Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterogyelischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N heterocyclischen Ver- bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminostilbene der Formel
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worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R2 die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom oder eine niedermolekulare Alkylimino-,
Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkylimino- gruppe verbunden sein können, bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische, sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen.
Man stellt die Verbindungen der vorstehend defi nierten Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel
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bis zur Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd er hitzt. Die Verbindungen der Formel<B>11</B> sind ihrer- seits z.
B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf Verbindungen der Formel
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und Umsetzung der entstandenen, gegebenenfalls substituierten 5-Chlorcarbonyl iminostilbene mit ba sischen Alkoholen der Formel
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erhältlich. <SEP> Zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> Ausgangsstoffen <SEP> der <SEP> For mel <SEP> II <SEP> geeignete <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> III <SEP> sind
<tb> neben <SEP> dem <SEP> Grundkörper <SEP> Iminostilben <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> 3,7-Di chlor-iminostilben <SEP> und <SEP> 3,7 <SEP> Dibrom-iminostilben <SEP> so wie <SEP> die <SEP> monosubstituierten <SEP> Verbindungen <SEP> 3-Chlor iminostilben <SEP> und <SEP> 3 <SEP> Brom-iminostilben. <SEP> Deren <SEP> Her stellung <SEP> kann <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> von <SEP> 3,5-Di acetyl-iminodibenzyl <SEP> mit <SEP> Stickstoffwasserstoffsäure
<tb> nach <SEP> Schmitt, <SEP> gefolgt <SEP> von <SEP> partieller <SEP> Hydrolyse <SEP> der
<tb> Acetaminoverbindung <SEP> zum <SEP> 3-Amino-5-acetyl-iniino dibenzyl, <SEP> Diazotierung <SEP> desselben, <SEP> Umsetzung <SEP> der <SEP> Di azoniumhalogenide <SEP> mit <SEP> Cuprihalogeniden <SEP> nach <SEP> Sand meyer <SEP> und <SEP> Hydrolyse <SEP> zu <SEP> 3 <SEP> Halogen-iminodibenzylen
<tb> bzw.
<SEP> Bromierung <SEP> der <SEP> nach <SEP> Sandmeyer <SEP> erhaltenen
<tb> 3 <SEP> -Halogen <SEP> - <SEP> 5 <SEP> -acetyl-iminodibenzyle <SEP> in <SEP> 10-Stellung
<tb> mit <SEP> N-Brom-succinimid, <SEP> Halogenwasserstoffabspal tung <SEP> und <SEP> Hydrolyse, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> Ätzalkalien <SEP> in <SEP> der
<tb> Kälte <SEP> zu <SEP> 3-Halogen-iminostilbenen <SEP> erfolgen.
<tb>
Als <SEP> basische <SEP> Alkohole <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> seien <SEP> bei spielsweise <SEP> das
<tb> y-Dimethylamino-n-butanol,
<tb> y-Diäthylamino-n-butanol, <SEP> .
<tb> y <SEP> Di <SEP> n-butylämino-n-butanol,
<tb> y <SEP> Pyrrohdino-n-butanol,
<tb> y-Piperidino-n-butanol,
<tb> y <SEP> Morpholino-n-butanol,
<tb> y-(4 <SEP> Methyl-piperazino)-n-butanol,
<tb> y=(4-Hydroxyäthyl=piperazino)-n-butanol <SEP> und <SEP> das
<tb> y-(4-Acetoxyäthyl <SEP> piperäzino)-n-batanol <SEP> sowie <SEP> das
<tb> y-Dimethyl-amino-ss-methyl-propanol,
<tb> y-Diäthylamino-ss-methyl-propanol,
<tb> y <SEP> Pyrrolidino-ss <SEP> methyl-propanol;
<tb> y <SEP> Piperidino-ss-methyl-propanol,
<tb> y-Morpholino <SEP> p-methyl-propanol,
<tb> y-(4-Methyl <SEP> piperazino) <SEP> -ss#-methyl-propanol,
<tb> y-(4-Hydroxyäthyl-piperazino) <SEP> ,6-methyl-propanol
<tb> und
<tb> y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino) <SEP> ;8 <SEP> methyl <SEP> propanol
<tb> genannt. <SEP> Die <SEP> erstere <SEP> Gruppe <SEP> von <SEP> basischen <SEP> Alkoho len <SEP> ist <SEP> z. <SEP> B., <SEP> ausgehend <SEP> von <SEP> 1,3-Butylenglykol, <SEP> durch
<tb> Umsetzung <SEP> desselben <SEP> mit <SEP> Acetylchlorid <SEP> zum <SEP> 3-Chlor n-butyl-acetat <SEP> und <SEP> Umset21ung <SEP> des <SEP> letzteren <SEP> mit
<tb> einem <SEP> passenden <SEP> sekundären <SEP> Amin <SEP> erhältlich.
<tb>
Mit <SEP> anorganischen <SEP> oder <SEP> organischen <SEP> Säuren, <SEP> wie
<tb> Salzsäure, <SEP> Bromwasserstoffsäure, <SEP> Schwefelsäure,
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Phosphorsäure, <SEP> Methansulfonsäure, <SEP> Athandisulfon säure, <SEP> Essigsäure, <SEP> Citronensäure, <SEP> Apfelsäure, <SEP> Bern steinsäure, <SEP> Maleinsäure, <SEP> Fumarsäure, <SEP> Weinsäure,
<tb> Benzoesäure <SEP> und <SEP> Phthalsäure <SEP> sowie <SEP> 8-Chlortheophyl lin <SEP> bilden <SEP> die <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> Salze,
<tb> welche <SEP> zum <SEP> Teil <SEP> wasserlöslich <SEP> sind.
<tb>
Im <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispiel <SEP> bedeuten <SEP> Teile <SEP> Ge wichtsteile; <SEP> diese <SEP> verhalten <SEP> sich <SEP> zu <SEP> Volumteilen <SEP> wie
<tb> g <SEP> zu <SEP> cm3. <SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsiusgraden
<tb> angegeben.
<tb>
<I>Beispiel</I>
<tb> 12,9 <SEP> Teile <SEP> Iminostilben-5-carbonsäurechlorid, <SEP> ge löst <SEP> in <SEP> 100 <SEP> Volumteilen <SEP> abs. <SEP> Toluol, <SEP> werden <SEP> mit,
<tb> 17,2 <SEP> Teilen <SEP> y <SEP> Dimethylamino-ss-methyl-propanol <SEP> 17
<tb> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gehalten. <SEP> Darnach <SEP> werden
<tb> die <SEP> basischen <SEP> Anteile <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure <SEP> drei mal <SEP> ausgeschüttelt.
<SEP> Die <SEP> vereinigten <SEP> Auszüge <SEP> werden
<tb> alkalisch <SEP> gestellt <SEP> und <SEP> ausgeäthert, <SEP> die <SEP> ätherische <SEP> Lö sung <SEP> über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> einge dampft, <SEP> wobei <SEP> Iminostilben <SEP> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> carbonsäure-y-di methylamino <SEP> - <SEP> p- <SEP> methyl <SEP> - <SEP> propylester <SEP> erhalten <SEP> wird.
<tb> Durch <SEP> einstündiges <SEP> Erhitzen <SEP> auf <SEP> 185-250 <SEP> wird
<tb> daraus <SEP> durch <SEP> C02 <SEP> Abspaltung <SEP> N-(y-Dimethylamino ss-methyl-propyl)-iminostilben <SEP> erhalten <SEP> [Kp.0,0ss <SEP> 158
<tb> bis <SEP> 161 , <SEP> Smp. <SEP> 77-78 <SEP> (aus <SEP> Aceton)].
<SEP> Das <SEP> mit <SEP> äthano lischer <SEP> Salzsäure <SEP> bereitete <SEP> Hydrochlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb> 202-203 <SEP> (aus <SEP> Aceton).
<tb>
In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man
<tb> 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminostilben
<tb> Kp. <SEP> 0.5 <SEP> 185-190 ,
<tb> 5-(y <SEP> Pyrrolidino-n-butyl)-iminostilben
<tb> Kp, <SEP> 0,35 <SEP> 206-208 ,
<tb> 5-(y <SEP> Dimethylamino-n-butyl)-iminostilben
<tb> KP-0,025 <SEP> 172-176 ,
<tb> 5-(y-Pyrrolidino-ss-methyl <SEP> propyl)-iminostilben
<tb> Kp, <SEP> 0.00 <SEP> 165 ,
<tb> 5-(y <SEP> Diäthylamino <SEP> ss <SEP> methyl <SEP> propyl)-iminostilben
<tb> Kp. <SEP> 0>0s <SEP> 164,9,
<tb> 5-[y-(4'-Methyl-piperazinyl-1') <SEP> -ss-methyl propyl]-iminostilben, <SEP> Kp.0,0005 <SEP> 171-174 ,
<tb> <I>5-y-[4'-(2"</I> <SEP> IIydroxyäthyl)-piperazinyl-1']
<tb> methyl-propyl}-iminostilben, <SEP> Smp.110 <SEP> aus
<tb> Aceton;
<SEP> Di-Hydrochlorid, <SEP> Smp. <SEP> 212-216
<tb> (aus <SEP> Athanol),
<tb> 5-(y-Methyl <SEP> äthylamino-f <SEP> methyl-propyl)-imino stilben, <SEP> Kp.0,03 <SEP> 165-169 .
Process for the production of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the production of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
It has been found that basic substituted iminostilbenes of the formula
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wherein Y is hydrogen or a halogen atom, Z is hydrogen or a halogen atom, one of the symbols R1 and R2 is the methyl group and the other hydrogen, and R3 and R4 are low molecular weight alkyl radicals, which are also directly or via an oxygen atom or a low molecular weight alkylimino,
Alkanoyloxyalkylimino or hydroxyalkylimino groups can be linked, meaning they have valuable pharmacological properties, in particular anti-allergic, sedative, anticonvulsive and antiemetic activity.
The compounds of the formula I defined above are prepared by adding a compound of the formula
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until one mole of carbon dioxide is split off, it is heated. The compounds of the formula <B> 11 </B> are for their part z.
B. by allowing phosgene to act on compounds of the formula
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and reaction of the optionally substituted 5-chlorocarbonyl iminostilbenes formed with basic alcohols of the formula
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available. <SEP> For <SEP> production <SEP> of <SEP> starting materials <SEP> of the <SEP> formula <SEP> II <SEP> suitable <SEP> compounds <SEP> of the <SEP> formula <SEP> III < SEP> are
<tb> next to <SEP> the <SEP> main body <SEP> iminostilbene <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> 3,7-dichloro-iminostilbene <SEP> and <SEP> 3,7 <SEP> dibromo-iminostilbene <SEP> as well as <SEP> the <SEP> monosubstituted <SEP> compounds <SEP> 3-chlorine iminostilbene <SEP> and <SEP> 3 <SEP> bromo-iminostilbene. <SEP> Their <SEP> production <SEP> can <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> by <SEP> treatment <SEP> of <SEP> 3,5-di acetyl-iminodibenzyl <SEP> with <SEP> hydrazoic acid
<tb> after <SEP> Schmitt, <SEP> followed <SEP> by <SEP> partial <SEP> hydrolysis <SEP> der
<tb> Acetamino compound <SEP> to <SEP> 3-amino-5-acetyl-iniino dibenzyl, <SEP> diazotization <SEP> of the same, <SEP> conversion <SEP> of the <SEP> diazonium halides <SEP> with <SEP > Cupric halides <SEP> according to <SEP> Sand meyer <SEP> and <SEP> hydrolysis <SEP> to <SEP> 3 <SEP> halo-iminodibenzylene
<tb> or
<SEP> bromination <SEP> of the <SEP> obtained after <SEP> Sandmeyer <SEP>
<tb> 3 <SEP> -halogen <SEP> - <SEP> 5 <SEP> -acetyl-iminodibenzyle <SEP> in <SEP> 10-position
<tb> with <SEP> N-bromosuccinimide, <SEP> hydrogen halide elimination <SEP> and <SEP> hydrolysis, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> with <SEP> caustic alkalis <SEP> in <SEP> der
<tb> cold <SEP> to <SEP> 3-halo-iminostilbenes <SEP>.
<tb>
The <SEP> basic <SEP> alcohols <SEP> of the <SEP> formula <SEP> IV <SEP> are <SEP> for example <SEP>
<tb> y-dimethylamino-n-butanol,
<tb> y-diethylamino-n-butanol, <SEP>.
<tb> y <SEP> Di <SEP> n-butylamino-n-butanol,
<tb> y <SEP> pyrrohdino-n-butanol,
<tb> y-piperidino-n-butanol,
<tb> y <SEP> morpholino-n-butanol,
<tb> y- (4 <SEP> methyl-piperazino) -n-butanol,
<tb> y = (4-hydroxyethyl = piperazino) -n-butanol <SEP> and <SEP> das
<tb> y- (4-acetoxyethyl <SEP> piperäzino) -n-batanol <SEP> as well as <SEP> das
<tb> y-dimethyl-amino-ss-methyl-propanol,
<tb> y-diethylamino-ss-methyl-propanol,
<tb> y <SEP> pyrrolidino-ss <SEP> methyl propanol;
<tb> y <SEP> piperidino-ss-methyl-propanol,
<tb> y-morpholino <SEP> p-methyl-propanol,
<tb> y- (4-methyl <SEP> piperazino) <SEP> -ss # -methyl-propanol,
<tb> y- (4-hydroxyethyl-piperazino) <SEP>, 6-methyl-propanol
<tb> and
<tb> y- (4-acetoxyethyl-piperazino) <SEP>; 8 <SEP> methyl <SEP> propanol
<tb> called. <SEP> The <SEP> first <SEP> group <SEP> of <SEP> basic <SEP> alcohols <SEP> is <SEP> e.g. <SEP> B., <SEP> based on <SEP> from <SEP> 1,3-butylene glycol, <SEP> through
<tb> Implementation <SEP> of the same <SEP> with <SEP> acetyl chloride <SEP> to <SEP> 3-chloro n-butyl acetate <SEP> and <SEP> implementation <SEP> of the <SEP> the latter <SEP> With
<tb> a <SEP> matching <SEP> secondary <SEP> amine <SEP> available.
<tb>
With <SEP> inorganic <SEP> or <SEP> organic <SEP> acids, <SEP> like
<tb> hydrochloric acid, <SEP> hydrobromic acid, <SEP> sulfuric acid,
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Phosphoric acid, <SEP> methanesulphonic acid, <SEP> athanedisulphonic acid, <SEP> acetic acid, <SEP> citric acid, <SEP> malic acid, <SEP> succinic acid, <SEP> maleic acid, <SEP> fumaric acid, <SEP> tartaric acid,
<tb> Benzoic acid <SEP> and <SEP> phthalic acid <SEP> and <SEP> 8-chlorotheophyllin <SEP> form <SEP> the <SEP> compounds <SEP> of the <SEP> formula <SEP> I <SEP> Salts,
<tb> which <SEP> to the <SEP> part <SEP> are water-soluble <SEP>.
<tb>
In the <SEP> following <SEP> example, <SEP> means <SEP> parts <SEP> parts by weight; <SEP> these <SEP> behave <SEP> like <SEP> to <SEP> volume parts <SEP> like
<tb> g <SEP> to <SEP> cm3. <SEP> The <SEP> temperatures <SEP> are <SEP> in <SEP> degrees Celsius
<tb> specified.
<tb>
<I> Example </I>
<tb> 12.9 <SEP> parts <SEP> iminostilbene-5-carboxylic acid chloride, <SEP> dissolved <SEP> in <SEP> 100 <SEP> parts by volume <SEP> abs. <SEP> toluene, <SEP> are <SEP> with,
<tb> 17.2 <SEP> parts <SEP> y <SEP> dimethylamino-ss-methyl-propanol <SEP> 17
<tb> hours <SEP> held under <SEP> reflux <SEP>. <SEP> Then <SEP> will be
<tb> the <SEP> basic <SEP> parts <SEP> with <SEP> diluted <SEP> hydrochloric acid <SEP> shaken out <SEP> three times.
<SEP> The <SEP> combined <SEP> extracts are <SEP>
<tb> alkaline <SEP> set <SEP> and <SEP> etherified, <SEP> the <SEP> ethereal <SEP> solution <SEP> via <SEP> potassium carbonate <SEP> dried <SEP> and <SEP> vapors, <SEP> where <SEP> iminostilbene <SEP> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> carboxylic acid-y-dimethylamino <SEP> - <SEP> p- <SEP> methyl <SEP> - <SEP > propyl ester <SEP> is obtained <SEP>.
<tb> By <SEP> heating <SEP> for one hour <SEP> to <SEP> 185-250 <SEP> becomes
<tb> from <SEP> obtained by <SEP> C02 <SEP> cleavage <SEP> N- (y-dimethylamino ss-methyl-propyl) -iminostilbene <SEP> <SEP> [Kp.0,0ss <SEP> 158
<tb> to <SEP> 161, <SEP> Smp. <SEP> 77-78 <SEP> (from <SEP> acetone)].
<SEP> The <SEP> with <SEP> ethanolic <SEP> hydrochloric acid <SEP> prepared <SEP> hydrochloride <SEP> melts <SEP>
<tb> 202-203 <SEP> (from <SEP> acetone).
<tb>
In <SEP> analogous <SEP> way <SEP> gets <SEP> one
<tb> 5- (γ-diethylamino-n-butyl) -iminostilbene
<tb> Kp. <SEP> 0.5 <SEP> 185-190,
<tb> 5- (y <SEP> pyrrolidino-n-butyl) -iminostilbene
<tb> Kp, <SEP> 0.35 <SEP> 206-208,
<tb> 5- (y <SEP> dimethylamino-n-butyl) -iminostilbene
<tb> KP-0,025 <SEP> 172-176,
<tb> 5- (y-pyrrolidino-ss-methyl <SEP> propyl) -iminostilbene
<tb> Kp, <SEP> 0.00 <SEP> 165,
<tb> 5- (y <SEP> diethylamino <SEP> ss <SEP> methyl <SEP> propyl) -iminostilbene
<tb> Kp. <SEP> 0> 0s <SEP> 164.9,
<tb> 5- [y- (4'-methyl-piperazinyl-1 ') <SEP> -ss-methyl propyl] -iminostilbene, <SEP> Kp.0.0005 <SEP> 171-174,
<tb> <I> 5-y- [4 '- (2 "</I> <SEP> IIydroxyethyl) -piperazinyl-1']
<tb> methyl-propyl} -iminostilbene, <SEP> m.p. 110 <SEP>
<tb> acetone;
<SEP> di-hydrochloride, <SEP> m.p. <SEP> 212-216
<tb> (from <SEP> ethanol),
<tb> 5- (y-methyl <SEP> äthylamino-f <SEP> methyl-propyl) -imino stilbene, <SEP> bp 0.03 <SEP> 165-169.