Verfahren zur Herstellung neuer p-Benzochinone
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis-äthylenimino3,6-bis- acylamino-p -benzochinonen, in denen der Acylrest derjenige einer cycloaliphatischen Carbonsäure ist. Als cycloaliphatische Carbonsäuren kommen dabei besonders in Frage: Cycloalkancarbonsäuren, wie die Cyclopentancarbonsäure oder vorzugsweise die Cyclohexancarbonsäure. Die Sithylenimino- gruppen können an den Kohlenstoffatomen alkyliert sein, vorzugsweise durch eine Methylgruppe. Die Erfindung betrifft insbesondere das 2,5-Bis-äthylen- imino-3 ,6-biscydohexylcarbonylamino-pbenzochinon der Formel
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Die neuen Benzochinone sind gegen Amöben, wie z.
B. gegen Entamoeba histolytica, sowie gegen Bakterien wirksam; zudem zeigen sie eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung bei niederer Toxizität.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man 2,5 Dihalogen-3, 6-bis-acylamino-p-benzochinone, in denen der Acylrest derjenige einer cycloaliphatischen Carbonsäure ist, mit Äthyleniminen umsetzt. Unter den Dihalogenverbindungen eignen sich besonders die Dichlor- und Dibromverbindungen.
Vorzugsweise arbeitet man in indifferenten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Benzol oder auch in Gegenwart von Alkoholen, wie < 2ithyl-, Isopropyl- oder Butylalkohol oder Isopropyläther. Vorteilhaft verwendet man basische Kondensationsmittel, insbesondere tertiäre Amine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Die Reaktion lässt sich bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchführen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Chinone können als Bakterizide sowie als Heilmittel besonders bei Krebserkrankungen oder durch Amöben verursachten Erkrankungen, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen z. B. in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
30,5 g 2,5 -Dichlor- 3,6-bis - cyclohexylcarbonyl- amino-p-benzochinon werden in 250 cm3 Dioxan suspendiert. Dann wird ein Gemisch von 11 cm3 Sithy- lenimin und 20 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan bei Zimmertemperatur zugetropft und 7 Stunden bei einer Innentemperatur von 45O gerührt.
Man isoliert das Kristallisat durch Absaugen, wäscht es mit Alkohol, dann mit Wasser, und zum Schluss wieder mit Alkohol und erhält so das in rotvioletten Nädelchen kristallisierte 2,5-Bis - äthylenimino- 3,6- bis-cyclohexylcarbonylamino-p-benzochinon vom Zersetzungspunkt 213 bis 216". Es besitzt die Formel
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Das als Ausgangsstoff verwendete 2,5-Dichlor 3,6-bis- cyclohexylcarbonylamino -benzochinon wird z. B. wie folgt erhalten:
48 g 2,5-Dichlor-3,6-diamino-benzochinon werden in 185 g Cyclohexancarbonsäureanhydrid suspendiert, 2,3 cm konz. Schwefelsäure zugegeben, und die Suspension wird 18 Stunden bei einer Wasserbadtemperatur von 75o gerührt.
An Stelle der violetten Kristalle des Ausgangsmaterials liegt zum Schluss eine gelbe Kristallsuspension vor. Das überschüssige Anhydrid wird durch Zugabe von 180 cm3 Alkohol zerstört und das gebildete 2,5-Dichlor-3,6-bis-cyclohexylcarbonylamino-benzochinon abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
F.261-263".
Process for the preparation of new p-benzoquinones
The present invention relates to a process for the preparation of 2,5-bis-ethylenimino3,6-bis-acylamino-p -benzoquinones in which the acyl radical is that of a cycloaliphatic carboxylic acid. Particularly suitable cycloaliphatic carboxylic acids are: Cycloalkanecarboxylic acids, such as cyclopentanecarboxylic acid or, preferably, cyclohexanecarboxylic acid. The sithylenimino groups can be alkylated on the carbon atoms, preferably by a methyl group. The invention relates in particular to 2,5-bis-ethylene-imino-3, 6-biscydohexylcarbonylamino-pbenzoquinone of the formula
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The new benzoquinones are against amoeba such.
B. effective against Entamoeba histolytica, as well as against bacteria; In addition, they show a pronounced tumor-inhibiting effect with low toxicity.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds consists in reacting 2.5 dihalo-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones, in which the acyl radical is that of a cycloaliphatic carboxylic acid, with ethylene imines. Among the dihalogen compounds, the dichloro and dibromo compounds are particularly suitable.
It is preferred to work in inert solvents such as dioxane, benzene or in the presence of alcohols such as ethyl, isopropyl or butyl alcohol or isopropyl ether. Basic condensing agents, in particular tertiary amines, such as trimethylamine or triethylamine, are advantageously used. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature.
The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.
The quinones obtained according to the method can be used as bactericides and as remedies, especially for cancer or diseases caused by amoeba, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use. These contain the compounds mentioned z. B. in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or local application.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
30.5 g of 2,5-dichloro-3,6-bis-cyclohexylcarbonyl-amino-p-benzoquinone are suspended in 250 cm3 of dioxane. A mixture of 11 cm 3 of sithylenimine and 20 g of triethylamine in 50 cm 3 of dioxane is then added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 7 hours at an internal temperature of 450.
The crystals are isolated by filtration with suction, washed with alcohol, then with water, and finally again with alcohol and so the 2,5-bis-ethylenimino-3,6-bis-cyclohexylcarbonylamino-p-benzoquinone crystallized in red-violet needles is obtained Decomposition point 213 to 216 ". It has the formula
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The 2,5-dichloro 3,6-bis-cyclohexylcarbonylamino-benzoquinone used as starting material is z. B. obtained as follows:
48 g of 2,5-dichloro-3,6-diamino-benzoquinone are suspended in 185 g of cyclohexanecarboxylic anhydride, 2.3 cm of conc. Sulfuric acid is added and the suspension is stirred for 18 hours at a water bath temperature of 75o.
Instead of the violet crystals of the starting material, there is a yellow crystal suspension at the end. The excess anhydride is destroyed by adding 180 cm 3 of alcohol and the 2,5-dichloro-3,6-bis-cyclohexylcarbonylamino-benzoquinone formed is filtered off with suction, washed with alcohol and recrystallized from glacial acetic acid.
F.261-263 ".