DE1092929B

DE1092929B - Process for the preparation of substituted thiophene-2-carboxylic acid esters or the free carboxylic acids

Info

Publication number: DE1092929B
Application number: DEF28225A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Fiesselmann; Dipl-Chem Dr Hans Habicht
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1959-04-16
Filing date: 1959-04-16
Publication date: 1960-11-17

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophen-2-carbonsäureestern bzw. den freien Carbonsäuren Gegenstand der Patentanmeldung F25480IVb/12q ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophen-2-carbonsäureestern bzw. den freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 einen niedrigmolekularen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest, R3 einen niedrigmolekularen Alkyl rest oder einen Arylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, wobei man mindestens 2 Mol Thioglykolsäure in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels auf ß-Diketone der allgemeinen Formel in der R1, Rp und R3 die angegebene Bedeutung haben, einwirken läßt, die in den erhaltenen Mercaptolen vorhandenen Carboxylgruppen mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen verestert, mit Hilfe eines alkalischen Kondensationsmittels Ringschluß herbeiführt und gegebenenfalls die erhaltenen Thiophen-2-carbonsäureester verseift.Process for the preparation of substituted thiophene-2-carboxylic acid esters or the free carboxylic acids The subject of patent application F25480IVb / 12q is a process for the preparation of substituted thiophene-2-carboxylic acid esters or the free carboxylic acids of the general formula in which R1 is a low molecular weight alkyl group, R2 is a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl group or an aryl group, R3 is a low molecular weight alkyl group or an aryl group and R4 is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, whereby at least 2 moles of thioglycolic acid are added in the presence of an acidic condensing agent to ß- General formula diketones in which R1, Rp and R3 have the meaning given, allowed to act, esterified the carboxyl groups present in the mercaptols obtained with low molecular weight aliphatic alcohols, brought about ring closure with the aid of an alkaline condensing agent and optionally saponified the thiophene-2-carboxylic acid ester obtained.

In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung F25480IVb/12q wurde nun gefunden, daß man Thiophen-2-carbonsäureester bzw. die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Acylrest, R3 einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest sowie R4 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet und in der die Reste R2 und R3 auch zu einem alicyclischen Ring geschlossen sein können, erhält, wenn man Thioglykolsäure oder einen ihrer Ester der allgemeinen Formel HS-CH2-COOR4 in der R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit fl-Ketoaldehyden der allgemeinen Formel in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und die auch als Hydroxymethylenderivate vorliegen können, bzw. mit deren Acetalen oder Alkoxymethylenverbindungen umsetzt, die in den erhaltenen Mercaptal-oder Carboxymethyl - mercapto - methylenverbindungen der allgemeinen Formel beziehungsweise gegebenenfalls vorhandenen Carboxylgruppen in üblicher Weise verestert, durch Behandlung mit alkalischen Kondensationsmitteln Ringschluß herbeiführt und gegebenenfalls die erhaltenen Thiophen-2-carbonsäureester verseift.In a further embodiment of the process according to patent application F25480IVb / 12q, it has now been found that thiophene-2-carboxylic acid esters or the free carboxylic acids of the general formula can be used in which R2 is a hydrogen atom, an alkyl radical or an acyl radical, R3 is an alkyl radical or an optionally substituted aryl radical and R4 is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical and in which the radicals R2 and R3 can also be closed to form an alicyclic ring, if one Thioglycolic acid or one of its esters of the general formula HS-CH2-COOR4 in which R4 has the meaning given above, with fl-ketoaldehydes of the general formula in which R2 and R3 have the meaning given above and which can also be present as hydroxymethylene derivatives, or react with their acetals or alkoxymethylene compounds, which are obtained in the resulting mercaptal or carboxymethyl-mercaptomethylene compounds of the general formula respectively any carboxyl groups present are esterified in a customary manner, ring closure is brought about by treatment with alkaline condensing agents and the thiophene-2-carboxylic acid esters obtained are optionally saponified.

Die für die Umsetzung verwendeten ß-Ketoaldehyde liegen meist in der tautomeren Hydroxymethylenform vor. In vielen Fällen sind die freien fi-Ketoaldehyde unbeständig. Es ist dann zweckmäßig, stabile Derivate wie Acetale oder verätherte Hydroxymethylenverbindungen einzusetzen. Als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäß der Erfindung können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: Acetylacetaldehyd-dimethylacetal, Isovalerylacetaldehyd-dimethylacetal, Hydroxymethylen-methyläthylketon, Hydroxymethylen-diäthylketon, 1 -Hydroxymethylen-cyclohexa non-(2), 3-Hydroxymethylen-heptanon-(4), Hydroxymethylen-propiophenon, Hydroxymethylen-p-methylacetophenon, Hydroxymethylen-p-methoxyacetophenon, Methoxymethylen-acetophenon, Äthoxymethylen-acetylaceton. The ß-ketoaldehydes used for the implementation are mostly in the tautomeric hydroxymethylene form. In many cases the free fi-ketoaldehydes are inconsistent. It is then appropriate to use stable derivatives such as acetals or etherified ones Use hydroxymethylene compounds. As a starting material for the process according to the invention, for example, the following compounds can be used: Acetylacetaldehyde dimethyl acetal, isovalery acetaldehyde dimethyl acetal, hydroxymethylene methyl ethyl ketone, Hydroxymethylene diethyl ketone, 1-hydroxymethylene-cyclohexa non- (2), 3-hydroxymethylene-heptanone- (4), Hydroxymethylene-propiophenone, hydroxymethylene-p-methylacetophenone, hydroxymethylene-p-methoxyacetophenone, Methoxymethylene acetophenone, ethoxymethylene acetylacetone.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man auf p-Ketoaldehyde oder ihre Derivate Thioglykolsäure in Gegenwart von Wasserstoffionen einwirken, wobei die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht notwendig ist. Die Umsetzung der fl-Ketoaldehyde mit Thioglykolsäure erfolgt viel leichter als die der ,B-Diketone, so daß katalytische Mengen von Säuren, wie Salzsäure, genügen, um die Reaktion sofort einzuleiten. To carry out the process according to the invention, p-ketoaldehydes are allowed to react or its derivatives thioglycolic acid act in the presence of hydrogen ions, the presence of a solvent is not necessary. Implementation of the fl-Ketoaldehydes with thioglycolic acid takes place much more easily than that of the, B-Diketones, so that catalytic amounts of acids, such as hydrochloric acid, are sufficient to start the reaction immediately initiate.

In vielen Fällen ist ein Säurezusatz überhaupt nicht nötig, da sogar die Azidität der Thioglykolsäure ausreicht.In many cases an addition of acid is not necessary at all, because it is the acidity of thioglycolic acid is sufficient.

Die Reaktion kann in den meisten Fällen bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei die Temperatur von selbst ansteigt. Oft ist es vorteilhaft, die Umsetzung durch Erhitzen auf höhere Temperaturen, z. B. auf 80 bis 120i C, zu Ende zu führen oder zu vervollständigen.The reaction can in most cases be carried out at room temperature the temperature rising by itself. Often times it is beneficial to implementation by heating to higher temperatures, e.g. B. to 80 to 120i C to complete or to complete.

Es kann aber auch erforderlich sein, eine höhere Reaktionstemperatur, z. B. 40 bis 150"C, vorzugsweise 60 bis 1200C, von Anfang an zu wählen.However, it may also be necessary to use a higher reaction temperature, z. B. 40 to 150 "C, preferably 60 to 1200C, to choose from the start.

Die erhaltenen Mercaptale sind bei stark erhöhten Temperaturen nicht stabil. Beim Versuch, sie zu destillieren, gehen sie unter Abspaltung von 1 Mol Thiog]ykolsäure in ungesättigte Sulfide (Carboxymethylmercaptomethylenverbindungen) über. Beide Verbindungen sind für die weitere Durchführung des Verfahrens geeignet. The mercaptals obtained are not at greatly elevated temperatures stable. When trying to distill them, they go with splitting off 1 mole Thiog] ycolic acid in unsaturated sulfides (carboxymethyl mercaptomethylene compounds) above. Both compounds are suitable for further implementation of the method.

Die Mercaptale oder die Carboxymethyl-mercaptomethylenderivate werden erfindungsgemäß mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butanol, verestert. Dazu können die rohen Verbindungen ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt werden. Vorteilhafterweise arbeitet man so, daß man die Substanz in dem betreffenden Alkohol, dem etwa 20 bis 300/, Wasser und 3 bis 1001o konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt sind, auflöst und bei Raumtemperatur stehenläßt. The mercaptals or the carboxymethyl-mercaptomethylene derivatives are according to the invention with a low molecular weight aliphatic alcohol, such as methanol, Ethanol, isopropyl alcohol, butanol, esterified. This can be done using the raw links can be used directly without further purification. It is advantageous to work so that the substance in the alcohol in question, which is about 20 to 300 /, water and 3 to 1001o concentrated sulfuric acid are added, and dissolve at room temperature leaves standing.

Die auf diese Weise in mehreren Stufen gewonnenen veresterten Mercaptale bzw. die Carbalkoxy-methylmercapto-methylenverbindungen können erfindungsgemäß auch direkt aus den S-Ketoaldehyden bzw. deren Acetalen oder Alkoxymethylenverbindungen durch Einwirkung von Thioglykolsäureestern dargestellt werden. The esterified mercaptals obtained in this way in several stages or the carbalkoxymethylmercaptomethylene compounds can also according to the invention directly from the S-ketoaldehydes or their acetals or alkoxymethylene compounds are represented by the action of thioglycolic acid esters.

Dabei verfährt man, wie oben für die Umsetzung mit Thioglykolsäure beschrieben. Der Zusatz katalytischer Mengen Säure ist hierbei immer nötig. Ob 1 oder 2 Moleküle Thioglykolsäureester eintreten, d. h. ob Mercaptale oder ungesättigte Sulfide entstehen, hängt vom eingesetzten Ausgangsmaterial und von der Wahl der Mengenverhältnisse der Reaktionskomponenten ab.The procedure is as above for the reaction with thioglycolic acid described. The addition of catalytic amounts of acid is always necessary. Whether 1 or 2 molecules of thioglycolic acid ester enter, d. H. whether mercaptals or unsaturated Sulphides are formed, depends on the raw material used and on the choice of Quantities of the reaction components from.

Die veresterten Mercaptale bzw. die Carbalkoxy-methylmercapto-methylenverbindungen werden unter dem Einfluß alkalischer Kondensationsmittel zum Ring geschlossen. Geeignet sind hierfür vor allem die Hydroxyde oder Alkoholate der Alkalimetalle. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche kommen vor allem niedrigmolekulare Alkohole, aber auch Äther in Frage. Besonders bewährt hat sich die Verwendung einer methanolischen Natriummethylatlösung. Die Reaktion wird bei normaler oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt. The esterified mercaptals or the carbalkoxymethylmercaptomethylene compounds are closed to form a ring under the influence of alkaline condensation agents. Suitable are mainly the hydroxides or alcoholates of the alkali metals. One works advantageously in the presence of a solvent. Low molecular weight ones come as such Alcohols, however also ether in question. The use of a methanolic sodium methylate solution. The response will be normal or increased Temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, carried out.

Die Thiophen-2-carbonsäureester sind farblose Flüssigkeiten oder kristalline Substanzen, die sich durch Destillation bzw. Umkristallisation leicht reinigen lassen. Sie können nach einem der üblichen Verfahren, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung, zu den Thiophen-2-carbonsäuren verseift werden. The thiophene-2-carboxylic acid esters are colorless liquids or crystalline substances that can easily be distilled or recrystallized let it clean. You can use one of the usual methods, if necessary without prior isolation, to be saponified to the thiophene-2-carboxylic acids.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie lassen sich beispielsweise in mannigfacher Art in Pharmazeutika oder Farbstoffe überführen. The products of the process are valuable intermediate products. You let convert themselves, for example, in many ways into pharmaceuticals or dyes.

Beispiel 1 3,4-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäure 20 g Hydroxymethylen-methyl-äthylketon werden zusammen mit 36,8 g wasserfreier Thioglykolsäure auf 25"C erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten steigt die Temperatur auf 45°C. Bei Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure erfolgt die Reaktion noch schneller. Example 1 3,4-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid, 20 g of hydroxymethylene methyl ethyl ketone are heated to 25 ° C. together with 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid. Within after 5 minutes the temperature rises to 45 ° C. With the addition of 2 drops more concentrated Hydrochloric acid makes the reaction even faster.

Man erhält ein dickflüssiges orangegelbes Ö1, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.A thick orange-yellow oil is obtained, which continues without cleaning is implemented.

Das in dieser Weise erhaltene Mercaptal wird in 80 ccm Methanol gelöst und die Lösung mit 30 ccm Wasser und 4 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und stehengelassen. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung, und es scheidet sich der Ester als spezifisch schwerere Flüssigkeit ab. Nach ttägigem Stehen wird mit Wasser versetzt, das Öl in Methylenc}llorid aufgenommen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen unter einem Druck von 12 mm abdestilliert, wobei man die Temperatur bis 100"C steigert. Es hinterbleibt ein grünlichgelbes Öl in einer Ausbeute von 52 g. Dieses wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. The mercaptal obtained in this way is dissolved in 80 cc of methanol and 30 cc of water and 4 cc of concentrated sulfuric acid are added to the solution and left standing. After a few hours the solution becomes cloudy and it separates the ester turns out to be a specifically heavier liquid. After standing for a day mixed with water, the oil taken up in methylene chloride and the solvent after drying, distilled off under a pressure of 12 mm, the temperature being up to 100 "C. A greenish-yellow oil remains in a yield of 52 g. This is implemented without further purification.

52 g des rohen, veresterten Mercaptals werden mit 50 ccm Methanol vermischt und mit 200 ccm einer frisch bereiteten 2 n-methanolischen Natriummethylatlösung versetzt, wobei die Temperatur sofort auf 37"C ansteigt. 52 g of the crude, esterified mercaptal are mixed with 50 cc of methanol mixed and with 200 cc of a freshly prepared 2N methanolic sodium methylate solution added, the temperature rising immediately to 37 "C.

Anschließend wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt.The mixture is then refluxed for 15 minutes.

Beim Abkühlen fällt das Natriumsalz des abgespaltenen Thioglykolsäuremethylesters als Gel aus. Nach lstündigem Stehen versetzt man mit 11 Eiswasser und saugt den ausgefällten 3,4-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester ab. Die Ausbeute beträgt 19,5 g. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Nädelchen vom Schmelzpunkt 34"C.The sodium salt of the thioglycolic acid methyl ester split off falls on cooling as a gel. After standing for 1 hour, ice water is added and the is sucked off precipitated methyl 3,4-dimethyl-thiophene-2-carboxylate. The yield is 19.5 g. Recrystallization from methanol gives the compound in the form of colorless Needles with a melting point of 34 "C.

8,5 g 3,4- Dimethyl - thiophen - 2- carbonsäuremethylester werden mit 50 ccm 4n-wäßriger Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit hat sich das Ö1 bis auf wenige Flocken gelöst, von denen nach dem Abkühlen abfiltriert wird. Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt die Säure aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 7,5 g 3,4-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäure. Sie kann durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 187 bis 188"C. 8.5 g of 3,4-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester heated under reflux for 30 minutes with 50 cc of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After this After a while, the oil has dissolved except for a few flakes, of which it has cooled down is filtered off. When acidifying with dilute hydrochloric acid, the acid precipitates. To suctioning off and drying gives 7.5 g of 3,4-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid. It can be purified by recrystallization from dilute methyl alcohol and then melts at 187 to 188 "C.

Beispiel 2 3,4-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäure 10 g Hydroxymethylen-methyläthylketon werden mit 10,6 g Thioglykolsäureäthylester versetzt und durch Erwärmen auf 70"C in Lösung gebracht. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure steigt die Temperatur sofort auf etwa 80"C. Beim Abkühlen der Lösung erfolgen Trübung und Wasserausscheidung. Das Gemisch wird im Vakuum destilliert, unter einem Druck von 10,4 mm geht bei 144 bis 146"C das ungesattigte Sulfid in einer Ausbeute von 14,7 g über. In Kältemischung erstarrt das Ö1. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man das 2-{(Carbomethoxymethylmercapto)-methylen]-butanon-3 in Form farbloser Stäbchen, die bei 310 C schmelzen. Example 2 3,4-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid 10 g of hydroxymethylene methyl ethyl ketone 10.6 g of ethyl thioglycolate are added and the mixture is heated to 70.degree brought into solution. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid, the increases Temperature immediately to about 80 ° C. When the solution cools down, turbidity and excretion of water take place. The mixture is distilled in vacuo, under a pressure of 10.4 mm the unsaturated sulfide passes over at 144 to 146 "C in a yield of 14.7 g. The oil solidifies in the cold mixture. Crystallization from methanol gives the 2 - {(carbomethoxymethylmercapto) -methylene] -butanone-3 in the form of colorless rods, which melt at 310 C.

9,4 g 2- [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylen]-butanon-(3) werden in Methanol gelöst, und die Lösung wird nach Zusatz von 30 ccm einer 2 n-methanolischen Natriummethylatlösung 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 30 ccm einer 2 n-wäßrigen Natronlauge zugesetzt und das Gemisch abermals 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Man verwendet dabei als Rückflußkühler ein Steigrohr, so daß der Methylalkohol zum größten Teil abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 4 g 3,4-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäure. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 187 bis 188"C Beispiel 3 3-Äthyl-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure 22,8 g Hydroxymethylen-diäthylketon werden geschmolzen und mit 36,8 g wasserfreier Thioglykolsäure vermischt. Die Mischung wird hellgelb und dickflüssig. 9.4 g of 2- [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -butanone- (3) become dissolved in methanol, and the solution is after the addition of 30 ccm of a 2 N methanolic Sodium methylate solution heated under reflux for 15 minutes. Then 30 cc become one 2 N aqueous sodium hydroxide solution was added and the mixture was boiled again for 30 minutes heated. A riser pipe is used as a reflux condenser so that the methyl alcohol for the most part distilled off. After cooling, the reaction mixture is with Water is added and the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid. 4 g of 3,4-dimethyl-thiophene-2-carboxylic acid are obtained. After recrystallization from dilute methanol, the compound is obtained in the form colorless prisms with a melting point of 187 to 188 "C Example 3 3-Ethyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid 22.8 g of hydroxymethylene diethyl ketone are melted and anhydrous with 36.8 g Mixed thioglycolic acid. The mixture will turn light yellow and thick.

Durch Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure kann man die Reaktion beschleunigen. Das erhaltene Öl wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.The reaction can be started by adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid accelerate. The oil obtained is reacted further without purification.

Das rohe Mercaptal wird in einer Mischung von 80 ccm Methanol und 30 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 4 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung und entmischt sich schließ lich in zwei Schichten. Nach Itägigem Stehen wird der Kolbeninhalt mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die wäßrige Schicht einige Male mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridauszüge werden gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird ab destilliert, wobei man zum Schluß ein Vakuum anlegt und die Temperatur auf 100"C steigert. Man erhält 55,6 g verestertes Mercaptal als gelbes dickes Ö1. The raw mercaptal is in a mixture of 80 ccm of methanol and 30 ccm of water are dissolved and 4 ccm of concentrated sulfuric acid are added to the solution. After a few hours the solution becomes cloudy and finally separates into two Layers. After standing for 1 day, the contents of the flask are washed with water and methylene chloride added, the aqueous layer extracted a few times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts are washed, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off, a vacuum being applied at the end and the temperature is increased to 100 ° C. 55.6 g of esterified mercaptal are obtained as yellow thick oil 1.

Beim Versuch, die Substanz im Hochvakuum zu destillieren, erhält man unter Abspaltung von Thioglykolsäureester 2-[(Carbomethoxy- methylmercapto) -methylen]-pentanon-(3). When trying to distill the substance in a high vacuum, receives with elimination of thioglycolic acid ester 2 - [(carbomethoxymethylmercapto) -methylene] -pentanone- (3).

55,6 g des rohen veresterten Mercaptals werden mit 30 ccm Methanol verdünnt und in eine Lösung von 10 g Natrium in 200 ccm Methanol gegossen. Dann erhitzt man das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß, versetzt es nach dem Abkühlen mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure und erhält ein gelbes Öl, das mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Ab destillieren des Lösungsmittels erhält man 40 g einer leicht beweglichen gelben Flüssigkeit. Bei der Destillation im Vakuum gehen 22,6 g 3 Äthyl - 4 - methyl - thiophen - 2 - carbonsäuremethylester vom Kr.0,1 mm 90 bis 103"C als gelbliche Flüssigkeit über. 55.6 g of the crude esterified mercaptal are mixed with 30 cc of methanol diluted and poured into a solution of 10 g of sodium in 200 cc of methanol. then the mixture is refluxed for 15 minutes and then cooled with ice water and dilute hydrochloric acid and obtain a yellow oil, which with methylene chloride is recorded. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent 40 g of an easily mobile yellow liquid are obtained. During the distillation 22.6 g of 3-ethyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester go in vacuo from 0.1 mm diameter 90 to 103 "C as a yellowish liquid.

Bei wiederholter Fraktionierung besitzt der Ester einen Kp.005mm 87 bis 88"C.With repeated fractionation, the ester has a bp.005mm 87 to 88 "C.

18,4 g 3 - Äthyl - 4 - methyl - thiophen - 2 - carbonsäuremethylester werden mit 100 ccm 4 n-wäßriger Natronlauge unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde hat sich der Ester vollkommen gelöst. Die erkaltete Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der dicke weiße Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. 18.4 g of 3-ethyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are refluxed with 100 cc of 4 N aqueous sodium hydroxide solution. After 1 hour the ester has completely dissolved. The cooled solution is filtered and with acidified with dilute hydrochloric acid. The thick white precipitate is filtered off and dried.

Man erhält 16 g 3-Äthyl-4-methyl-thiophen-2-carbon saure. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol schmilzt die Verbindung bei 11 bis 112°C.16 g of 3-ethyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid are obtained. After this Recrystallization from dilute methyl alcohol melts the compound at 11 to 112 ° C.

Beispiel 4 3-Äthyl-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure. Example 4 3-Ethyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid.

Man vermischt 11,4 g Hydroxymethylen-diäthylketon mit 10,6 g Thioglykolsäuremethylester und setzt 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure zu. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch kurze Zeit auf 90"C. Nach dem Abkühlen entfernt man das entstandene Wasser durch Anlegen eines Vakuums. Schließlich wird das Produkt im Vakuum destilliert. Man erhält 15 g einer hellgelben öligen Flüssigkeit vom Kr.0,1 mm 132 bis 136" C. 11.4 g of hydroxymethylene diethyl ketone are mixed with 10.6 g of methyl thioglycolate and add 1 drop of concentrated hydrochloric acid. To complete the reaction the mixture is heated to 90 ° C. for a short time. After cooling, what has formed is removed Water by applying a vacuum. Finally the product is distilled in vacuo. 15 g of a light yellow oily liquid with a diameter of 0.1 mm 132 to 136 "C. are obtained.

Bei wiederholter Destillation geht die Substanz unter einem Druck von 0,1 mm bei 133C über.With repeated distillation, the substance goes under pressure of 0.1mm at 133C above.

Man löst 10,1 g 2-[(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-pentanon-(3) in 10 ccm Methanol, versetzt die Lösung mit 30 ccm 2n-methanolischer Natriummethylatlösung und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß. 10.1 g of 2 - [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -pentanone- (3) are dissolved in 10 cc of methanol, the solution is treated with 30 cc of 2N methanolic sodium methylate solution and refluxed for 15 minutes.

Nach Zusatz von 30 ccm 2n-wäßriger Natronlauge wird bei aufgesetztem Steigrohr eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man die Lösung mit verdünnter Salzsäure an, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 4,7 g 3-Äthyl-4-methvl-thiophen-2-carbonsäure. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol schmilzt die Verbindung bei 111 bis 1120 C.After adding 30 ccm of 2N aqueous sodium hydroxide solution, it is added The riser is heated to the boil for another half an hour. Acidifies after cooling if the solution is added with dilute hydrochloric acid, the precipitate which has separated out is sucked off and obtained after drying 4.7 g of 3-ethyl-4-methvl-thiophene-2-carboxylic acid. To recrystallization from dilute methyl alcohol melts the compound at 111 until 1120 C.

Beispiel 5 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäure 25 g 1 - Hydroxymethylen - cyclohexan - (2) werden mit 36,8 g wasserfreier Thioglykolsäure vermischt. Dabei tritt innerhalb von 5 Minuten eine Temperaturerhöhung auf etwa 75"C ein. Das zähe gelbe Produkt erstarrt nach 1 tägigem Stehen kristallin. Zur Reinigung behandelt man mit wenig Äther und saugt ab. Man erhält 54,2 g Mercaptal, das sich aus Essigester umkristallisieren läßt und dann bei 119 bis 123"C schmilzt. Example 5 3,4-Tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid 25 g of 1-hydroxymethylene - cyclohexane - (2) are mixed with 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid. Included the temperature rises to about 75 ° C. within 5 minutes. That tough yellow product solidifies in crystalline form after standing for 1 day. Treated for cleaning one with little ether and sucks off. 54.2 g of mercaptal, which is made up of ethyl acetate, are obtained lets recrystallize and then melts at 119 to 123 "C.

29,2 g Mercaptal werden in einer Mischung von 40 ccm Methanol und 15 ccm Wasser gelöst und der Lösung 2 ccm konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung und hat sich nach 1 Tag in zwei Schichten getrennt. Man versetzt mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert dann das Lösungsmittel ab, wobei man bei einem Druck von 12 mm die Temperatur bis auf 100"C steigert. Man erhält 30,4g verestertes Mercaptal als helloranges dickes Öl. 29.2 g of Mercaptal are in a mixture of 40 ccm of methanol and Dissolved 15 cc of water and added 2 cc of concentrated sulfuric acid to the solution. After a few hours the solution becomes cloudy and after 1 day it has split into two layers separated. Water and methylene chloride are added and the methylene chloride phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and then distilled the solvent from, the temperature being increased to 100 "C. at a pressure of 12 mm. Man receives 30.4g of esterified mercaptal as a light orange thick oil.

Beim Versuch, das Produkt zu destillieren, entsteht unter Abspaltung von Thioglykolsäureester 1-[(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylen]-cyclohexanon- (2). When attempting to distill the product, it forms with splitting off of thioglycolic acid ester 1 - [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -cyclohexanone- (2).

Man vermischt 32 g verestertes Mercaptal mit 30 ccm Methanol und gießt die Mischung in eine Lösung von 5 g Natrium in 100 ccm Methanol ein. Dabei färbt sich die Lösung unter Erwärmung rotorange. Man erhitzt noch 15 Minuten unter Rückfluß und verdünnt nach dem Abkühlen und lstündigem Stehen mit viel Eiswasser. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure und Methylenchlorid versetzt, die wäßrige Schicht abgetrennt und nochmals mit Methylenchlorid durchgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchioridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 11,9 g 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäuremethylester als gelbliches Ö1 vom Kp.0,11llm 126 bis 127"C. Bei wiederholtem Destillieren geht die Substanz unter einem Druck von 0,05 mm bei 115"C über. 32 g of esterified mercaptal are mixed with 30 cc of methanol and the mixture is poured into a solution of 5 g of sodium in 100 cc of methanol. Included the solution turns red-orange when heated. It is heated under for another 15 minutes Reflux and, after cooling and standing for 1 hour, dilute with plenty of ice water. Hydrochloric acid and methylene chloride are then added to the reaction mixture, the aqueous Layer separated and shaken again with methylene chloride. The United Methylene chloride solutions are washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. Obtained in the vacuum distillation one 11.9 g of 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester as a yellowish oil with a boiling point of 0.11 lm 126 to 127 "C. Repeated distillation causes the substance to sink a pressure of 0.05 mm at 115 "C above.

Beim Anreiben erstarrt der Ester kristallin. Aus Methanol erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 25"C.When rubbed, the ester solidifies in crystalline form. One obtains from methanol colorless crystals with a melting point of 25 "C.

Der Ringschluß zum 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann auch in der folgenden Weise durchgeführt werden: 12 g Natriummethylat werden in 120 ccm trockenem Äther aufgeschlämmt und innerhalb 112 Stunde eine Lösung von 32 g verestertem Mercaptal in 50 ccm Äther unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach 6stündigem Nachrühren versetzt man mit Wasser, trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft schließlich das Lösungsmittel. Bei der Destillation erhält man 6,3 g 3,4-Tetramethylen- thiophen-2- carbonsäuremethylester vom Kp.0,imm 126 bis 127"C. The ring closure to the 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can also be carried out in the following way: 12 g of sodium methylate will be slurried in 120 ccm of dry ether and a solution of 32 g of esterified mercaptal in 50 ccm of ether were added dropwise with stirring and ice cooling. After stirring for 6 hours, water is added, the ether solution is separated off and washed them with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated the solvent. The distillation gives 6.3 g of 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester from Bp 0, imm 126 to 127 "C.

Man erhitzt 19,6 g 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäuremethylester mit 100ccm 4n-wäßriger Natronlauge 112 Stunde unter Rückfluß. Dabei geht der Ester vollständig in Lösung. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung in verdünnte Salzsäure ein, wobei die freie 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäure ausfällt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 17,4 g der genannten Verbindung. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 205 bis 206"C. 19.6 g of methyl 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylate are heated with 100ccm 4N aqueous sodium hydroxide solution under reflux for 112 hours. This is where the ester goes completely in solution. After cooling, the solution is poured into dilute hydrochloric acid a, whereby the free 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid precipitates. After this Suction and drying gives 17.4 g of the compound mentioned. It melts again recrystallization from methanol at 205-206 "C.

Beispiel 6 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäureäthylester 29,2 g Mercaptal (hergestellt nach der im Beispiel 5 angegebenen Vorschrift) werden in einer Mischung von 40 ccm Äthanol und 15 ccm Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 2 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach 1 tägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Es hinterbleiben 32 g verestertes Mercaptal. Example 6 3,4-Tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 29.2 g Mercaptal (prepared according to the instructions given in Example 5) are in a mixture of 40 cc of ethanol and 15 cc of water, and the solution is mixed with 2 ccm of concentrated sulfuric acid. After 1 day of standing it will Reaction mixture mixed with water and methylene chloride, the methylene chloride phase separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and distilled off. 32 g of esterified mercaptal remain behind.

32 g rohes verestertes Mercaptal werden mit 30 ccm Äthanol vermischt und die Mischung in 100 ccm einer 2n-äthanolischen Natriumäthylatlösung gegossen. Man erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß, läßt abkühlen und versetzt nach 1 stündigem Stehen mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel schließlich abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum gehen 12,2 g 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäureäthylester vom Kr.0,1 mm 136 bis 137"C über. Das schwachgelbe Ö1 wird bei nochmaliger Fraktionierung farblos erhalten und siedet dann unter einem Druck von 0,05 mm bei 118"C. 32 g of crude esterified mercaptal are mixed with 30 cc of ethanol and poured the mixture into 100 cc of a 2N ethanolic sodium ethylate solution. The mixture is heated under reflux for 15 minutes, allowed to cool and then added after 1 hour Stand with ice water, dilute hydrochloric acid and methylene chloride. The organic layer is separated off, washed with water, dried and finally the solvent distilled off. In the distillation in vacuo, 12.2 g of 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester go from 0.1 mm diameter 136 to 137 "C above. The pale yellow oil becomes with repeated fractionation Obtained colorless and then boiled under a pressure of 0.05 mm at 118 "C.

Beispiel 7 3,4 - Tetramethylen - thiophen -2- carbonsäuremethylester 12,6 g 1-Hydroxymethylen-cyclohexanon-(2) werden mit 10,6 g Thioglykolsäuremethylester und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Innerhalb von 5 Minuten steigt die Temperatur auf etwa 40"C an. Das entstandene Wasser wird durch Anlegen eines Vakuums entfernt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 17,5 g 1 - [(Carbomethoxy - methylmercapto> - methylen) - cyclohexanon-(2) vom Kp.0,05mm 150 bis 155"C unter schwacher Zersetzung. Bei wiederholter Destillation erhält man das Produkt als farbloses Ö1 vom Kp.0,01 mm 140"C. Example 7 3,4-Tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester 12.6 g of 1-hydroxymethylene-cyclohexanone- (2) are mixed with 10.6 g of methyl thioglycolate and 2 drops of concentrated hydrochloric acid are added. Increases within 5 minutes the temperature to about 40 "C. The resulting water is applied by applying a Vacuum removed. Distillation in vacuo gives 17.5 g of 1 - [(carbomethoxy - methylmercapto> - methylene) - cyclohexanone- (2) with a boiling point of 0.05mm 150 to 155 "C with weak decomposition. Repeated distillation gives the product as a colorless oil with a diameter of 0.01 mm 140 "C.

10,7 g 1 [(Carbomethoxy-methylmercapto) methylen] cyclohexanon-(2) werden mit 10 ccm Methanol verdünnt und in 30 ccm 2 n-methanolische Natriummethylatlösung gegossen. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß, läßt nach dem Abkühlen 1 Stunde stehen versetzt dann mit viel Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert schließlich das Lösungsmittel ab. Bei der Destillation im Vakuum werden 5,5 g 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Kp.0,1'nm 126 bis 127"C erhalten. 10.7 g of 1 [(carbomethoxy-methylmercapto) methylene] cyclohexanone- (2) are diluted with 10 ccm of methanol and dissolved in 30 ccm of 2 N-methanolic sodium methylate solution poured. The mixture is refluxed for 15 minutes and then left to cool Stand for 1 hour, then add a lot of ice water and dilute hydrochloric acid and methylene chloride, separates the organic layer, dries it over sodium sulfate and distilled finally the solvent off. During the distillation in vacuo, 5.5 g of 3,4-tetramethylene-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are obtained from bp 0.1 nm 126 to 127 "C obtained.

Beispiel 8 3-Phenyl-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure 32,4 g HydroxymethyIen-propiophenon werden mit 36,8 g wasserfreier Thioglykolsäure versetzt und die Mischung auf 80"C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure steigt die Temperatur von selbst weiter auf 90"C. Dabei entsteht das Mercaptal in Form eines dicken Öles, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. Example 8 3-Phenyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid 32.4 g of hydroxymethylene propiophenone 36.8 g of anhydrous thioglycolic acid are added and the mixture is heated to 80.degree heated. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid, the temperature rises by itself further to 90 "C. This creates the mercaptal in the form of a thick oil, that is processed further without cleaning.

Das rohe Mercaptal wird in einer Mischung von 80 ccm Methanol und 30 ccm Wasser gelöst und der Lösung 4 ccm konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Nach 1tägiger Stehen hat sich die Mischung in zwei Schichten getrennt. Man versetzt mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum unter einem Druck von 12 mm und einer bis auf 100"C gesteigerten Temperatur ab. Man erhält 59 g verestertes Mercaptal als dickes hellgelbes Ö1, das sich nicht ohne Zersetzung destillieren läßt und deshalb ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. The raw mercaptal is in a mixture of 80 ccm of methanol and Dissolved 30 cc of water and added 4 cc of concentrated sulfuric acid to the solution. After standing for 1 day, the mixture separated into two layers. One relocates with water and methylene chloride, the organic layer is separated off and dried with it Sodium sulfate and the solvent is distilled in vacuo under a pressure of 12 mm and a temperature increased to 100 ° C. This gives 59 g of esterified Mercaptal as a thick, light yellow oil that does not distill without decomposition leaves and is therefore implemented further without cleaning.

59 g rohes verestertes Mercaptal werden in 30 ccm Methanol gelöst, und die Lösung wird zu 200 ccm einer 2 n-methanolischen Natriummethylatlösung zugefügt. 59 g of crude esterified mercaptal are dissolved in 30 ccm of methanol, and the solution is added to 200 cc of a 2N methanolic sodium methylate solution.

Man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß, läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit etwa 500 ccm Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgeschiedene Ö1 in Methy-Ienchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphase und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Dabei erhält man 30,2 g 3- Phenyl4-methyl - thiophen -2 - carbonsäuremethylester vom Kp.0,1 mm 142 bis 159"C. Bei wiederholter Fraktionierung erhält man die Substanz als fast farbloses Öl vom Kp.0,05 mm 137"C.The mixture is refluxed for 15 minutes and left for 1 hour stand at room temperature, then add about 500 ccm of water, acidify with dilute Hydrochloric acid and absorbs the precipitated oil in methylene chloride. After drying the methylene chloride phase and distilling off the solvent is distilled Residue in vacuo. This gives 30.2 g of methyl 3-phenyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylate with a bp 0.1 mm 142 to 159 "C. Repeated fractionation gives the substance as an almost colorless oil with a b.p. 0.05 mm 137 "C.

23,2 g 3- Phenyl - 4 - methyl - thiophen - 2 - carbonsäuremethylester werden mit 100ccm 4n-wäßriger Natronlauge unter Rückfluß erhitzt. Nach 40 Minuten hat sich das Öl gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Natriumsalz der Säure in glänzenden Schuppen aus. Es wird abgesaugt und kann aus Wasser umkristallisiert werden. 23.2 g of 3-phenyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are refluxed with 100ccm 4N aqueous sodium hydroxide solution. After 40 minutes the oil has dissolved. On cooling, the acid's sodium salt separates into shiny scales off. It is suctioned off and can be recrystallized from water will.

Aus der Lösung des Salzes in warmem Wasser wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure die 3-Phenyl4-methylthiophen-2-carbonsäure ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 20,3 g. Aus verdünntem Methanol kristallisiert die Säure in farblosen Schuppen, die bei 167 bis 168"C schmelzen.From the solution of the salt in warm water is diluted by adding Hydrochloric acid precipitated the 3-phenyl4-methylthiophene-2-carboxylic acid. The yield is 20.3 g. The acid crystallizes from dilute methanol in colorless flakes, which melt at 167 to 168 "C.

Beispiel 9 3-Phenyl-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure 16,2 g Hydroxymethylen-propiophenon werden mit 10,6 g Thioglykolsäuremethylester versetzt und in einem Destillationskölbchen auf 80"C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure steigt die Temperatur von selbst auf 90"C weiter an. Beim Abkühlen trübt sich die klare Lösung durch das abgeschiedene Wasser. Nach lstündigem Stehen wird dieses durch Anlegen eines Vakuums entfernt und anschließend der Kolbeninhalt der Destillation im Vakuum unterworfen. Beim Kr.0,1 mm 180 bis 182"C gehen 19 g a-[(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-propiophenon über. Das dicke Öl besitzt bei wiederholter Destillation einen Kp.0,05 mm 170"C und erstarrt beim Anreiben. Aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Tafeln vom Schmelzpunkt 66 bis 67"C. Example 9 3-Phenyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid 16.2 g of hydroxymethylene propiophenone 10.6 g of methyl thioglycolate are added and placed in a distillation flask heated to 80 ° C. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid, the The temperature continues to rise by itself to 90 ° C. The clear solution becomes cloudy on cooling through the separated water. After standing for an hour this is done by putting on a vacuum removed and then the contents of the flask of the distillation in vacuo subject. With a 0.1 mm diameter 180 to 182 "C, 19 g of a - [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -propiophenone go above. The thick oil owns with repeated distillation one Bp 0.05 mm 170 "C and solidifies when rubbed. The compound is obtained from methanol in the form of colorless tablets with a melting point of 66 to 67 "C.

12,5 g a- [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylen]-propiophenon werden mit 25 ccm Methanol und 50 ccm einer 2 n-methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt die Mischung dann 15 Minuten unter Rückfluß und läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Darauf versetzt man mit 50 ccm 2n-wäßriger Natronlauge und erhitzt nach Aufsetzen eines kurzen Steigrohres eine weitere Stunde zum Sieden. Die Lösung, aus der beim Abkühlen das Natriumsalz der 3-Phenyl-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure ausfällt, wird noch warm mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen und Waschen erhält man 6,9 g 3-Phenyl-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol 167 bis 168"C. 12.5 g of α- [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -propiophenone are mixed with 25 cc of methanol and 50 cc of a 2 N methanolic sodium methylate solution offset. The mixture is then refluxed for 15 minutes and left Stand at room temperature for 1 hour. 50 cc of 2N aqueous sodium hydroxide solution are then added and after attaching a short riser pipe it is heated to boiling for another hour. The solution from which, on cooling, the sodium salt of 3-phenyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid precipitates, it is acidified with dilute hydrochloric acid while it is still warm. After suction and washing gives 6.9 g of 3-phenyl-4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid. The melting point the compound is 167 bis after recrystallization from dilute methanol 168 "C.

Beispiel 10 3-(p-Tolyl)-thiophen-2-carbonsäure Eine Mischung von 16,2 g Hydroxymethylen-p-methylacetophenon und 18,4 g wasserfreier Thioglykolsäure wird mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Example 10 3- (p-Tolyl) -thiophene-2-carboxylic acid A mixture of 16.2 g of hydroxymethylene-p-methylacetophenone and 18.4 g of anhydrous thioglycolic acid 2 drops of concentrated hydrochloric acid are added.

Innerhalb von 2 Minuten tritt Erwärmung auf etwa 500 C ein. Nach einigen Tagen erstarrt das Reaktionsgemisch zu einer gelben Kristallmasse. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Durch Umkristallisieren aus Essigester und Petroläther kann man das Rohprodukt reinigen. Man erhält das Mercaptal in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 106 bis 108"C.The temperature rises to around 500 C within 2 minutes. After some Days the reaction mixture solidifies to a yellow crystal mass. The yield is almost quantitative. By recrystallizing from ethyl acetate and petroleum ether can to clean the crude product. The mercaptal is obtained in the form of colorless crystals from melting point 106 to 108 "C.

Das rohe Mercaptal wird in einer Mischung von 40 ccm Methanol und 15 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 2 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach 1 Tag hat sich die Reaktionsmischung in zwei Schichten getrennt. Sie wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. The raw mercaptal is in a mixture of 40 cc of methanol and Dissolve 15 cc of water and add 2 cc of concentrated sulfuric acid to the solution. After 1 day the reaction mixture separated into two layers. She will with Water and methylene chloride are added.

Die organische Schicht wird abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab destilliert, wobei man die Temperatur bis auf 1000 c steigert. Es hinterbleiben 30,3 g rohes verestertes Mercaptal als dickes, orangegelbes Ö1, das sich beim Versuch der Destillation versetzt. The organic layer is separated and dried over sodium sulfate and then the solvent is distilled off in a water jet vacuum, the temperature being adjusted increases up to 1000 c. There remain 30.3 g of crude esterified mercaptal as thick, orange-yellow oil that is displaced when attempting distillation.

30,3 g rohes verestertes Mercaptal werden mit 20 ccm Methanol vermischt und zu 100 ccm einer 2n-methanolischen Natriummethylatlösung zugegeben. Man erhitzt 1/4 Stunde unter Rückfluß und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man die rote Lösung mit Wasser und nimmt das beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure entstehende Öl mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Dabei gehen 5,6 g 3-(p-Tolyl)-thiophen -2 - carbonsäuremethylester vom Kp.0,2 mm 165 bis 169"C über. Bei wiederholter Destillation erhält man den Ester als dickes, fast farbloses Ö1 vom Kp.0,1 mm 148 bis 1500C. 30.3 g of crude esterified mercaptal are mixed with 20 cc of methanol and added to 100 cc of a 2N methanolic sodium methylate solution. One heats up 1/4 hour under reflux and left to stand for 1 hour at room temperature. Then moved one takes the red solution with water and takes that with acidification with dilute hydrochloric acid resulting oil with methylene chloride. After drying over sodium sulfate and Distilling off the solvent, the residue is distilled in vacuo. Included go 5.6 g of 3- (p-tolyl) -thiophene -2 - carboxylic acid methyl ester with a boiling point of 0.2 mm 165 to 169 "C above. Repeated distillation gives the ester as a thick, almost colorless oil with a diameter of 0.1 mm 148 to 1500C.

4,65 g 3 - (p -Tolyl) -thiophen -2-carbonsäuremethylester werden mit 20 ccm 4 n-wäßriger Natronlauge 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 20 ccm Wasser kocht man eine weitere halbe Stunde, wobei sich das Ö1 fast vollständig löst. Nach dem Abfiltrieren einiger Flocken wird die noch warme Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen und Trocknen des ausgefallenen Niederschlags erhält man 3,85 g 3-(p-Tolyl)-thiophen-2-carbonsäure. Aus Benzol kristallisiert die Verbindung in feinen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 1750 C. 4.65 g of 3 - (p -tolyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester heated under reflux for 1 hour with 20 cc of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After adding of 20 cc of water is boiled for another half an hour, during which the oil is almost completely solves. After filtering off some flakes, the still warm solution is diluted with Acidified hydrochloric acid. After suctioning off and drying the precipitate 3.85 g of 3- (p-tolyl) -thiophene-2-carboxylic acid are obtained. Crystallized from benzene the compound in fine colorless needles with a melting point of 1750 C.

Beispiel 11 3-(p-Anisyl) -thiophen-2-carbonsäure 17,8 g Hydroxymethylen - p - methoxy - acetophenon werden mit 18,4 g wasserfreier Thioglykolsäure und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb weniger Minuten auf etwa 55"C an. Nach mehrtägigem Stehen erstarrt das dicke Ö1 zu einer gelben Kristallmasse. Example 11 3- (p-Anisyl) -thiophene-2-carboxylic acid 17.8 g of hydroxymethylene - p - methoxy - acetophenone are mixed with 18.4 g of anhydrous thioglycolic acid and 2 Added drops of concentrated hydrochloric acid. The temperature of the reaction mixture rises in the process within a few minutes to about 55 ° C. After standing for several days, it solidifies thick oil to a yellow crystal mass.

Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigester und Petroläther kann man das Rohprodukt reinigen.By recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether you can clean the raw product.

Man erhält es in Form farbloser Kristalle, die bei 110 bis 112"C schmelzen.It is obtained in the form of colorless crystals which melt at 110 to 112 ° C.

34 g rohes Mercaptal werden in 14 ccm Methanol und 15 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 2 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach ltägigem Stehen wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, wobei man die Temperatur auf 1000 C ansteigen läßt. Es hinterbleiben 35 g rohes verestertes Mercaptal, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. 34 g of raw mercaptal are dissolved in 14 cc of methanol and 15 cc of water dissolved and the solution mixed with 2 ccm concentrated sulfuric acid. After a day Standing is mixed with water and methylene chloride, the organic layer is separated off, dried over sodium sulfate and the methylene chloride is distilled off in a water jet vacuum, the temperature being allowed to rise to 1000.degree. 35 g of raw remains esterified mercaptal, which is converted without further purification.

35 g rohes verestertes Mercaptal werden nach Vermischen mit 20 ccm Methanol zu 100 ccm einer 2 n-methanolischen Natriummethylatlösung zugesetzt. Man erhitzt die Mischung 15 Minuten zum Sieden und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man die rote Lösung mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es scheidet sich ein gelbes Ö1 ab, das nach dem Abgießen des Wassers beim Anreiben mit Methanol kristallisiert. Man erhält 5,9 g 3-(p-Anisyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester, der aus Methanol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 102"C kristallisiert. 35 g of crude esterified mercaptal are mixed with 20 ccm Methanol was added to 100 cc of a 2N methanolic sodium methylate solution. Man the mixture is heated to boiling for 15 minutes and left at room temperature for 1 hour stand. The red solution is then mixed with water and acidified with dilute hydrochloric acid at. A yellow oil separates out after pouring off the water when rubbing it on crystallized with methanol. 5.9 g of 3- (p-anisyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are obtained, which crystallizes from methanol in colorless needles with a melting point of 102 ° C.

Man erhitzt 5 g 3-(p-Anisyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester 1 Stunde mit 20 ccm 4n-wäßriger Natronlauge unter Rückfluß. Nach Zugabe von 20 ccm Wasser wird noch eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt, wobei das Öl fast vollständig in Lösung geht. Die heiße Lösung wird von braunen Flocken abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich die Säure in gelben Flocken ab, die abgesaugt und getrocknet werden. Man erhält 4 g 3-(p-Anisyl)-thiophen-2-carbonsäure, die aus Benzol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 170 bis 171"C kristallisiert. 5 g of 3- (p-anisyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester 1 are heated Hour with 20 ccm of 4N aqueous sodium hydroxide solution under reflux. After adding 20 ccm Water is heated to the boil for another half an hour, with the oil almost goes completely into solution. The hot solution is filtered off from brown flakes and acidified with dilute hydrochloric acid. The acid separates into yellow Flakes that are vacuumed off and dried. 4 g of 3- (p-anisyl) -thiophene-2-carboxylic acid are obtained, which crystallizes from benzene in the form of colorless needles with a melting point of 170 to 171 ° C.

Beispiel 12 3-Phenyl-thiophen-2-carbonsäure 8,1 g Methoxymethylen-acetophenon werden mit 5,3 g Thioglykolsäuremethylester vermischt und die Mischung im Wasserbad auf 100"C erhitzt. Mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure kommt die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren 1,3 g Methanol ab. Man destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 11,6 g {(Carbomeffioxymethylmercapto)-methylen]-acetophenon als hellgelbes dickes Ö1 vom Kp.0,51a1n 195 bis 200"C. Example 12 3-phenyl-thiophene-2-carboxylic acid 8.1 g methoxymethylene acetophenone are mixed with 5.3 g of methyl thioglycolate and the mixture in a water bath heated to 100 "C. The liquid comes out with 2 drops of concentrated hydrochloric acid to the boil, and 1.3 g of methanol are distilled off. The residue is distilled in vacuo and receives 11.6 g of {(Carbomeffioxymethylmercapto) -methylene] acetophenone as a light yellow thick oil with a bp 0.51a1n 195 to 200 "C.

Bei Einsatz anderer Mengenverhältnisse verläuft die Reaktion folgendermaßen: Eine Mischung von 16,2 g Methoxymethylen-acetophenon und 21,2 g Thioglykolsäuremethylester wird im Wasserbad auf 100"C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren 3 g Methanol ab. Durch Anlegen eines Vakuums werden noch 2 g nicht umgesetzter Thioglykolsäuremethylester entfernt. Es bleiben 32 g verestertes Mercaptal als dickflüssiges gelbes Ö1 zurück. If other proportions are used, the reaction proceeds as follows: A mixture of 16.2 g methoxymethylene acetophenone and 21.2 g thioglycolic acid methyl ester is heated in a water bath to 100 ° C. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid the liquid comes to a boil and 3 g of methanol are distilled off. By investing another 2 g of unreacted methyl thioglycolate are removed in vacuo. 32 g of esterified mercaptal remain as a thick yellow oil.

Bei der Destillation im Hochvakuum wird unter Abspaltung von 1 Mol Thioglykolsäuremethylester das {(Carbomethoxy - methylmercapto) - methylen, - acetophenon erhalten. During the distillation in a high vacuum, with elimination of 1 mol Thioglycolic acid methyl ester that {(Carbomethoxy - methylmercapto) - methylene, - acetophenone obtained.

Eine Mischung aus 34,2 g rohem verestertem Mercaptal und 100 ccm 2 n-methanolischer Natriummethylatlösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen glitzernde Kristalle aus, deren Abscheidung durch Zusatz von 100 ccm Wasser vervollständigt wird. Nach dem Absaugen und Waschen erhält man 3,9 g 3-Phenylthiophen-2-carbonsäuremethylester. Durch Umkristallisieren aus 80 obigem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Blättchen vom Schmelzpunkt 119"C Der Ringschluß zum 3-Phenyl-thiophen-2-carbonsäure methylester kann auch, vom [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-acetophenon ausgehend, durch Behandlung mit 2 n-methanolischer Natriummethylatlösung bzw. 2 n-methanolischer Kalilauge oder mit trockenem Natriummethylat in Äther durchgeführt werden. Die Ausbeuten sind dabei die gleichen. A mixture of 34.2 g of raw esterified mercaptal and 100 cc 2 N methanolic sodium methylate solution is refluxed for 15 minutes. When it cools down, glittering crystals precipitate, which are separated out by the addition of 100 cc of water is completed. After filtering off with suction and washing, 3.9 is obtained g of 3-phenylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester. By recrystallizing from 80 above In methanol, the compound is obtained in the form of colorless flakes with a melting point 119 "C The ring closure to the 3-phenyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can also starting from [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetophenone, by treatment with 2 N-methanolic sodium methylate solution or 2 N-methanolic potassium hydroxide solution or be carried out with dry sodium methylate in ether. The yields are there the same.

3,3 g 3 - Phenyl - thiophen -2 - carb o ns äuremethylester werden mit 10 ccm 4n-wäßriger Natronlauge 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlages erhält man 2,8 g 3-Phenyl-thiophen-2-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol erhält man die Verbindung in Form farbloser Blättchen, die bei 205 bis 206"C schmelzen. 3.3 g of 3-phenyl-thiophene-2-carbonate are acid methyl ester refluxed with 10 cc of 4N aqueous sodium hydroxide solution for 1/2 hour. The clear one After cooling, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid. After suction and drying the precipitate gives 2.8 g of 3-phenyl-thiophene-2-carboxylic acid. Recrystallization from dilute methyl alcohol gives the compound in Form of colorless flakes that melt at 205 to 206 "C.

Beispiel 13 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure 66 g p-Keto-butyraldehyd-dimethylacetal werden mit 106 g Thioglykolsäuremethylester gemischt und die Mischung auf 100"C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure beginnt der Kolbeninhalt zu sieden, und es destillieren innerhalb 3/4 Stunden 23 g Methanol ab. Dann werden im Wasserstrahlvakuum die letzten Reste Methanol und etwa 2 g nicht umgesetzter Thioglykolsäuremethylester entfernt. Es bleiben 137 g verestertes Mercaptal als rotes, nicht kristallisierendes Öl zurück, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Example 13 3-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid 66 g of p-keto-butyraldehyde dimethyl acetal are mixed with 106 g of thioglycolic acid methyl ester and the mixture to 100 "C. heated. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid, the contents of the flask begin to boil, and 23 g of methanol are distilled off within 3/4 hours. Then will the last residues of methanol and about 2 g of unreacted in a water jet vacuum Thioglycolic acid methyl ester removed. 137 g of esterified mercaptal remain as red, non-crystallizing oil, which reacted without further purification will.

Bei der Destillation im Vakuum geht unter Abspaltung von Thioglykolsäuremethylester [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-aceton über. Der ungesättigte Thioäther besitzt einen Kp.0,,mm von 116 bis 118°C. During the distillation in vacuo, methyl thioglycolate is split off [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetone over. The unsaturated thioether has a Kp. 0,, mm from 116 to 118 ° C.

Man gießt eine Lösung von 56 g verestertem Mercaptal in 50 ccm Methanol zu 200 ccm einer 2 n-methanolischen Natriummethylatlösung, erhitzt dann die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß, versetzt nach dem Erkalten mit 11 Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgeschiedene Ö1 mit Methylenchlorid auf. A solution of 56 g of esterified mercaptal is poured into 50 cc of methanol to 200 cc of a 2N methanolic sodium methylate solution, then heat the mixture 15 minutes under reflux, mixed with 11 water after cooling, acidified with dilute hydrochloric acid and absorbs the precipitated oil with methylene chloride.

Nach dem Trocknen des Methylenchloridauszuges über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Dabei gehen 15,3 g 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylest vom Kp.0,1 mm 47 bis 70"C als farblose Flüssigkeit über. Bei wiederholter Fraktionierung im Wasserstrahlvakuum besitzt der Ester den Kp.12mm 101"C.After drying the methylene chloride extract over sodium sulfate and Distilling off the solvent, the residue is distilled in vacuo. Included 15.3 g of 3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester with a boiling point of 0.1 mm 47 to 70 "C. as a colorless liquid. With repeated fractionation in a water jet vacuum the ester has a Kp.12mm 101 "C.

Der Ringschluß zum 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann auch in der folgenden Weise durchgeführt werden. The ring closure to the 3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can can also be performed in the following manner.

56 g verestertes Mercaptal werden in 50 ccm Äther gelöst und die Lösung innerhalb 1 Stunde unter Kühlung mit Eis zu einer Suspension von 22 g Natriummethylat in 200 ccm Äther zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und verdünnter Salzsäure und trennt die ätheriscllz Bz.licht ab. Nach dem Waschen mit Wasser und Tro 1 fl über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abda,tilliert. Bei der Destillation des Rückstands im Vakuum gehen 14,4 g 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäuremathylester unter einem Druck von 0,1 mm bei 50 bis 700 C als hellgelbe Flüssigkeit über. Bei nochmaliger Fraktionierung siedet der Ester beim Kp.o,lmlr, 47 bis 48"C. 56 g of esterified mercaptal are dissolved in 50 ccm of ether and the Solution within 1 hour while cooling with ice to form a suspension of 22 g of sodium methylate added dropwise in 200 cc of ether. The mixture is stirred for a further 1 hour while cooling with ice and a further hour Hour at room temperature. Water is then added to the reaction mixture and dilute hydrochloric acid and separates the ethereal or light from. After washing the solvent is distilled off with water and trough 1 fl over sodium sulfate. When the residue is distilled in vacuo, 14.4 g of methyl 3-methyl-thiophene-2-carboxylate are obtained under a pressure of 0.1 mm at 50 to 700 ° C as a light yellow liquid. at repeated fractionation, the ester boils at bp. lmlr, 47 to 48 "C.

Man erhitzt 15,6 g 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester mit 100 ccm 4 n - wäßriger Natronlauge 1 Stunde unter Rückfluß, wobei das Ö1 vollständig in Lösung geht. 15.6 g of 3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are heated with 100 ccm of 4N aqueous sodium hydroxide solution under reflux for 1 hour, with the oil completely goes into solution.

Nach dem Erkalten säuert man mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlages 13,4g 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure. Aus Wasser kristallisiert die Verbindung in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 144 bis 145cd. After cooling, it is acidified with dilute hydrochloric acid and obtained after the precipitate has been filtered off with suction and dried, 13.4 g of 3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid. The compound crystallizes from water in colorless needles with a melting point 144 to 145cd.

Beispiel 14 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäureäthylester Man mischt 66 g XB-Keto-butyraldehyd-dimethylacetal mit 120 g Thioglykolsäureäthylester und erhitzt die Mischung auf 100"C. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden. Example 14 Ethyl 3-methyl-thiophene-2-carboxylate. Mix 66 g of XB-keto-butyraldehyde dimethyl acetal with 120 g of ethyl thioglycolate and The mixture is heated to 100 "C. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid the liquid comes to a boil.

Innerhalb 1 Stunde destillieren etwa 21 g Methanol ab.About 21 g of methanol distill off within 1 hour.

Der Rest des Methanols wird durch Anlegen eines Wasserstrahlvakuums entfernt. Es hinterbleiben 151 g verestertes Mercaptal als hellgelbes dickes Ö1, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.The rest of the methanol is removed by applying a water jet vacuum removed. 151 g of esterified mercaptal remain as a light yellow thick oil, that is processed further without cleaning.

Bei der Destillation des Mercaptals geht unter Abspaltung von Thioglykolsäureäthylester [(Carbäthoxymethylmercapto)-methylen]-aceton über. Es besitzt einen Kp.0,1mm von 120 bis 123"C. During the distillation of the mercaptal, thioglycolic acid ethyl ester is split off [(Carbethoxymethylmercapto) methylene] acetone via. It has a diameter of 0.1 mm 120 to 123 "C.

Eine Lösung von 61,6 g verestertem Mercaptal in 50 ccm Äthanol wird in 200 ccm einer 2 n-Natriumäthylatlösung in Äthanol gegossen. Man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß, versetzt nach dem Erkalten mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt den ausgeschiedenen Ester mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält dabei 15,3 g 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäureäthylester vom Kp.0,2 mm 55 bis 70"C. Bei wiederholter Fraktionierung im Wasserstrahlvakuum besitzt der Ester den Kr.12 mm 108 bis 109"C. A solution of 61.6 g of esterified mercaptal in 50 cc of ethanol is used poured into 200 cc of a 2N sodium ethylate solution in ethanol. The mixture is heated 15 minutes under reflux, mixed with water after cooling, acidified with dilute Hydrochloric acid and absorbs the precipitated ester with methylene chloride. After this Drying and distilling off the solvent, the residue is distilled in Vacuum. 15.3 g of 3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester with a boiling point of 0.2 are obtained mm 55 to 70 "C. With repeated fractionation in a water-jet vacuum, the Ester with a diameter of 12 mm 108 to 109 "C.

Beispiel 15 3-Isobutyl-thiophen-2-carbonsäure Man erhitzt eine Mischung von 17,4 g Isovalerylacetaldehyd-dimeth ylacetal und 21,2 g Thioglykolsäuremethylester auf 1000 G. Nach Zusatz von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren etwa 4g Methanol ab. Zum Schluß legt man noch für kurze Zeit ein Wasserstrahlvakuum an. Example 15 3-Isobutyl-thiophene-2-carboxylic acid A mixture is heated of 17.4 g of isovalerylacetaldehyde dimethyl acetal and 21.2 g of methyl thioglycolate to 1000 G. After adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid, the liquid becomes to the boil, and about 4 g of methanol are distilled off. In the end, one lays for a water jet vacuum for a short time.

Es bleiben 32 g verestertes Mercaptal als dickes, fast farbloses Öl zurück.32 g of esterified mercaptal remain as a thick, almost colorless oil return.

Zu 100 ccm 2n-methanolischer Natriummethylatlösung wird eine Lösung von 30 g verestertem Mercaptal in 20 ccm Methanol zugegeben. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß, läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure und nimmt das ausgeschiedene Öl in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Ab destillieren des Lösungsmittels erhält man bei der Destillation im Vakuum 12,log 3-Isobutyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Kp.0,05mm 78 bis 82"C. Bei nochmaliger Fraktionierung erhält man eine farblose Flüssigkeit vom Kp.0,05mm 79°C. A solution is added to 100 cc of 2N methanolic sodium methylate solution of 30 g of esterified mercaptal in 20 cc of methanol were added. The mixture is heated 15 minutes under reflux, left to stand for a further hour at room temperature, added then with ice water and dilute hydrochloric acid and take the separated oil in methylene chloride on. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent receives one in the distillation in vacuo 12, log 3-isobutyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester from bp 0.05 mm 78 to 82 "C. If the fractionation is repeated, a colorless one is obtained Liquid with a boiling point of 0.05mm 79 ° C.

Der Ringschluß zum 3-Isobutyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann auch in der folgenden Weise durchgeführt werden. The ring closure to the 3-isobutyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can can also be performed in the following manner.

Zu einer Suspension von 11 g Natriummethylat in 100 ccm Äther läßt man unter Eiskühlung innerhalb ll2 Stunde eine Lösung von 32 g verestertem Mercaptal in Äther zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschließend mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt. Add to a suspension of 11 g of sodium methylate in 100 cc of ether a solution of 32 g of esterified mercaptal is obtained over the course of 112 hours while cooling with ice to drip in ether. Then the reaction mixture is 3 hours at room temperature stirred and then mixed with water and dilute hydrochloric acid.

Nach dem Aufarbeiten erhält man 9,3 g 3-Isobutylthiophen-2-carbonsäuremethylester vom Kp.0,1mm 78 bis 83"C.After working up, 9.3 g of 3-isobutylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester are obtained from bp 0.1mm 78 to 83 "C.

9,9 g 3 - Isobutyl - thiophen -2 - carbonsäuremethylester werden mit 50 ccm 4 n-wäßriger Natronlauge unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 1/2 Stunde hat sich das Öl gelöst. Nach dem Abkühlen säuert man mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 8 g 3-Isobutyl-thiophen-2-carbonsäure. Sie kristallisiert aus Wasser-Methanol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 84"C. 9.9 g of 3-isobutyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester heated under reflux with 50 cc of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After about 1/2 hour the oil has dissolved. After cooling, it is acidified with dilute hydrochloric acid, The precipitate is filtered off with suction and, after drying, 8 g of 3-isobutyl-thiophene-2-carboxylic acid are obtained. It crystallizes from water-methanol in colorless needles with a melting point of 84.degree.

Beispiel 16 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäureäthylester 15,6 g Äthoxymethylen-acetylaceton werden mit 12 g Thioglykolsäureäthylester vermischt, wobei sich die Temperatur innerhalb von etwa 5 Minuten auf 500 C erhöht. Durch Erhitzen auf 100"C und Anlegen eines schwachen Vakuums wird der entstandene Alkohol entfernt. Durch Zusatz von 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure wird die Umsetzung beschleunigt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 18,8 g [(Carbäthoxymethylmercapto)-methylen]-acetylaceton als gelbliches dickes Ö1 vom Kp.0,1mm 151"C, das beim Anreiben bald erstarrt. Aus wenig Äthanol kristallisiert die Substanz in Form farbloser Blättchen, die bei 43°C schmelzen. Example 16 3-Methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 15.6 g ethoxymethylene acetylacetone are mixed with 12 g thioglycolic acid ethyl ester, the temperature increasing to 500 ° C. within about 5 minutes. By heating to 100 "C and applying a weak vacuum, the alcohol formed is removed. The reaction is accelerated by adding 1 drop of concentrated hydrochloric acid. Distillation in vacuo gives 18.8 g of [(carbethoxymethyl mercapto) methylene] acetylacetone as a yellowish thick oil with a diameter of 0.1 mm 151 "C, which soon solidifies when rubbed. Off A little ethanol crystallizes the substance in the form of colorless flakes, which at 43 ° C melt.

11,5 g [(Carbäthoxy-methylmercapto) -methylen] -acetylaceton werden in 30 ccm Äther heiß gelöst und die Lösung zu einer Suspension von 3,5 g Natriumäthylat in 50 ccm Äther unter Rühren zugefügt. Nach 11/2 Stunden wird das rotbraune Salz abfiltriert, in Wasser gelöst und diese Lösung mit Äther nochmals ausgeschüttelt. 11.5 g of [(carbethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone Dissolved hot ether in 30 cc and the solution to a suspension of 3.5 g of sodium ethylate in 50 cc of ether added with stirring. After 11/2 hours the red-brown salt becomes filtered off, dissolved in water and this solution extracted again with ether.

Nach dem Waschen der vereinigten Ätherlösungen mit verdünnter Salzsäure und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleiben 5,1 g 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäureäthylester in Form farbloser Nadeln zurück. Aus der alkalischen Lösung können durch Ansäuern weitere 0,7 g der Verbindung gewonnen werden. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol besitzt der Ester einen Schmelzpunkt von 890C.After washing the combined ethereal solutions with dilute hydrochloric acid and drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off. It stays 5.1 g of ethyl 3-methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylate in the form of colorless needles return. A further 0.7 g of the compound can be obtained from the alkaline solution by acidification be won. After recrystallization from dilute ethanol, the ester possesses a melting point of 890C.

Beispiel 17 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäure 15,6 g Äthoxymethylen-acetylaceton werden mit 9,2 g wasserfreier Thioglykolsäure gemischt, wobei die Temperatur innerhalb 1 Minute auf etwa 55"C ansteigt. Example 17 3-Methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylic acid 15.6 g of ethoxymethylene acetylacetone are mixed with 9.2 g of anhydrous thioglycolic acid, the temperature within Rises to about 55 "C for 1 minute.

Bei Zusatz von 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure verläuft die Reaktion noch rascher. Nach etwa lstündigem Stehen erstarrt das Öl zu einer Kristallmasse, die mit wenig Benzol verrieben und abgesaugt wird, wobei man 17,6 g [(Carboxy-methylmercapto) -methylen]-acetyl- aceton erilålt. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man die Verbindung in Form verfilzter, farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 112 bis 113"C.The reaction proceeds when 1 drop of concentrated hydrochloric acid is added even faster. After standing for about an hour, the oil solidifies to a crystal mass, which is triturated with a little benzene and suctioned off, 17.6 g of [(carboxy-methylmercapto) -methylene] -acetyl- acetone erilålt. Recrystallization from benzene gives the connection in the form of matted, colorless needles with a melting point of 112 to 113 "C.

Man löst 10,1 g [(Carboxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton in 20 ccm Methanol und 7 ccm Wasser und fügt zu der Lösung 1 ccm konzentrierte Schwefelsäure zu. 10.1 g of [(carboxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone are dissolved in 20 cc of methanol and 7 cc of water and add 1 cc of concentrated sulfuric acid to the solution to.

Nach 1tägiger Stehen wird das Gemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Nach Aufarbeiten in üblicher Weise wird das [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton in 85 obiger Ausbeute erhalten. Es bildet ein hellgelbes dickes Öl vom Kp.0,01mm 141"C, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Aus wenig Methanol kristallisiert die Substanz in Form farbloser Nadeln, die bei 71"C schmelzen.After standing for 1 day, the mixture is washed with water and methylene chloride offset. After working up in the usual way, the [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone is used obtained in the above yield. It forms a light yellow thick oil with a head of 0.01 mm 141 "C, which solidifies in crystalline form after some time. Crystallizes from a little methanol the substance in the form of colorless needles that melt at 71 "C.

Das [(Carbomethoxy- methylmercapto) - methylen]-acetylaceton kann auch auf die folgende Weise in einer Stufe hergestellt werden: Man mischt 15,6 g Äthoxymethylen-acetylaceton mit 10,6 g Thioglykolsäuremethylester. Dabei steigt die Temperatur innerhalb von etwa 5 Minuten auf 60"C an. The [(carbomethoxymethyl mercapto) methylene] acetylacetone can can also be prepared in one step as follows: Mix 15.6 g Ethoxymethylene acetylacetone with 10.6 g of methyl thioglycolate. It increases the temperature to 60 "C within about 5 minutes.

Durch Erhitzen auf 1000 C im leichten Vakuum wird der entstehende Alkohol entfernt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure beschleunigt. Bei der Destillation des Rohproduktes im Vakuum erhält man 19,7 g [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton vom Kp.02mm 159"C als hellgelbes dickes Ö1, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Aus Methanol kristallisiert die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 71"C.By heating to 1000 C in a slight vacuum, the resulting Alcohol removed. The reaction is started by adding 1 drop of concentrated hydrochloric acid accelerated. When the crude product is distilled in vacuo, 19.7 g are obtained [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] -acetylacetone with a b.p. 02mm 159 "C as a light yellow thick oil, which solidifies in crystalline form after a while. Crystallized from methanol the compound in the form of colorless needles with a melting point of 71 "C.

Zu einer Suspension von 6 g Natriummethylat in 70 ccm Äther fügt man eine Lösung von 21,6 g [(Carbomethoxy-methylmercapto) -methylen] - acetylaceton in 50 ccm Äther. Man rührt die Mischung 11/2 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den braunen Niederschlag ab, löst ihn in Wasser und extrahiert diese Lösung mit Äther. Add to a suspension of 6 g of sodium methylate in 70 cc of ether a solution of 21.6 g of [(carbomethoxy-methylmercapto) -methylene] - acetylacetone in 50 cc of ether. The mixture is stirred for 11/2 hours at room temperature, the suction filter brown precipitate, dissolve it in water and extract this solution with ether.

Die vereinigten Ätherlösungen werden mit verdünnter Säure gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 10,3 g 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsãuremethylester zurück. Aus der braunen alkalischen Lösung können noch weitere 2 g der Verbindung isoliert werden. Man reinigt das Rohprodukt am besten durch Destillation im Säbelkolben, wobei es unter einem Druck von 0,1 mm bei 108"C übergeht. Aus Methanol kristallisiert der Ester in Form dicker Nadeln vom Schmelzpunkt 69,5°C.The combined ethereal solutions are washed with dilute acid. Remain after drying over sodium sulfate and distilling off the solvent 10.3 g of 3-methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester back. From the brown alkaline solution, a further 2 g of the compound can be isolated. One cleans the crude product is best done by distillation in a saber flask, taking it under a Pressure of 0.1 mm passes over at 108 "C. The ester crystallizes in the form of methanol thick needles with a melting point of 69.5 ° C.

Der Ringschluß zum 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester kann auch in der folgenden Weise durchgeführt werden: 21,6 g [(Carbomethoxy - methylmercapto) - methylen] -acetylaceton werden in 30 ccm Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 60 ccm 2 n-methanolischer Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man die Mischung mit Wasser und verdünnter Salzsäure und nimmt das ausgefällte Ö1 mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Dabei geht der 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester als hellgelbes Öl vom Kp.0,2mm 115 bis 122"C in einer Ausbeute von 11,1 g über. Beim Anreiben in der Kälte erstarrt die Substanz kristallin. The ring closure to the 3-methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can also be carried out in the following way: 21.6 g [(carbomethoxy - methylmercapto) - methylene] acetylacetone are dissolved in 30 cc of methanol, and the solution is 60 ccm of 2 N-methanolic sodium methylate solution are added. The mixture is heated 15 minutes under reflux and left to stand for 2 hours at room temperature. Then moved the mixture with water and dilute hydrochloric acid and the precipitated oil is taken with methylene chloride. After drying the methylene chloride solution over sodium sulfate and evaporation of the solvent, the residue is distilled in vacuo. Included the 3-methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester comes off as a pale yellow oil Bp 0.2mm 115 to 122 "C in a yield of 11.1 g. When rubbed in the cold the substance solidifies in crystalline form.

Man erhitzt 6 g 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 40 ccm Wasser 15 Minuten unter Rückfluß, wobei das Öl vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgesaugt. 6 g of methyl 3-methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylate are heated with a solution of 10 g of potassium hydroxide in 40 ccm of water under reflux for 15 minutes, whereby the oil goes completely into solution. After cooling, it is filtered, with diluted Acidified hydrochloric acid and sucked off the resulting precipitate.

Man erhält 5,5 g 3-Methyl-4-acetyl-thiophen-2-carbonsäure, die aus Wasser in langen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 188 bis 189"C kristallisiert.5.5 g of 3-methyl-4-acetyl-thiophene-2-carboxylic acid are obtained, the crystallized from water in long, colorless needles with a melting point of 188 to 189 "C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of substituted thiophene-2-carboxylic acid esters or the free carboxylic acids of the general formula in which R2 is a hydrogen atom, an alkyl radical or an acyl radical, R3 is an alkyl radical or an optionally substituted aryl radical and R4 is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical and in which the radicals R2 and R3 can also be closed to form an alicyclic ring, characterized in that one thioglycolic acid or its ester of the general formula HS-CH2-COOR4 to ß-ketoaldehydes of the general formula H R2 or the acetals or alkoxymethylene compounds thereof, which are present in the mercaptal or carboxymethyl-mercaptomethylene compounds of the general formulas R2-CH-CO-R3 any carboxyl groups present are esterified, ring closure is brought about by treatment with alkaline condensing agents and the thiophene-2-carboxylic acid esters obtained are optionally saponified.