Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid- Derivaten der Formel 1
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worin Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch ge kennzeichnet ist,
dass man im Pyridinkern gegebenen falls methyliertes Nicotinsäurehydrazid mit einer ent sprechenden, 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon zum Hydrazid reduziert. Gewünschten falls können die erhaltenen Basen in ihre Salze über geführt werden.
Die Kondensation mit der Carbonylverbindung und die Reduktion des erhaltenen Nicotinoyl- hydrazons kann in einer oder in zwei Stufen durch geführt werden.
Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, Palladium- kohle usw., vorzugsweise in einem inerten Lösungs mittel, vorgenommen. Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung kann man auch das Nicotinoylhydrazon mit einer Grignard-Verbindung umsetzen und das Additionsprodukt hydrolysieren.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Nicotinsäurehydrazid-Derivate zewonnen werden:
EMI0001.0031
1-Nicotinoyl-2-propyl-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-isobutyl-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-heptyl-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-[butyl-(2')]-hydrazin,
EMI0001.0032
1-Nicotinoyl-2-[pentyl-(3')] <SEP> hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-[4'-methyl-pentyl-(2')]-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-cyclopropyl-hyd'razin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-(a-cyclopentyl-äthyl)-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-tert. <SEP> butyl-hydrazin,
<tb> 1-(6'-Methyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazin,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-cyclopentyl-hydrazin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Nicotinsäure- hydrazid-Derivate bilden wohldefinierte Salze, sowohl mit anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasser stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineral wasserstoffsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Athansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Ma leinsäure, Mandelsäure usw.
Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem überschuss der entspre chenden Säure hergestellt.
Die erfindunggemäss erhältlichen Verfahrens produkte und deren Salze hemmen die Mono aminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittel schatzes dar.
<I>Beispiel 1</I> 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin 40g Nicotinsäurehydrazid werden in 650 em3 Aceton bis zur klaren Lösung gekocht, worauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand auf Ton ger trocknet und einmal aus Benzol/Aceton 5 :
1 um- kristallisiert wird. 40 g des so erhaltenen 1 Nico- tinoyl 2 isopropyliden-hydrazins werden in 1000 cm3 Methanol unter Zusatz von Platinoxyd unter Normal bedingungen bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert (1 Mol pro Mol einge setzter Substanz). Das eingeengte Filtrat wird in 500 cm3 Athanol aufgenommen, mit 32 g Oxalsäure versetzt und nach dem Kühlen im Eisschrank durch Filtrieren geklärt.
Aus dem Filtrat fallen nach neuer lichem Aufbewahren in der Kälte 17 g rohes Oxalat aus, die mehrmals aus Äthanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert werden. Man erhält so 1 - Nicotinoyl - 2 - isopropyl - hydrazin in Form des Sesqui-oxalates vom Schmelzpunkt 139-141 .
<I>Beispiel 2</I> 1-(6'-Methyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazin 15 g 6 - Methyl - nicotinsäurehydrazid, erhalten durch Umsetzung von 6 Methyl-nicotinsäureäthyl- ester mit Hydrazinhydrat in äthanolischer Lösung, werden mit 250 cm s Aceton 3 Stunden gekocht, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltenen 15 g 1-(6'-Methyl-nicotinoyl)
-2-isopropyliden-hydrazin werden in 300 em3 Äthanol unter Zusatz von Platin oxyd unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Das vom Katalysator abgenutschte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand einige Male aus Petroläther/Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1- (6' - Methyl - nicotinoyl) - 2 - isopropyl- hydrazin vom Schmelzpunkt 117-118,5 .
<I>Beispiel 3</I> 1-Nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazin 20 g Nicotinsäurehydrazid und .11 g Cyclo- hexanon werden in 300 cm3 Äthanol unter Zusatz von Platinoxyd bei Normalbedingungen bis zur Auf nahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Das vom Katalysator abgenutschte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene 1-Ni- cotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazin schmilzt bei 119 bis 121 .
Process for the production of new nicotinic acid hydrazide derivatives The present invention relates to a process for the production of new nicotinic acid hydrazide derivatives of the formula 1
EMI0001.0006
where Ri is hydrogen or the methyl group and R2 is a non-aromatic hydrocarbon radical with 2-7 carbon atoms, which is characterized
that if necessary methylated nicotinic acid hydrazide is condensed in the pyridine nucleus with a corresponding carbonyl compound containing 2-7 carbon atoms and the hydrazone formed is reduced to the hydrazide. If desired, the bases obtained can be converted into their salts.
The condensation with the carbonyl compound and the reduction of the nicotinoyl hydrazone obtained can be carried out in one or in two stages.
The hydrogenation is conveniently carried out in the presence of catalysts, such as. B. platinum oxide, palladium carbon, etc., preferably in an inert solvent medium, made. According to one embodiment of the invention, the nicotinoyl hydrazone can also be reacted with a Grignard compound and the addition product can be hydrolyzed.
The following nicotinic acid hydrazide derivatives, for example, can be obtained using the process according to the invention:
EMI0001.0031
1-nicotinoyl-2-propyl-hydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2-isobutylhydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2-heptyl-hydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2- [butyl- (2 ')] - hydrazine,
EMI0001.0032
1-nicotinoyl-2- [pentyl- (3 ')] <SEP> hydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2- [4'-methyl-pentyl- (2 ')] - hydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2-cyclopropyl-hyd'razine,
<tb> 1-nicotinoyl-2-cyclohexylhydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2- (a-cyclopentyl-ethyl) -hydrazine,
<tb> 1-nicotinoyl-2-tert. <SEP> butyl hydrazine,
<tb> 1- (6'-Methyl-nicotinoyl) -2-isopropyl-hydrazine,
<tb> 1-Nicotinoyl-2-cyclopentylhydrazine.
The nicotinic acid hydrazide derivatives obtainable according to the invention form well-defined salts, both with inorganic acids, e.g. B. with hydrogen halide acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral hydrochloric acids such as sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid, athanesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, mandelic acid, etc. .
Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with an excess of the corresponding acid.
The process products obtainable according to the invention and their salts inhibit mono amine oxidase; individual representatives are characterized by their pronounced antidepressant effectiveness and have a weight-increasing effect in cachexia. They thus represent a valuable addition to the medicinal treasure trove.
<I> Example 1 </I> 1-Nicotinoyl-2-isopropylhydrazine 40g nicotinic acid hydrazide are boiled in 650 cubic meters of acetone until a clear solution is obtained, whereupon it is evaporated to dryness, the residue is dried on clay and once from benzene / acetone 5:
1 is recrystallized. 40 g of the 1 nicotinoyl 2 isopropylidene hydrazine obtained in this way are hydrogenated in 1000 cm3 of methanol with the addition of platinum oxide under normal conditions until the calculated amount of hydrogen is absorbed (1 mole per mole of substance used). The concentrated filtrate is taken up in 500 cm3 of ethanol, 32 g of oxalic acid are added and, after cooling in the refrigerator, it is clarified by filtration.
After renewed storage in the cold, the filtrate precipitates 17 g of crude oxalate, which are recrystallized several times from ethanol with the addition of animal charcoal. 1 - Nicotinoyl - 2 - isopropyl - hydrazine is thus obtained in the form of sesqui-oxalate with a melting point of 139-141.
<I> Example 2 </I> 1- (6'-methyl-nicotinoyl) -2-isopropyl-hydrazine 15 g of 6-methyl-nicotinic acid hydrazide, obtained by reacting 6 methyl-nicotinic acid ethyl ester with hydrazine hydrate in an ethanolic solution boiled with 250 cm s acetone for 3 hours, concentrated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from benzene. The 15 g of 1- (6'-methyl-nicotinoyl) obtained
-2-isopropylidene hydrazine are hydrogenated in 300 cubic meters of ethanol with the addition of platinum oxide under normal conditions until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The filtrate filtered off with suction from the catalyst is brought to dryness in vacuo and the residue is recrystallized a few times from petroleum ether / ethanol. 1- (6'-methyl-nicotinoyl) -2-isopropylhydrazine with a melting point of 117-118.5 is obtained in this way.
<I> Example 3 </I> 1-Nicotinoyl-2-cyclohexylhydrazine 20 g of nicotinic acid hydrazide and 11 g of cyclohexanone are hydrogenated in 300 cm3 of ethanol with the addition of platinum oxide under normal conditions until one equivalent of hydrogen is taken up. The filtrate filtered off with suction from the catalyst is brought to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from petroleum ether. The 1-nicotinoyl-2-cyclohexylhydrazine obtained melts at 119 to 121.