Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazin- derivaten der Formel:
Rl-NH-NH-R2 , worin R1 den Picolinoyl- oder den Nicotinoylrest und R2 einen Aralkylrest bedeuten, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass man Picolin- oder Nicotinsäure- hydrazid mit einem aromatischen Aldehyd oder Keton umsetzt und das gebildete Hydrazon durch Hydrierung in die Hydrazinverbindung überführt.
Der in der obigen Formel verwendete Rest R., bezieht sich insbesondere auf mono- und diaryl- substituierte Alkylreste, wie z. B. Benzyl, Tolyliso- propyl, Phenylisopropyl, Diphenylmethyl usw.
Die Hydrierung der Hydrazone der Carbonyl- verbindungen kann gleichzeitig mit der Umsetzung oder nachfolgend vorgenommen werden, zweck mässig in Gegenwart von Katalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, Pailadiumkohle usw. und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Derivate gewonnen werden: 1-Nicotinoyl-2 benzyl-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-(2-phenyl-isopropyl)-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-diphenyhnethyl-hydrazin, 1-Picolinoyl-2-benzyl-hydrazin, 1-Picolinoyl-2-(2-phenyl-isopropyl)-hydrazin,
1-Picolinoyl-2-diphenyhnethyl-hydrazin. Die erfindungsgemäss erhältlichen heterocycli- schen Hydrazinderivate bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säu ren, z.
B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser- stoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefel säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit orga- nischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw.
Be vorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbeson dere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze wer den vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte anti depressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
<I>Beispiel 1</I> 14 g Nicotinsäurehydrazid und 14 g p-Methyl- phenylaceton werden während 4 Stunden in Benzol am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 1-Nicotinoyl-2-[2-(p-methyl-phenyl)- isopropyliden]-hydrazin abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert; Schmelzpunkt 108-110 C.
5 g des so erhaltenen Hydrazinderivates werden in 180 cm3 Alkohol gelöst und unter Zusatz von 0,2 g Platinoxyd und bei einem Druck von etwa 35 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird anschliessend filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol um kristallisiert, wobei reines 1- Nicotinoyl - 2 - [2 - (p methyl-phenyl)-isopropyl]-hydrazin vom Schmelz- punkt l46 C erhalten wird.
<I>Beispiel 2</I> 14 g Nicotinsäurehydrazid und 30 g Phenyl- aceton werden während 15 Stunden in 200 cm3 Benzol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 1-Nicotinoyl-2-(2-phenyl- isopropyliden)-hydrazin abgetrennt; Schmelzpunkt 123-124 C.
24 g dieses Hydrazinderivates werden in 200 cm: Alkohol gelöst und unter Zusatz von 0,2 g Platin oxyd und bei einem Druck von etwa 35 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasser stoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zu einem viskosen Öl eingeengt und letzteres wieder in 60 cm3 Alkohol gelöst.
Die erhaltene Lö sung wird bis zu einer deutlich sauren Reaktion ge genüber Kongorotpapier mit alkoholischer Salzsäure versetzt und mit ungefähr dem gleichen Volumen Aceton verdünnt. In der Kälte scheidet sich langsam 1- Nicotinoyl - 2 - (2-phenyl-isopropyl)-hydrazin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/ Aceton bei 220 C schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> 14 g Nicotinsäurehydrazid und 20 g Benzophenon werden in 200 cm3 Xylen während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das filtrierte Reaktionsgemisch zu einem viskosen Öl ein geengt, in Alkohol gelöst und mit Petroläther ver dünnt.
Beim Stehenlassen der erhaltenen Lösung scheidet sich 1- Nicotinoyl - 2 - diphenylmethylen- hydrazin vom Schmelzpunkt 97-99 C ab.
10 g dieses Hydrazinderivates werden in 180 ein- Alkohol gelöst und unter Zusatz von 0,2 g Platin oxyd bei einem Druck von etwa 35 Atmosphären bei 40 C bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird anschlie ssend abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einge dampft. Nach der Umkristallisation aus Benzol schmilzt das erhaltene 1-Nicotinoyl-2-diphenyl- methyl-hydrazin bei l13-115 C.
<I>Beispiel 4</I> 14 g Nicotinsäurehydrazid und 22 g 1,1-Diphenyl- aceton werden in 400 em3 Benzol und 1 cm3 Eis essig während 7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich 1-Nicotinoyl-2-(2,2-diphenyl- isopropyliden)-hydrazin ab, welches nach dem Um kristallisieren aus Alkohol bei 182 C schmilzt.
10 g dieses Hydrazinderivates werden in 180 em3 Alkohol gelöst und bei 30-40 C unter Zusatz von 0,2 g Platinoxyd bei einem Druck von etwa 25-35 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rück stand wird aus Alkohol umkristallisiert.
<I>Beispiel 5</I> 1000 g Picolinsäurehydrazid und 750 g Benzalde- hyd werden in 4000 cm3 Alkohol während 15 Mi nuten zum Sieden gebracht. Das beim Abkühlen sich ausscheidende 1- Picolinoyl - 2 - benzylidenhydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 192-194 C. 22,5 g dieses Hydrazins werden in 175 cm3 Äthanol gelöst und unter Zusatz von 0,2 g Platin oxyd bei einem Druck von 3-4 Atmosphären vor erst bei 70 C und nach dem Anlaufen der Reak tion bei 25 C hydriert.
Nach Aufnahme der berech neten Menge Wasserstoff wird der Katalysator ent fernt und das erhaltene 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 87-88 C. <I>Beispiel 6</I> 942 g des gemäss Beispiel 5 erhaltenen 1-Picolin- oyl-2-benzyliden-hydrazins werden in 5000 cm3 Äthanol gelöst und unter Zusatz von 150 g 10%iger
Palladiumkohle unter einem Druck von 35 Atmo sphären bei 25 C hydriert. Die Temperatur steigt auf 50 C während der Reaktion. Man hydriert weiter, bis Wasserstoff in einem überschuss von 20% aufgenommen worden ist.
Nach Beendigung der Hydrierung wird der Kata lysator abfiltriert und die verbleibende Mutterlauge auf 2000 cm3 eingeengt. Das Hydrierungsprodukt kristallisiert beim Abkühlen teilweise aus und wird abfiltriert. Aus dem eingeengten Filtrat kann wei teres Material gewonnen werden. Die vereinigten Produkte werden in 1800 cm3 siedendem Alkohol umkristallisiert. Man erhält dabei 1-Picolinoyl-2- benzylhydrazin als farblose Kristalle vom Schmelz punkt 87-88 C.
Die Salze dieser Verbindung können wie folgt hergestellt werden: 3 g 1 - Picolinoyl - 2 - benzylhydrazin werden in 10 cm3 äthanolischem Hydrobromid gelöst. Beim Zusetzen von Äther kristallisiert 1-Picolinoyl-2- benzylhydrazin-hydrobromid aus, welches nach Um lösen aus ÄthanolÄther bei 163-164 C schmilzt.
3 g 1 - Picolinoyl - 2 - benzylhydrazin werden zu 100 cm3 Äthanol und 5 cm-' 85%iger Phosphor- säure gegeben. Beim Zusetzen von Äther scheidet sich 1 - Picolinoyl - 2 - benzylhydrazin - phosphat als sirupöses Produkt ab, welches nicht kristallisiert.
3 g 1 - Picolinoyl - 2 - benzylhydrazin werden zu 100 cm3 Äthanol und 5 cm3 Weinsäure gegeben. Beim Zusetzen von Äther scheidet sich 1-Picolinoyl- 2-benzylhydrazin-tartrat als amorphes Produkt ab, welches nicht kristallisiert.
Zu 10 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin in Äthanol werden 10 cm3 20%ige äthanolische Salzsäure ge- geben. Beim Zusetzen von Äther kristallisiert 1-Pico- linoyl-2-benzylhydrazin-hydrochlorid aus.
Process for the preparation of new heterocyclic hydrazine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic hydrazine derivatives of the formula:
Rl-NH-NH-R2, where R1 is the picolinoyl or nicotinoyl radical and R2 is an aralkyl radical, which is characterized in that picolinic or nicotinic acid hydrazide is reacted with an aromatic aldehyde or ketone and the hydrazone formed is converted into by hydrogenation the hydrazine compound transferred.
The radical R. used in the above formula relates in particular to mono- and diaryl-substituted alkyl radicals, such as. B. benzyl, tolylisopropyl, phenylisopropyl, diphenylmethyl etc.
The hydrogenation of the hydrazones of the carbonyl compounds can be carried out simultaneously with the reaction or subsequently, advantageously in the presence of catalysts, such as. B. platinum oxide, palladium carbon, etc. and preferably in an inert solvent.
The following derivatives, for example, can be obtained by the process according to the invention: 1-nicotinoyl-2-benzylhydrazine, 1-nicotinoyl-2- (2-phenyl-isopropyl) -hydrazine, 1-nicotinoyl-2-diphenyhnethylhydrazine, 1-picolinoyl- 2-benzyl-hydrazine, 1-picolinoyl-2- (2-phenyl-isopropyl) -hydrazine,
1-picolinoyl-2-diphenylethylhydrazine. The heterocyclic hydrazine derivatives obtainable according to the invention form well-defined salts with both inorganic and organic acids, e.g.
B. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, Mandelic acid, etc.
Preferred salts are the hydrohalides, in particular the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with an excess of the corresponding acid.
The products of the process according to the invention and their salts inhibit monoamine oxidase; individual representatives are characterized by their pronounced anti-depressive effectiveness and have a weight-increasing effect in cachexia. They thus represent a valuable addition to the medicinal treasure trove.
<I> Example 1 </I> 14 g of nicotinic acid hydrazide and 14 g of p-methylphenylacetone are refluxed in benzene for 4 hours. After cooling, the 1-nicotinoyl-2- [2- (p-methyl-phenyl) isopropylidene] hydrazine which has crystallized out is separated off and recrystallized from benzene; Melting point 108-110 C.
5 g of the hydrazine derivative obtained in this way are dissolved in 180 cm 3 of alcohol and, with the addition of 0.2 g of platinum oxide and at a pressure of about 35 atmospheres, hydrogenated until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from methanol, whereby pure 1-nicotinoyl - 2 - [2 - (p methylphenyl) isopropyl] hydrazine with a melting point of 146 ° C. is obtained.
<I> Example 2 </I> 14 g of nicotinic acid hydrazide and 30 g of phenylacetone are refluxed in 200 cm3 of benzene for 15 hours. After cooling, the 1-nicotinoyl-2- (2-phenyl-isopropylidene) hydrazine which has crystallized out is separated off; Melting point 123-124 C.
24 g of this hydrazine derivative are dissolved in 200 cm: alcohol and hydrogenated with the addition of 0.2 g of platinum oxide and at a pressure of about 35 atmospheres until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to a viscous oil and the latter is redissolved in 60 cm3 of alcohol.
The solution obtained is mixed with alcoholic hydrochloric acid until a clearly acidic reaction compared to Congo red paper and diluted with approximately the same volume of acetone. In the cold, 1- nicotinoyl - 2 - (2-phenyl-isopropyl) -hydrazine slowly separates out, which melts at 220 ° C. after recrystallization from alcohol / acetone.
<I> Example 3 </I> 14 g of nicotinic acid hydrazide and 20 g of benzophenone are refluxed in 200 cm3 of xylene for 20 hours. After cooling, the filtered reaction mixture is concentrated to a viscous oil, dissolved in alcohol and diluted ver with petroleum ether.
When the solution obtained is left to stand, 1-nicotinoyl-2-diphenylmethylene hydrazine with a melting point of 97-99 ° C. separates out.
10 g of this hydrazine derivative are dissolved in 180% alcohol and, with the addition of 0.2 g of platinum oxide, hydrogenated at a pressure of about 35 atmospheres at 40 ° C. until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. After recrystallization from benzene, the 1-nicotinoyl-2-diphenylmethylhydrazine obtained melts at 113-115 C.
<I> Example 4 </I> 14 g of nicotinic acid hydrazide and 22 g of 1,1-diphenyl acetone are refluxed in 400 cubic meters of benzene and 1 cm3 of glacial acetic acid for 7 hours. On cooling, 1-nicotinoyl-2- (2,2-diphenyl-isopropylidene) -hydrazine separates, which melts at 182 ° C. after crystallizing from alcohol.
10 g of this hydrazine derivative are dissolved in 180 cubic meters of alcohol and hydrogenated at 30-40 C with the addition of 0.2 g of platinum oxide at a pressure of about 25-35 atmospheres until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is recrystallized from alcohol.
<I> Example 5 </I> 1000 g of picolinic hydrazide and 750 g of benzaldehyde are brought to the boil in 4000 cm3 of alcohol for 15 minutes. The 1-picolinoyl-2-benzylidene hydrazine which separates out on cooling melts after recrystallization from alcohol at 192-194 ° C. 22.5 g of this hydrazine are dissolved in 175 cm3 of ethanol and, with the addition of 0.2 g of platinum oxide, at a pressure of 3-4 atmospheres before hydrogenated at 70 C and after the start of the reaction at 25 C.
After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is removed and the 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine obtained is recrystallized from ethanol; Melting point 87-88 ° C. Example 6 942 g of the 1-picolinoyl-2-benzylidene hydrazine obtained according to Example 5 are dissolved in 5000 cm3 of ethanol and 150 g of 10% strength are added
Palladium carbon under a pressure of 35 atmospheres at 25 C hydrogenated. The temperature rises to 50 ° C. during the reaction. Hydrogenation is continued until hydrogen has been taken up in an excess of 20%.
After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the remaining mother liquor is concentrated to 2000 cm3. The hydrogenation product partially crystallizes out on cooling and is filtered off. Further material can be obtained from the concentrated filtrate. The combined products are recrystallized from 1800 cm3 of boiling alcohol. This gives 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine as colorless crystals with a melting point of 87-88 C.
The salts of this compound can be prepared as follows: 3 g of 1 - picolinoyl - 2 - benzylhydrazine are dissolved in 10 cm3 of ethanolic hydrobromide. When ether is added, 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine hydrobromide crystallizes out, which melts at 163-164 ° C after dissolving from ethanol-ether.
3 g of 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine are added to 100 cm3 of ethanol and 5 cm- 'of 85% phosphoric acid. When adding ether, 1 - picolinoyl - 2 - benzylhydrazine phosphate separates out as a syrupy product which does not crystallize.
3 g of 1 - picolinoyl - 2 - benzylhydrazine are added to 100 cm3 of ethanol and 5 cm3 of tartaric acid. When ether is added, 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine tartrate separates out as an amorphous product which does not crystallize.
10 cm 3 of 20% ethanolic hydrochloric acid are added to 10 g of 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine in ethanol. When ether is added, 1-picolinoyl-2-benzylhydrazine hydrochloride crystallizes out.