3) obtained as described above is dissolved in a mixture of 80 cm3 of methanol and 30 cm3 of water and the solution with 4 cm3 of conc. Sulfuric acid added. After a few hours, the solution becomes cloudy and finally separates into two layers. After standing for one day, water and methylene chloride are added to the contents of the flask, the aqueous layer is shaken out a few times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts are washed, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off, at the end of which a vacuum is applied and the temperature is increased to 100 C.
55.6 g of 1,1 bis (carbomethoxy-methylmercapto) -2-methyl-pentanon- (3) are obtained as yellow, thick oil. When attempting to distill the substance in a high vacuum, thioglycolic acid ester is obtained with elimination of thioglycolic acid ester 2- [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -pentanone- (3). c) 3-ethyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
55.6 g of crude 1,1-bis (carbomethoxy-methyl-mercapto) -2-methyl-pentanone- (3) are poured into a solution of 10 g of sodium in 200 cm3 of methanol after dilution with 30 cm3 of methanol. The mixture is then heated under reflux for 15 minutes, and after cooling, ice water and dilute hydrochloric acid are added to give a yellow C) I which is taken up with methylene chloride. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, 40 g of an easily mobile yellow liquid are obtained. During the distillation in vacuo, 22.6 g of 2-methyl 3-ethyl-4-methyl-thiophene-carboxylate with a boiling point of 0.0 mm 90-103 C pass over as a yellowish liquid.
With repeated fractionation, the ester has a boiling point of 0.05 mm 87-880 C. d) 3-Ethyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
18.4 g of 3-ethyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester are refluxed with 100 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After an hour, the oil has completely dissolved. The cooled solution is filtered and acidified with dilute hydrochloric acid. The thick white precipitate is filtered off with suction and dried. 16 g of 3-ethyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid (2) are obtained. After recrystallization from dilute methyl alcohol, the compound melts at 111-112 C.
Example 4 a) 2 - [(Carbomethoxy-methylmercapto) methylene] -pentanone- (3).
11.4 g of a-hydroxymethylene diethyl ketone are mixed with 10.6 g of methyl thioglycolate and 1 drop of conc. Hydrochloric acid too. To complete the reaction, the mixture is heated to 90 ° C. for a short time. After cooling, the water formed is removed by applying a vacuum. Finally, the product is distilled in a vacuum. 15 g of a light yellow, oily liquid with a b.p. 0tmn, 132 are obtained -136 C. With repeated distillation the substance passes over at bp-o. Tmm 133 C.
2,4-Dinitrophenylhydrazone: copper-red flakes (from ethyl acetate), melting point 161-162 C. b) 3-Ethyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
10.1 g of 2- [(carbomethoxy-methyl-mercapto) -methylene] -pentanone- (3) are dissolved in 10 cm3 of methanol, the solution is treated with 30 cm3 of 2N methanolic sodium methylate solution and heated under reflux for 15 minutes. After adding 30 cm3 of 2N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is heated to boiling for another half an hour with the riser pipe attached. After cooling, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid, the acid which has separated out is filtered off with suction and, after drying, 4.7 g of 3-¯thyl-4-methylthiophenecarboxylic acid (2) are obtained. After recrystallization from dilute methyl alcohol, the compound melts at 111-112 C.
Example 5 a) 1- [Bis- (carboxy-methylmercapto) -methyl] cyclohexanone-2).
25 g of 1-hydroxymethylene-cyclohexanone- (2) are mixed with 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid.
The temperature increases to about 75¯ C within 5 minutes. The viscous yellow product solidifies in crystalline form after standing for one day. For cleaning one treats with a little ether and suction. 54.2 g of 1- [bis- (carboxy-methyl mercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2) are obtained, which can be recrystallized from ethyl acetate and then melts at 119 to 123.degree. b) 1- [bis- (carbomethoxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2).
29.2 g of l- [bis- (carboxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2) are dissolved in a mixture of 40 cm3 of methanol and 15 cm3 of water and the solution is 2 cm3 of conc. Sulfuric acid added. After a few hours, the solution becomes cloudy and after a day has separated into two layers. Water and methylene chloride are added, the methylene chloride phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and then the solvent is distilled off, the temperature being increased to 100 ° C at a pressure of 12 mm. 30.4 g of 1- [bis- (carbomethoxy-methylmercapto) methyl] -cyclohexane (2) are obtained as a light orange, thick oil.
When attempting to distill the product, thioglycolic acid ester 1 - [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -cyclohexanone- (2) is formed. ci) 3,4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
32 g of 1- [bis- (carbomethoxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2) are mixed with 30 cm3 of methanol and the mixture is poured into a solution of 5 g of sodium in 100 cm3 of methanol. The solution turns red-orange when heated.
The mixture is refluxed for a further 15 minutes and, after cooling and standing for one hour, diluted with plenty of ice water. Hydrochloric acid and methylene chloride are then added to the reaction mixture, the mixture is separated, the aqueous layer is shaken through again with methylene chloride, the combined methylene chloride solutions are washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. Distillation in vacuo gives 11.9 g of 3, 4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester as yellowish O1 with a range of from 126 to 127 C. With repeated distillation, the substance passes over at a b.p. 0.05 mm 115 ° C. When rubbed, the ester solidifies in crystalline form.
Colorless crystals with a melting point of 25 ° C. are obtained from methanol. C9) 3,4-Tetramethylene-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
12 g of sodium methylate are slurried in 120 cm3 of dry ether and a solution of 32 g of 1- [bis- (carbomethoxy methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2) in 50 cm3 of ether is added dropwise with stirring and ice cooling within half an hour.
After stirring for 6 hours, water is added, the 2ither solution is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and finally the solvent is evaporated. The distillation gives 6.3 g of 3, 4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester of boiling point 0.1mm 126-127¯ C. d) 3,4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid (2).
19.6 g of 3,4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester are heated with 100 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution under reflux for half an hour. The ester goes completely into solution. After cooling, it is poured into dilute hydrochloric acid, whereupon the free 3,4-tetramethylene-thiophenecarboxylic (2) acid precipitates. After suction filtration and drying, 17.4 g of the compound mentioned are obtained. It melts after recrystallization from methanol at 205 to 2060 C.
Example 6 a) 1- [bis- (carbethoxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2).
29.2 g of l- [bis- (carboxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2) (prepared according to the instructions given in Example 5) are dissolved in a mixture of 40 cm3 of ethanol and 15 cm3 of water and the solution with 2 cm3 conc. Sulfuric acid added.
After standing for one day, water and methylene chloride are added to the reaction mixture, and the methylene chloride is washed with water, dried over sodium sulfate and distilled off. There remain 32 g of 1- [bis- (carbethoxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2). b) 3, 4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid 2-ethyl ester.
32 g of crude 1- [bis- (carbethoxy-methylmercapto) -methyl] -cyclohexanone- (2) are mixed with 30 cm3 of ethanol and the mixture is poured into 100 cm3 of a 2N ethanolic sodium ethylate solution. The mixture is heated under reflux for 15 minutes, allowed to cool and, after standing for one hour, ice water, dilute hydrochloric acid and methylene chloride are added.
The organic layer is washed with water, dried and finally the solvent is distilled off. During the distillation in vacuo, 12.2 g of 3, 4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid 2-ethyl ester with a boiling point of 0.1 mm 136-137 ° C are transferred. The pale yellow oil is obtained colorless on repeated fractionation and then boils at 118 Cl0.05 mm.
Example 7 a) l - [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -cyclohexanone- (2).
12.6 g of 1-hydroxy-methylene-cyclohexanone- (2) are mixed with 10.6 g of methyl thioglycolate and 2 drops of conc. Hydrochloric acid added. The temperature rises to about 40 ° C. within 5 minutes.
The resulting water is removed by applying a vacuum. Distillation in vacuo gives 17.5 g of 1 - [(carbomethoxy-methylmercapto) methylene] -cyclohexanone- (2) with a boiling point of 0.05 mm at 150 to 155 ° C. with weak decomposition. Repeated distillation gives the product as colorless oil from KP. l40 C.
2,4-Dinitrophenylhydrazone: Violet crystals (from ethyl acetate), melting point 145-146 C. b) 3,4-Tetramethylene-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
10.7 g of 1- [(carbomethoxy-methylmercapto) methylene] -cyclohexanone- (2), diluted with 10 cm3 of methanol, are poured into 30 cm3 of 2N methanolic sodium methylate solution. The mixture is refluxed for 15 minutes, left to stand for one hour after cooling, then treated with plenty of ice water, dilute hydrochloric acid and methylene chloride, the organic layer is separated off, dried over sodium sulfate and finally the solvent is distilled off. The distillation in vacuo gives 5.5 g of 3, 4-tetramethylene-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester with a boiling point of 0 t m 126-127 ° C.
Example 8 a) ', -Bis- (carboxy-methylmercapto) -a-methyl-propiophenone.
32.4 g of hydroxymethylene propiophenone are mixed with 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid and the mixture is heated to 80.degree. After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid, the temperature rises by itself to 90 C. This produces ss, 4-bis (carboxy-methylmercapto) -a methyl-propiophenone in the form of a thick oil, which is further processed without purification. b), j-bis (carbomethoxy-methylmercapto) -aXmethyl-propiophenone.
The crude ss-bis- (carboxy-methyl-mercapto) -a-methyl-propiophenone obtained in the manner described above under 8a is dissolved in a mixture of 80 cm3 of methanol and 30 cm3 of water and the solution is 4 cm3 of conc. Sulfuric acid added. After standing for a day, the mixture separated into two layers. Water and methylene chloride are added, the organic layer is separated off, dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo at a pressure of 12 mm Hg and a temperature increased to 100 ° C.
59 g of S, BLBis- (carbomethoxymethylmercapto) -a-methylpropiophenone are obtained as a thick, light yellow Í1 which cannot be distilled without decomposition and is therefore reacted further without purification. c) 3-phenyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
59 g of crude -bis- (carbomethoxy-methyl "mercapto) -a-methyl-propiophenone are dissolved in 30 cm3 of methanol and the solution is added to 200 cm3 of a 2N methanolic sodium methylate solution.
The mixture is heated under reflux for 15 minutes, left to stand for a further hour at room temperature, then treated with about 500 cm3 of water, acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitated oil is taken up in methylene chloride. After the methylene chloride phase has been dried and the solvent has been distilled off, the residue is distilled in vacuo. This gives 30.2 g of 2-methyl 3-phenyl4-methyl-thiophenecarboxylate with a boiling point of 0.1 mm 142-159¯ C. Repeated fractionation gives the substance as an almost colorless oil with a boiling point of 0.05 mm 137¯C . d) 3-Phenyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
3.2 g of 3-phenyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid-2-methyl ester are refluxed with 100 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After 40 minutes the oil has dissolved. On cooling, the acid's sodium salt separates out in shiny flakes. It is suctioned off and can be crystallized from water. The 3-phenyl-4-methyl-thiophenecarbonic acid (2) is precipitated from the solution of the salt in warm water by adding dilute hydrochloric acid. The yield is 20.3 g.
The acid crystallizes from dilute methanol in colorless flakes that melt at 167-168 ° C.
Example 9 a) a- [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -propiophenone.
16.2 g of hydroxymethylene propiophenone are mixed with 10.6 g of methyl thioglycolate and heated to 80 ° C. in a distillation flask. After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid, the temperature rises to 90 C by itself. On cooling, the clear solution becomes cloudy due to the separated water. After standing for one hour, this is removed by applying a vacuum and the contents of the flask are then subjected to distillation in vacuo. At a bp of 0.1 mm 180-182¯ C, 19 g of a - [(carbomethoxy-methylmercaptO) -methylene] -propiophenone pass over. The thick 01 has a b.p. 0.05 mm 170¯ C after repeated distillation and solidifies when rubbed.
The compound is obtained from methanol in the form of colorless tablets with a melting point of 66-67 C. b) 3-Phenyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
12.5 g of a- [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] propiophenone are mixed with 25 cm3 of methanol and 50 cm3 of a 2N methanolic sodium methylate solution. The mixture is then refluxed for 15 minutes and left to stand for a further hour at room temperature. Then 50 cm3 of 2N aqueous sodium hydroxide solution are added and, after attaching a short riser pipe, the mixture is heated to boiling for a further hour. The solution, from which the sodium salt of 3-phenyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid (2) precipitates on cooling, is acidified with dilute hydrochloric acid while it is still warm.
After suctioning off and washing, 6.9 g of 3-phenyl-4-methyl-thiophenecarboxylic acid (2) are obtained. The melting point of the compound after recrystallization from dilute methanol is 167 to 168 C.
Example 10 a), "B-bis (carboxy-methylmercapto) - (p-methyl) -propiophenone.
A mixture of 16.2 g of hydroxymethylene-pmethyl-acetophenone and 18.4 g of anhydrous thioglycolic acid is concentrated with 2 drops. Sulfuric acid added. The temperature rises to around 50 C within 2 minutes. After a few days the reaction mixture solidifies to a yellow crystal mass. The yield is almost quantitative. The crude product can be purified by recrystallization from ethyl acetate and petroleum ether. The fl, 4-bis (carboxy-methylmercapto) - (p-methyl) -propiophenone is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 106 to 108 C. b) ¯, ¯-bis (carbomethoxy-methylmercapto) (p-methyl) -propiophenone.
The resulting crude 4,4-bis (carboxy-methyl-mercapto) - (p-methyl) -propiophenone is dissolved in a mixture of 40 cm3 of methanol and 15 cm3 of water and the solution with 2 cm3 of conc. Sulfuric acid added. After a day, the reaction mixture separated into two layers. It is mixed with water and methylene chloride. The organic layer is dried over sodium sulfate and the solvent is then distilled off in a water-jet vacuum, the temperature being increased to 100.degree. This leaves 30.3 g of crude 4 "B-bis (carbo-methoxy-methylmercapto) - (p-methyl) -propiophenone as a thick, orange-yellow oil, which decomposes when attempting distillation. C) 3- (p-Tolyl ) -thiophenecarboxylic acid-
2-methyl ester.
30.3 g of crude ssX9-bis (carbomethoxy-methylmercapto) - (p-methyl) -propiophenone are mixed with 20 cm3 of methanol and added to 100 cm3 of a 2N methanolic sodium methylate solution.
The mixture is refluxed for 1/4 hour and left to stand at room temperature for one hour. The red solution is then mixed with water and the oil formed on acidification with dilute hydrochloric acid is taken up with methylene chloride. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, the residue is distilled in vacuo.
This gives 5.6 g of 3- (p-tolyl) -thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester with a b.p. 0.2 mm 165-169¯ C. Repeated distillation gives the ester as a thick, almost colorless oil of KPos lm 148-150 C. d) 3- (p-Tolyl) thiophenecarboxylic acid (2).
4.65 g of 3- (p-tolyl) -thiophenecarboxylic acid-2-methyl ester are refluxed for one hour with 20 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After adding 20 cm3 of water, boil for another half an hour, during which the oil dissolves almost completely. After filtering off some flakes, the still warm solution is acidified with dilute hydrochloric acid.
After suction filtration and drying, 3.85 g of 3- (p-tolyl) -thiophenecarboxylic acid- (2) are obtained. It crystallizes from benzene in fine, colorless needles with a melting point of 175 C.
Example 11 a) ¯, ¯-bis (carboxy-methylmercapto) (p-methoxy) -propiophenone.
17.8 g of hydroxymethylene-p-methoxy-acetophenone are concentrated with 18.4 g of anhydrous thioglycolic acid and 2 drops. Hydrochloric acid added. The temperature of the reaction mixture rises to about 550 ° C. within a few minutes. After standing for several days, the thick blue solidifies to a yellow crystal mass. The crude product can be purified by recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. It is obtained in the form of colorless crystals which melt at 110-112 ° C. b) ¯, ¯-bis (carbomethoxy-methylmercapto) (p-methoxy) -propiophenone.
34 g of crude #, ss-bis- (carboxy-methylmercapto) - (p-methoxy) -propiophenone are dissolved in 14 cm3 of methanol and 15 cm3 of water and the solution with 2 cm3 of conc. Sulfuric acid added. After standing for one day, water and methylene chloride are added, the organic layer is dried over sodium sulfate and the methylene chloride is distilled off in a water-jet vacuum, the temperature being allowed to rise to 100.degree. 35 g of robes / bis (carbomethoxy-methylmer-capto) - (p-methoxy) -propiophenone remain, which is reacted without further purification. c) 3- (p-anisyl) thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester.
35 g of crude 4 bis (carbomethoxy-methylmer-capto) - (p-methoxy) -propiophenone are added to 100 cm3 of a 2N methanolic sodium methylate solution after mixing with 20 cm3 of methanol.
The mixture is heated to boiling for 15 minutes and left to stand at room temperature for 1 hour.
The red solution is then mixed with water and acidified with dilute hydrochloric acid. A yellow oil separates out, which crystallizes after the water has been poured off when rubbed with methanol. 5.9 g of 3- (p-anisyl) -thiophenecarboxylic acid-2-methyl ester are obtained, which is obtained by crystallization from methanol in colorless needles with a melting point of 102.degree. d) 3- (p-anisyl) -thiophenecarboxylic acid- (2).
5 g of 3- (p-anisyl) -thiophene carboxylic acid 2-methyl ester are heated under reflux for one hour with 20 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After adding 20 cm3 of water, the mixture is heated to the boil for another half an hour, during which the oil dissolves almost completely. The hot solution is filtered off from brown flakes and acidified with dilute hydrochloric acid. The acid separates out in yellow flakes, which are sucked off and dried. 4 g of 3- (p-anisyl) -thiophenecarboxylic acid (2) are obtained, which crystallize from benzene in the form of colorless needles with a melting point of 170-171 ° C.
Example 12 a) [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] acetophenone.
8.1 g of methoxymethylene acetophenone are mixed with 5.3 g of methyl thioglycolate and the mixture is heated to 100 ° C. in a water bath. With 2 drops of conc. Hydrochloric acid, the liquid comes to a boil and 13 g of methanol are distilled off. The residue is distilled in vacuo and 11.6 g of [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] acetophenone are obtained as a light yellow; thick oil of bp o 5 l m 195-200 C.
2,4-Dinitrophenylhydrazone: Red crystals (from ethyl acetate), melting point 148-149 C. b) ¯, ¯-bis (carboxymethoxymethylmercapto) propiophenone.
A mixture of 16.2 g methoxymethylene acetophenone and 21.2 g thioglycolic acid methyl ester is heated to 100 ° C. in a water bath. After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid boils the liquid and 3 g of methanol distill off.
By applying a vacuum, 2 g of unreacted methyl thioglycolate are removed. There remain 32 g of?, /? -Bis- (carbomethoxy-mefhyl- mercapto) -propiophenone as a thick, yellow oil.
The distillation in a high vacuum gives [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] acetophenone with elimination of 1 mol of methyl thioglycolate. c) 3-phenyl-thiophene-carboxylic acid 2-methyl ester.
A mixture of 34.2 g of crude B, ss-bis (carbo-methoxy-methylmercapto) -propiophenone and 100 cm3 of 2N methanolic sodium methylate solution is refluxed for 15 minutes. When it cools down, glittering crystals precipitate, the separation of which is completed by adding 100 cm3 of water. After filtering off with suction and washing, 3.9 g of 3-phenyl-thiophene-carboxylic acid 2-methyl ester are obtained.
Recrystallization from 80% methanol gives the compound in the form of colorless flakes with a melting point of 119 C.
The ring closure to the 3-phenyl-thiophene-2-methyl ester can also be carried out from [(carbomethoxymethylmercapto) -methylene] -acetophenone, starting with treatment with 2N methanolic sodium methylate solution, 2N methanolic potassium hydroxide solution or with dry sodium methylate in ether. The yields are the same. d) 3-phenyl-thiophene-carboxylic acid- (2).
3.3 g of 3-phenyl-thiophene-carboxylic acid (2) methyl ester are refluxed with 10 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution for half an hour. After cooling, the clear solution is acidified with dilute hydrochloric acid. After the precipitate has been filtered off with suction and dried, 2.8 g of 3-phenyl-thiophene-carboxylic acid (2) are obtained. Recrystallization from dilute methyl alcohol gives the compound in the form of colorless flakes which melt at 205-206.degree.
Example 13 a) 1,1-bis (carbomethoxy-methylmercapto) -butanone- (3).
66 g of B-keto-butyraldehyde dimethylacetal are mixed with 106 g of methyl thioglycolate and the mixture is heated to 100.degree. After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid begins to boil the contents of the flask, and 23 g of methanol distill off within three quarters of an hour. Then the last residues of methanol and about 2 g of unreacted methyl thioglycolate are removed in a water jet vacuum. 137 g of 1,1-bis (carbo methoxy-methylmercapto) -butanone- (3) remain as red, non-crystallizing oil, which is reacted without further purification.
During the distillation in vacuo, methyl thioglycolate is split off [(carbomethoxymethylmercapto) methylene] acetone.
The unsaturated thioether has a kip. 0, 1 116-118 C.
2,4-Dinitro-phenylhydrazone: red needles (from methanol), melting point 134 C. b) 3-methyl-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester.
A solution of 56 g of 1,1-bis- (carbo-methoxy-methylmercapto) -butanone- (3) in 50 cm3 of methanol is poured into 200 cm3 of a 2N methanolic sodium methylate solution, the mixture is then refluxed for 15 minutes, added cooling with 1 liter of water, acidify with dilute hydrochloric acid and absorb the precipitated oil with methylene chloride. After the methylene chloride extract has been dried over sodium sulfate and the solvent has been distilled off, the residue is distilled in vacuo. 15.3 g of 2-methyl-3-methyl-thiophene carboxylate with a boiling point of 0.1 mm 47-70 ° C pass over as a colorless liquid.
With repeated fractionation in a water jet vacuum, the ester has the bp 12mm 101¯ C. c) 2-methyl-3-methyl-thiophenecarboxylate.
56 g of 1,1-bis- (carbomethoxy-methylmercapto) -butanone- (3) are dissolved in 50 cm3 of ether and the solution is added dropwise within one hour while cooling with ice to a suspension of 22 g of sodium methylate in 200 cm3 of ether. The mixture is stirred for a further hour while cooling with ice and then for a further hour at room temperature. The reaction mixture is then mixed with water and dilute hydrochloric acid and the ethereal layer is separated off.
After washing with water and drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off.
When the residue is distilled in vacuo, 14.4 g of 2-methyl 3-methylthiophenecarboxylate pass over as a pale yellow liquid at a boiling point of 50-70 ° C. If the fractionation is repeated, the ester boils at a boiling point of 0.1 mm. 47-48¯ C. d) 3-Methyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
15.6 g of 2-methyl-3-methyl-thiophenecarboxylate are heated with 100 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution for one hour under reflux, the oil completely dissolving. After cooling, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and 13.4 g of 3-methyl-thiophenecarboxylic acid (2) are obtained after the precipitate has been filtered off with suction and dried.
The compound crystallizes from water in colorless needles with a melting point of 144-145 C.
Example 14 a) 1,1-bis (carbethoxy-methylmercapto) butanone- (3).
66 g of keto-butyraldehyde-dimethyl-acetal are mixed with 120 g of ethyl thioglycolate and the mixture is heated to 100 ° C. After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid boils the liquid. About 21 g of methanol distill off within one hour. The remainder is removed by applying a water jet vacuum. 151 g of 1,1-bis- (carbethoxy-methylmercapto) -butanone- (3) remain as a light yellow, thick oil, which is processed further without cleaning.
During the distillation of the mercaptal, thioglycolic acid ethyl ester [(carbethoxy-methylmercapto) -methylene] acetone is split off. It has a Kp. 0, 1 120-1231, C.
2,4-Dinitro-phenylhydrazone: red needles (from ethanol); Melting point 121 C. b) 3-methyl-thiophenecarboxylic acid 2-ethyl ester.
A solution of 61.6 g of 1,1-bis (carbethoxymethylmercapto) -butanone- (3) in 50 cm3 of ethanol is poured into 200 cm3 of a 2N sodium ethylate solution in ethanol. The mixture is refluxed for 15 minutes, water is added after cooling, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and the ester which has separated out is taken up in methylene chloride. After the solvent has been dried and distilled off, the residue is distilled in vacuo. This gives 15.3 g of 2-ethyl-3-methyl-thiophenecarboxylate with a boiling point of 0.2 "" "55 to 70 ° C. On repeated fractionation in a water jet vacuum, the ester has a boiling point of 12. mm 108 to 109¯ C.
Example 15 a) 1,1-bis (carbomethoxy-methylmercapto) -5-methyl-hexanone- (3).
A mixture of 17.4 g of isovalerylacetaldehyde dimethylacetal and 21.2 g of methyl thioglycolate is heated to 100 ° C. After adding 2 drops of conc. Hydrochloric acid boils the liquid and about 4 g of methanol distill off.
Finally, a water jet vacuum is applied for a short time. 32 g of 1,1-bis (carbomethoxy-methylmercapto) -5-methyl-hexanone- (3) remain as a thick, almost colorless O1. b) 3-isobutyl-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester.
A mixture of 30 g of 1,1-bis (carbomethoxy-methylmercapto) -5-methyl-hexanone- (3) and 20 cm3 of methanol is added to 100 cm3 of 2N methanolic sodium methylate solution. The mixture is heated under reflux for 15 minutes, left to stand for an hour at room temperature, then ice water and dilute hydrochloric acid are added and the oil which has separated out is taken up in methylene chloride. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, 12.1 g of 2-methyl 3-isobutyl-thiophene-carboxylate with a boiling point of 0.05 mm 78-82 ° C. is obtained in the distillation in vacuo.
Another fractionation gives a colorless liquid with a boiling point of 0.05 mm 79¯ C. c) 2-methyl 3-isobutyl-thiophenecarboxylate.
A solution of 32 g of 1,1-bis- (carbomethoxymethylmercapto) -5-methyl hexanone- (3) in ether is added dropwise to a suspension of 11 g of sodium methylate in 100 cm3 of ether while cooling with ice over the course of half an hour. Then the reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then mixed with water and dilute hydrochloric acid. After working up in the usual way, 9.3 g of 3-isobutyl-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester with a boiling point of 0.1 mm 78 to 83 ° C. are obtained.
9.9 g of 3-isobutyl-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester are refluxed with 50 cm3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After about half an hour, the bl has come off. After cooling, it is acidified with dilute hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction and, after drying, 8 g of 3-isobutyl-thiophenecarboxylic acid (2) are obtained. It crystallizes from water / methanol in colorless needles with a melting point of 84 C.
Example 16 a) [(Carbethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone.
15.6 g of ethoxymethylene acetylacetone are mixed with 12 g of thioglycolic acid ethyl ester, the temperature increasing to 50 ° C. within about 5 minutes. The alcohol formed is removed by heating to 100 ° C. and applying a weak vacuum. By adding 1 drop of conc. Hydrochloric acid can accelerate the reaction. Distillation in vacuo gives 18.8 g of [(carbathoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone as a yellowish, thick oil with a boiling point of 0.15 ° C. which soon solidifies when rubbed.
The substance crystallizes from a little ethanol in the form of colorless leaflets that melt at 43 ° C. b) 3-methyl-4-acetyl-thiophenecarboxylic acid 2-ethyl ester.
11.5 g of [(carbethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone are dissolved in 30 cm3 of hot ether and the solution is added to a suspension of 3.5 g of sodium ethylate in 50 cm3 of ether with stirring.
After 11/2 hours the red-brown salt is filtered off, dissolved in water and this solution is extracted again with ether. After the combined ether solutions have been washed with dilute hydrochloric acid and dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off. There remain 5.1 g of 3-methyl-4-acetylthiophene-2-ethyl ester in the form of colorless needles. A further 0.7 g of the compound can be obtained from the alkaline solution by acidification. After recrystallization from dilute ethanol, the ester has a melting point of 89 C.
2,4-dinitrophenylhydrazone; Orange-red needles (made from ethyl acetate), melting point 194 C.
Example 17 a) [(Carboxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone.
15.6 g of ethoxymethylene acetylacetone are mixed with 9.2 g of anhydrous thioglycolic acid, the temperature rising to about 55 ° C. within one minute. With the addition of one drop of conc.
Hydrochloric acid makes the reaction even faster. After standing for about one hour, the O1 solidifies to a crystal mass, which is triturated with a little benzene and suctioned off, giving 17.6 g of [(carboxy-methyl-mercapto) -methylene] -acetylacetone. Recrystallization from benzene gives the compound in the form of matted, colorless needles with a melting point of 112-113 C. b) [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] acetylacetone.
10.1 g of [carboxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone are dissolved in 20 cm3 of methanol and 7 cm3 of water and 1 cm3 of conc. Sulfuric acid too. After standing for one day, water and methylene chloride are added to the mixture.
After working up in the customary manner, the [(carbomethoxymethylmercapto) methylene] acetylacetone is obtained in 85% yield. It forms a light yellow, thick O1 with a b.p. 0.01mm 141¯ C, which solidifies crystalline after a while. The substance crystallizes out of a little methanol in the form of colorless needles which melt at 71.degree. c) [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone.
15.6 g of ethoxymethylene acetylacetone are mixed with 10.6 g of methyl thioglycolate. The temperature rises to 600 C within about 5 minutes. The alcohol formed is removed by heating to 100 ° C. in a slight vacuum.
The reaction is faster if you add a drop of conc. Add hydrochloric acid. When the crude product is distilled in vacuo, 19.7 g of [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone with a boiling point of 159 C are obtained as a light yellow, light yellow oil which solidifies in crystalline form after some time. The compound crystallizes from methanol in the form of colorless needles with a melting point of 71 C. d) 3-Methyl-4-acetyl-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
A solution of 21.6 g of [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] acetyl acetone in 50 cm3 of ether is added to a suspension of 6 g of sodium methylate in 70 cm3 of ether. The mixture is stirred for 1/2 hour at room temperature, the brown precipitate is filtered off with suction, dissolved in water and this solution is extracted with ether. The combined ether solutions are washed with dilute acid. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, 10.3 g of 2-methyl-3-methyl-4-acetylthiophenecarboxylate remain. Another 2 g of the compound can be isolated from the brown alkaline solution.
The best way to purify the crude product is by distillation in a saber flask, where it passes over at a bp 0.1 mm 108 ° C. The ester crystallizes from methanol in the form of thick needles with a melting point of 6.5 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazone: Orange-yellow needles (from ethyl acetate), melting point 213-214 C. e) 3-Methyl-4-acetyl-thiophenecarboxylic acid
2-methyl ester.
21.6 g of [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone are dissolved in 30 cm3 of methanol, and 60 cm3 of 2N methanolic sodium methylate solution are added to the solution. The mixture is refluxed for 15 minutes and left to stand at room temperature for 2 hours. Then it is mixed with water and dilute hydrochloric acid and the precipitated oil is taken up in methylene chloride. After the methylene chloride solution has been dried over sodium sulfate and the solvent has been evaporated off, the residue is distilled in vacuo. The 2-methyl-3-methyl-4-acetyl-thiophenecarboxylate passes over as a light yellow oil with a boiling point of 0.2 mm 115 to 122 ° C. in a yield of 11.1 g.
When rubbed in the cold, the substance solidifies in crystalline form. f) 3-methyl-4-acetyl-thiophenecarboxylic acid- (2).
6 g of 3-methyl-4-acetyl-thiophenecarboxylic acid 2-methyl ester are refluxed with a solution of 10 g of potassium hydroxide in 40 cm3 of water for 15 minutes, the oil completely dissolving. After cooling, it is filtered, acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off with suction. 5.5 g of 3-methyl-4-acetyl-thiophene-carboxylic acid (2) are obtained, which crystallize from water in long, colorless needles with a melting point of 188 to 189 ° C.
Example 18 a) Acetylacetone-bis-acetic acid-mercaptol.
Dry hydrochloric acid gas is passed into a mixture of 50 g of acetylacetone and 92 g of anhydrous thioglycolic acid, while cooling with an ice-common salt mixture. After 15 to 20 minutes, a light yellow, very viscous liquid is formed, which is best poured into a porcelain bowl. After a short time it solidifies to a hard crystal mass.
This crude product can be dried over sodium hydroxide in a desiccator and recrystallized from ethyl acetate for further purification. The colorless crystals melt at 93 C.
The yield is 130 g. b) Acetylacetone bis-acetic acid methyl ester. mercaptol.
133.2 g of acetylacetone-bis-acetic acid-mercaptol are dissolved in 180 cm3 of 806% methyl alcohol.
15 cm3 of concentrated sulfuric acid are added and the mixture is left to stand in a separating funnel overnight. The ester separates out as a yellowish layer and is drained off. The methanolic layer is diluted with 0.5 liters of water and then extracted with methylene chloride. Ester and methylene chloride extract are combined, washed once with bicarbonate solution and twice with water and dried over sodium sulfate. After the methylene chloride has been distilled off, 139 g of crude methyl acetylacetone bis-acetic acid mercaptol are obtained. The distillation in vacuo (boiling point 0.265 ° C.) is accompanied by decomposition. c) 3, 5-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester.
147.2 g of crude acetylacetone-bis-acetic acid methyl ester-mercaptol are mixed with 500 cm3 of a 2N sodium methylate solution in methyl alcohol and heated under reflux for 20 minutes. After cooling, mix with 1.5 liters of water and acidify with glacial acetic acid. Then it is extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate.
The 3, 5-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester is purified by vacuum distillation; it is obtained as a colorless liquid with a boiling point of 12 115-119 C in a yield of 61.5 g. d) 3,5-Dimethylthiophene-2-carboxylic acid.
51 g of 3, 5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester are refluxed for about one hour with 150 cm3 of 4N aqueous potassium hydroxide solution; the ester goes into solution after a short time. After cooling, the solution is poured into half-concentrated hydrochloric acid, the 3,5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid precipitating out. After filtering off with suction and washing with water, the product is recrystallized from dilute methanol and 41.2 g of 3,5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid are obtained in the form of colorless needles which melt at 171.degree.
Example 19 a) 3-methyl-acetylacetone-bis-acetic acid mercaptol.
22.8 g of 3-methyl-acetylacetone are mixed in
36.8 g of anhydrous thioglycolic acid and introduces dry hydrogen chloride while cooling with an ice and salt mixture. After 20 to
25 minutes a viscous yellowish mass has arisen, which solidifies in crystalline form after a while.
The product can be removed from adhering water and by standing in the desiccator over potassium hydroxide
To be freed of hydrogen chloride. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles which melt at 109.degree. b) 3-methyl-acetylacetone-bis-acetic acid methyl ester-mercaptol.
50 g of 3-methyl-acetylacetone-bis-acetic acid mercaptol are dissolved in 180 cm3 of 70 tiger methyl alcohol, 10 cm3 of concentrated sulfuric acid are added, and the reaction mixture is left to stand overnight in a separating funnel. Then you give about
500 cm3 of water and shake out with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, 48.5 g of crude 3-methylacetylacetone-bis-acetic acid methyl ester-mercaptol are obtained, which cannot be distilled because of severe decomposition. c) 3, 4, 5-trimethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester.
30.8 g of 3, methyl-acetylacetone-bis-acetic acid-methyl ester-mercaptol are mixed with 140 cm3 of a 2N sodium methylate solution in methyl alcohol and refluxed for about 15 minutes.
The reaction mixture is left to stand for several hours and finally 1.5 liters of water are added. An almost colorless precipitate separates out. After acidifying slightly with acetic acid, it is filtered off with suction, washed with water and dried in a desiccator. The filtrate is extracted with methylene chloride.
A further amount of the desired ester can be isolated from this after washing with water, drying over sodium sulfate and distilling off the solvent. Overall you get
11.9 g of 3, 4, 5-trimethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester, which can be easily recrystallized if it is dissolved in a little methanol at 20 ° C. and the solution is then placed in an ice-salt mixture.
Colorless leaves which melt at 53 ° C. are obtained. d) 3, 4, 5-trimethyl-thiophene-2-carboxylic acid.
9.2 g of 3, 4, 5-trimethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are refluxed with 50 cm3 of 4N aqueous potassium hydroxide solution, and solution occurs over the course of one hour. After cooling, the solution is poured into half-concentrated hydrochloric acid, with 8.3 g of the acid precipitating out as a flaky, colorless precipitate. Recrystallization from methanol gives colorless needles with a melting point of 209 C.
Example 20 a) Benzoylacetone-bis-acetic acid-mercaptol.
32.4 g of finely powdered benzoylacetone are dissolved as far as possible in 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid. A vigorous stream of dry hydrogen chloride is passed into the suspension, while cooling with an ice-common salt mixture and excluding moisture. After about 5 minutes the reaction mixture is present as a clear solution, after a further 20 minutes a yellow-red, viscous liquid has formed, which soon solidifies to a hard crystal mass.
To remove adhering hydrogen chloride and water, the product can be left in the desiccator over potassium hydroxide for a few days. Recrystallization from formic acid or ethyl acetate gives colorless flakes with a melting point of 118 ° C; the yield is 64 g. b) Benzoylacetone bis-acetic acid methyl ester mercaptol.
65.7 g of benzoylacetone-bis-acetic acid mercaptol are dissolved in 150 cm3 of 80/0 methanol and, after the addition of 15 cm3 of concentrated sulfuric acid, the reaction solution is left to stand overnight in a separating funnel. The benzoylacetone-bis-acetic acid methyl ester-mercaptol settles as a lower, slightly yellowish layer and can be drained off. The methanolic layer is diluted with 500 cm3 of water and then extracted with methylene chloride. Ester and methylene chloride are combined, washed with bicarbonate solution and water and finally dried. After the solvent has been distilled off, 66.7 g of crude product are obtained, which cannot be distilled. c) 3-phenyl-5-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester.
35.6 g of methyl benzoylacetone bis-acetic acid mercaptol are mixed with 100 cm3 of 2N sodium methylate solution in methyl alcohol. The 3-phenyl-5-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester precipitates out as a colorless, coarsely crystalline precipitate with self-heating and darkening of the reaction mixture. After cooling to 0 C and neutralization with acetic acid, the product is filtered off with suction and washed with 80% strength methanol. A further amount of substance can be precipitated from the filtrate by adding water.
On the whole, 19.8 g of 3-phenyl-5-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester are obtained, which can be purified by recrystallization from methanol; the colorless needles melt at 100 ° C. d) 3-phenyl-5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid.
23.2 g of 3-phenyl-5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are poured over 200 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide solution and heated under reflux.
After about two hours a clear solution has formed which, after cooling, is slowly poured into semi-concentrated hydrochloric acid, the 3-phenyl-5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid precipitating; the yield is 20 g. Recrystallization from dilute methanol gives the compound in the form of colorless needles melting at 192.degree.