Procédé de préparation de tryptamines substituées La présente invention a pour objet un procédé d'obtention de tryptamines mono-, di- et trisubstituées de formule générale VI
EMI0001.0006
dans laquelle Rl, R,2, R3 et R4, identiques entre eux ou différents, représentent -H, -Cl ou -OCH3 à la condition qu'un à trois d'entre les radicaux précités représentent de l'hydrogène, par exemple - la 4,5,
6-triméthoxy-tryptamine - la 7-chloro-tryptamine - la 4-chloro-7-méthoxy-tryptamine - la 6-méthoxy-7-chloro-tryptamine - la 6-chloro-7-rnéthoxy-tryptamine - la 4,7-dichloro-tryptamine - la 6,7-dichloro-tryptamine Ces substances peuvent être utilisées en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de composés physiologiquement actifs de la famille de la réserpine.
Elles sont également des antimétabolites puissants du tryptophane ; on peut les utiliser chaque fois que la transformation microbiologique du tryptophane en indole est à éviter, comme c'est le cas, par exemple, dans certaines fermentations intestinales pathologi ques.
Les tryptamines de la formule générale VI, sont préparées selon l'invention en préparant la phényl- hydrazone correspondante de la 2,3-dioxo-pipéridine par condensation du sel de diazonium d'une aniline de formule
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avec un ses de 3-carboxy-2-pipéridone, puis cyclisant le produit résultant en 1-oxo-1,2,3,4-t6trahydro-(3- carboline, saponifiant cette dernière en sel de l'acide tryptamine-2-carboxylique,
libérant l'acide par acidi- fication, décarboxylant ce dernier et isolant la trypta- mine.
La suite de ces réactions figure au dessin annexé. Le procédé selon l'invention peut être effectué comme suit: d'après la méthode d'Abramovitch et Shapiro (J. Chem. Soc., 1956, p. 4589) et Abramovitch (J. Chem. Soc., 1956, p. 4593), on condense le sel de diazonium d'une aniline mono-, di- ou trisubstituée de formule générale I avec la 3-carboxy-2-pipéridone de formule II, utilisée sous forme de sel de potas sium.
On isole et purifie ensuite la phénylhydrazone de la 2,3-dioxopipéridine de formule III, selon les procédés habituels et cyclise ce dernier produit par l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide acétique cristallisable en 1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-(3-carboline de formule IV.
On saponifie ce dernier composé par la soude ou la potasse alcoolique en sel correspon dant de l'acide tryptamine-2-carboxylique de formule V, que\ l'on libère par acidification et décarboxyle par chauffage direct ou en présence d'un solvant inerte à point d'ébullition élevé tel que le xylène, la tétra- line, la décaline. Après décarboxylation et alcalinisa- tion, on purifie la tryptamine de formule VI par reprise aux solvants,
lavage à l'eau de la phase orga nique, évaporation à sec de l'extrait et cristallisation de la tryptamine obtenue. Exemple 1 <I>Préparation de la</I> 4,5,6-triméthoxy-tryptamine <I>de formule VI</I> R1= R2 = R3 = OCH3, RI = H 9,8 g de 3,4,5-triméthoxy-aniline sont diazotés entre 0 et -I- 50 C, dans l'acide chlorhydrique dilué avec 3,7 g de nitrite de sodium.
Au sel de diazonium de formule I, dans l'acétate de sodium, on ajoute, à -5o C, une solution de sel de potassium de la 3-car- boxy-2-pipéridone de formule II, préparée par sapo nification de 9,2 g de 3-carbéthoxy-2-pipéridone dans la potasse aqueuse. On agite en bain de glace pen dant six heures. La phénylhydrazone précipitée de formule III est essorée, lavée à l'eau et plusieurs fois à l'acétone.
Rendement: 57 % d'un produit brut utilisable directement pour la suite de la synthèse. Après recris- tallisation dans l'acide acétique aqueux à 45 % la 3,4,5-triméthoxy-phénylhydrazone de formule III de la 2,3-dioxopipéridine se présente en cristaux jaune pâle, peu solubles dans les solvants organiques anhy dres mais qui deviennent plus solubles par addition de petites quantités d'eau, insolubles dans l'acétate d'éthyle, le benzène et le chloroforme, même à chaud.
F. = 2650 C (déc.).
EMI0002.0038
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C14H1;,O<B>I</B>N; <SEP> = <SEP> 293,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,32 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,53 <SEP> % <SEP> N <SEP> 14,33 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 14,1 <SEP> % Le produit n'est pas décrit dans la littérature. On effectue la cyclisation en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique dans une solution de 5,95 g de la phénylhydrazone de formule III, dans l'acide acétique. Au bout de quinze minutes, on élève la température du bain à 120-125o C et continue encore pendant quinze minutes. On laisse refroidir et distille l'acide acétique sous vide.
Le résidu cons titué par la 5,6,7-triméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1- oxo-p-carboline de formule IV est lavé à l'eau et cristallise en poudre gris vert.
Rendement<B>:</B> 70 % en produit brut pouvant être utilisé pour la suite de la synthèse. La recristallisation dans l'acide acétique fournit des cristaux gris solubles dans l'alcool et l'acétone, insolubles dans l'eau et l'éther. F. = 210-211 C (déc.).
EMI0002.0047
<I>Analyse:</I> <SEP> C14H16OIN2 <SEP> = <SEP> 276,28
<tb> Calculé
<tb> C60,86% <SEP> H5,84% <SEP> 023,16% <SEP> N10,14% Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. On obtient l'acide 4,5,6-triméthoxy-tryptamine-2- carboxylique de formule V par saponification de 3,43 g de carboline de formule IV brute décrite pré cédemment par 6,8 g de potasse dans l'alcool.
On chauffe à reflux pendant une nuit, évapore à sec sous vide et passe directement à la décarboxylation en ajoutant 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis 45 cm3 d'acide dilué. On porte dans un bain d'huile à 950 C, maintient cette température pendant une demi-heure et passe de 95 à 120- C en quarante- cinq minutes. Le dégagement de gaz carbonique est alors terminé et l'on se trouve en présence d'un liquide brun vert foncé que l'on refroidit et alcalinise par la soude à 30 %. Une huile brun noir se sépare, on l'extrait par le chloroforme et lave à l'eau.
Après p un ification par les procédés habituels, on obtient une huile, qui, traitée par l'eau, fournit la 4,5,6-tri- méthoxy-tryptamine de formule VI.
Rendement: 60 %. F. = 145 C. La recristallisa- tion dans le toluène fournit des cristaux beiges, très solubles dans l'alcool et l'acétone, solubles dans le chloroforme et peu solubles dans l'éther et le ben zène. F. = 146-147 C.
EMI0002.0070
<I>Analyse:</I> <SEP> C13H,30.;Nn <SEP> = <SEP> 250,29
<tb> Calculé
<tb> <B>C62,38% <SEP> H7,25% <SEP> 019,18% <SEP> N11,19%</B>
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 62,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 19,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,9 <SEP> % Cette tryptamine n'est pas décrite dans la litté rature.
Exemple 2 <I>Préparation de la</I> 7-chloro-tryptamine RI =R2=R;=H, RI =Cl 14,6 g d'o-chloroaniline sont diazotés entre 0 et -=- 50 C dans l'acide chlorhydrique dilué avec 7,9 g de nitrite de sodium. Au sel de diazonium de for mule I dans l'acétate de sodium, on ajoute à -50 C une solution de sel de potassium de la 3-carboxy-2- pipéridone de formule II, préparée par saponifica tion de 20g de 3-carbéthoxy-2-pipéridone dans la potasse aqueuse. On agite en bain de glace pendant 7 heures.
La phénylhydrazone de formule III, préci pitée est essorée, lavée à l'eau et séchée sous vide pendant une nuit.
Rendement: 23,4g en produit brut qui par re- cristallisation dans l'éther permet de séparer 20,8 g (76,6 %) de phénylhydrazone, F. = 2170 C et 2 g d'un composé fondant à 149,, C constitué en toute probabilité par l'isomère phénylazo. La phénylhydra- zone de formule III, se présente en cristaux incolores, insolubles dans l'éther, peu solubles dans l'alcool, l'acétone et le benzène.
L'isomère à F. = 1490 C est formé, par contre, de cristaux jaunes solubles dans
EMI0002.0091
Trouvé
<tb> C <SEP> 60,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> 23,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,4 <SEP> % l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloro forme.
EMI0003.0001
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C11H1,,ON;Cl <SEP> = <SEP> 237,68
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 55,58 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,09 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 6,73 <SEP> % <SEP> N <SEP> 17,68 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 14,92 <SEP> %
<tb> Composé <SEP> à <SEP> F <SEP> = <SEP> 217 <SEP> C
<tb> C <SEP> 55,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,1 <SEP> % <SEP> O <SEP> 7,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 17,8 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 15,0 <SEP> %
<tb> Composé <SEP> à <SEP> F <SEP> =l49 <SEP> C
<tb> C <SEP> 55,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,9 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 6,8 <SEP> % <SEP> N <SEP> 17,8 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 14,9 <SEP> % Les deux composés ne sont pas décrits dans la littérateure. Leur mélange est directement utilisable pour la suite de la synthèse.
On effectue la cyclisation en faisant barboter l'acide chlorhydrique dans une solution de 14,8 g du mélange précédent dans l'acide acétique. Au bout de quinze minutes, on élève la température à 100-110 C et continue encore pendant 30 minutes. La solution chaude est versée dans 300 ce d'eau chaude, on laisse refroidir et on glace. Après lavage à l'eau et essorage on recueille 10 g, 72,8 % d'un composé beige bien cristallisé, constitué par la 8-chloro-1,2,3, 4-tétrahydro-1-oxo-(3-carboline de formule IV. Ce composé qui est nouveau, se présente en cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone ou le benzène.
Il est recristallisable dans les mélanges acide acétique - eau et alcool - eau, F. = 2220 C.
EMI0003.0010
<I>Analyse <SEP> : <SEP> <B>Cl</B></I> <SEP> 1H,OCIN, <SEP> = <SEP> 220,6
<tb> Calculé
<tb> <B>C59,88%</B> <SEP> H4,11% <SEP> <B>N12,70% <SEP> C116,07%</B>
<tb> O <SEP> <B>7,25%</B>
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,9 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 16,3 <SEP> %
<tb> O <SEP> 7,5 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On obtient l'acide 7-chloro-tryptamine-2-carboxy- lique de formule V, par saponification de 10 g de carboline brute décrite précédemment par 20 g de potasse alcoolique.
On chauffe à reflux pendant 6 heures, évapore à sec sous vide et acidifie par l'acide acétique. L'acide précipite sous forme de pou dre beige qu'on essore, lave à l'eau, sèche à 1100 C et purifie par l'acétone. On obtient ainsi 9,2 g, 85 % d'un produit qui est nouveau, insoluble dans les sol vants organiques habituels, soluble dans l'acide chlorhydrique ou la potasse diluée, F. = > 2700 C (déc.). Pour décarboxyler, on dissout 9,2 g d'acide précédent dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial (22: 6) et porte à reflux pendant environ 15 heures. Après refroidissement, on neutralise la solution par le carbonate de soude et par la potasse à 50 %.
La 7-chloro-tryptamine de formule VI, précipite sous forme de poudre gris beige. Après purification par les procédés habituels et extraction au chloroforme, on traite par l'acide acé tique à 10 % et précipite par la potasse à 50 %. On recueille ainsi 6 g (80 %) de cristaux incolores d'un produit pur, assez soluble dans l'éther et le benzène, très soluble dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme, F. = 96o C.
EMI0003.0022
<I>Analyse:</I> <SEP> C1,,H11N2C1= <SEP> 194,66
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 6<B>1</B>,72 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> % <SEP> N <SEP> 14,4 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 18,2<B>1</B> <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 61,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 14,7 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 18,0 <SEP> % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Son picrate est obtenu selon la méthode usuelle, dans l'alcool absolu, F. = 256o C.
Exemple 3 <I>Préparation de la</I> 4-chloro-7-méthoxytryptamine Rl=Cl, R,=R3=H, R#=OCH3 6,45 g de 4-chloro-orthoanisidine sont diazotés entre 00 et + 50 C dans l'acide chlorhydrique dilué avec 3,6 g de nitrite de sodium.
Au sel de diazonium de formule I, on ajoute à 00 C, pendant 15 minutes, une solution du sel de potassium de la 3-carboxy-2- pipéridone de formule II, préparée par saponification de 6,8 g de 3-carbéthoxy-2-pipéridone dans la potasse aqueuse. On amène, au moyen de l'acide acétique, à pH 3,5-4, agite sur bain de glace pendant 6 heures et laisse une nuit à la température 0r50 C. La phé- nylhydrazone de formule III, précipitée est essorée, lavée à l'eau et séchée sous vide pendant 10 heures.
Rendement: 9,5 g en produit brut (86 %) qui par recristallisation dans l'éthanol donne un produit pur, F. = 171-172 C. Ce produit qui est nouveau, se présente sous forme de cristaux prismatiques, inso lubles dans l'eau, solubles dans l'alcool pur ou aqueux.
EMI0003.0041
<I>Analyse:</I> <SEP> C12H14O--N;Cl <SEP> = <SEP> 267,7
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 53,83 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,27 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 11,96 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,69 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 13,24 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 54,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,4 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,4 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 13,2 <SEP> % On effectue la cyclisation dans une solution de 50 g de phénylhydrazone de formule III, dissoute dans 1200 ce de méthanol.
On fait barboter l'acide chlorhydrique gazeux en chauffant au reflux, pendant une demi-heure, laisse refroidir et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris par l'eau. Après esso rage et empâtage à l'ammoniaque, on lave à l'eau et sèche en étuve pour recueillir 31,5 g (67 %) de 5-chloro-8-méthoxy-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-oxo-(3-car- boline de formule IV. Le produit, qui est nouveau, est recristallisable dans le méthanol et se présente sous forme d'aiguilles blanches, insolubles dans l'eau, solubles dans l'alcool, F. = 210-211 C.
EMI0004.0005
<I>Analyse:</I> <SEP> C12H110sN2CI <SEP> = <SEP> 250,68
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 57,50 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,42 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,77 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,18 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 14,15 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 57,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,6 <SEP> % <SEP> <B>0 <SEP> 1</B>3,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,0 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 13,5 <SEP> % On obtient l'acide 4-chloro-7-méthoxy-trypta- mine-2-carboxylique de formule V, par saponifica tion de 4 g de carboline décrite précédemment par I1 g de potasse en solution alcoolique. On chauffe à reflux pendant 5 heures, évapore à sec sous vide, reprend le résidu par l'eau,
glace et acidifie par l'acide acétique sous agitation. L'acide de formule V précipite, on le lave à l'eau et sèche 12 heures en étuve. On obtient ainsi 4,1 g (rendement quantitatif) d'un produit blanc amorphe très peu soluble dans les solvants organiques, F. = environ 200o C (décom position). Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Pour décarboxyler l'aminoacide obtenu précé demment, on en dissout 57 g dans 1300 cms d'acide acétique à la température de 50-60o C et ajoute, sous agitation, 1300 cm3 d'acide chlorhydrique.
L'aminoacide précipite, on chauffe au reflux en con tinuant l'agitation, pendant 4 heures. La solution, mauve au début, prend une coloration violette en fin de réaction. On refroidit, élimine l'aminoacide préci pité n'ayant pas réagi et après neutralisation de la solution, par la soude aqueuse, on extrait par l'éther la 4-chloro-7-méthoxytryptamine. La solution éthé rée est lavée par l'eau et saturée de chlorure de so dium, on sèche et distille sous vide.
Rendement de première opération: 23,1 g (48<B>%).</B> L'aminoacide n'ayant pas réagi est soumis à la décarboxylation à son tour, on répète cette opération deux fois et atteint ainsi un rendement glo bal en tryptamine de formule VI, de 81 %. Pour purifier le produit obtenu, on le dissout dans le chlo rure de méthylène et fait barboter, à la température de 5o C, un courant de gaz carbonique pendant une demi-heure.
Le N-(4-chloro-7-méthoxy)-tryptamino- carboxylate de 4-chloro-7-méthoxytryptamine préci pite, on l'essore, lave et sèche pour recueillir 16,3 g (3I %) de produit fondant à 115-120o C (déc.). Pour décomposer la combinaison carbonique, on met ce produit en suspension dans le toluène et chauffe au reflux sous courant d'azote pendant une demi-heure.
On glace, essore et lave avec du toluène et obtient après séchage sous vide 12,8 g (27 %) de 4-chloro- 7-méthoxytryptamine qui se présente sous forme de cristaux prismatiques, incolores, solubles dans l'éther et le mélange toluène-cyclohexane, très solubles dans l'alcool, F. = 156,5 C.
EMI0004.0029
<I>Analyse:</I> <SEP> C11H1 <SEP> ON_,Cl <SEP> = <SEP> 224,68
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>C59,32% <SEP> H5,89% <SEP> N12,58%</B>
<tb> solvaté <SEP> à <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> en <SEP> cyclohexane
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,4 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 4 <I>Préparation de la</I> 6-méthoxy-7-chloro-tryptamine Rl = R. = H, R3 = OCH, R4 = Cl 10 g de 2-chloro-m-anisidine sont diazotés à la température de Oo C dans l'acide chlorhydrique dilué avec 5,6 g de nitrite de sodium.
Au sel de diazonium de formule I, ainsi obtenu, on ajoute à Oo C une solution de sel de potassium de la 3-carboxy-2-pipé- ridone de formule II, préparée par saponification de 10,5 g de 3-carbéthoxy-2-pipéridone dans la potasse aqueuse. On amène la solution à pH 3,5 à l'aide d'acide acétique, agite sur bain de glace pendant 6 heures et laisse reposer une nuit à Oo C.
La phényl- hydrazone de formule III précipitée est essorée, lavée à l'eau et séchée en étuve pour fournir 14 g (82,5 % ) de produit brut qu'on purifie par empâtages à l'acé tone suivant les techniques habituelles. Le rendement en composé à l'état pur est de 9,6 g soit 68,5 %, F. = 215o C et se présente sous forme de paillettes carrées, de couleur crème, soluble à chaud dans l'alcool ou l'acétone.
EMI0004.0049
<I>Analyse:</I> <SEP> C,2HI <SEP> ICIN.;0., <SEP> = <SEP> 267,71
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 53,84 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,27 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,7 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 11,95 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 13,25 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 54,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,7 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,1 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 13,4 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On effectue la cyclisation en faisant barboter pen dant une heure et demie l'acide chlorhydrique dans une solution chauffée à reflux de 10 g de phénylhy- drazone de formule III, dans le méthanol. On refroi dit et évapore à sec sous vide.
Le résidu solide est repris par l'eau, on empâte, essore, empâte de nou veau à l'ammoniaque et lave à l'eau, puis sèche en étuve.
Rendement 8,2 g (88 %) de la 7-méthoxy-8- chloro-1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-(3-carboline de for mule IV, qu'on purifie par recristallisation dans le méthanol. Ce composé qui est nouveau, se présente sous forme de cristaux carrés blancs, solubles à chaud dans le méthanol, F. = 260o C.
EMI0005.0001
<I>Analyse:</I> <SEP> C12H11CINz0<B>.#</B>= <SEP> 250,68
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 57,49 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,42 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,77 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,18 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 14,15 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 57,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,7 <SEP> % <SEP> <B>0 <SEP> 1</B>2,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 14,3 <SEP> % On obtient l'acide 6-méthoxy-7-chloro-trypta- mine-2-carboxylique de formule V, par saponifica tion de 10 g de carboline décrite précédemment par 27 g de potasse en solution alcoolique.
On chauffe à reflux pendant 6 heures, distille l'alcool et acidifie en refroidissant la solution aqueuse de sel de potas sium de l'aminoacide de formule V, par l'acide acé tique. On agite 30 minutes, le précipité constitué par l'acide 6-méthoxy-7-chloro-tryptamine-2-carboxylique de formule V est lavé à l'eau et séché en étuve. On recueille 10,5 g (98 %) de ce produit, qui est nouveau et se présente en cristaux blancs, insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'alcool, F. = 315o C.
Pour décarboxyler, on dissout 10 g d'aminoacide précédent, dans un mélange à parties égales d'acide chlorhydrique et d'acide acétique et porte au reflux sous agitation pendant 4 heures. Après refroidisse ment on neutralise la solution par la lessive de soude et extrait la 6-méthoxy-7-chloro-tryptamine de for mule VI, par l'éther. La solution éthérée est lavée par une solution de chlorure de sodium et évaporée sous vide. On obtient ainsi 6 g (72 %) de produit brut qu'on reprend par le chlorure de méthylène. On fait ensuite barboter l'acide carbonique dans la solution sur bain de glace, pendant 30 minutes.
Après essorage et lavage au chlorure de méthylène, on recueille 4 g (60 %) de N-(6-méthoxy-7-chloro)- tryptamino-carboxylate de 6-m6thoxy-7-chloro-trypt- amine fondant à 145-1470 C. Pour régénérer la tryptamine de formule VI, on dissout le produit précédemment obtenu dans le to luène et porte au reflux sous courant d'azote pendant 30 minutes. On filtre et laisse cristalliser pendant 2 heures. Après essorage et lavage, le produit est séché sous vide.
On recueille 3 g (50 %) de trypt- amine de formule VI (rendement global à partir de l'aminoacide de formule V, 36 %). Le composé, qui est nouveau, se présente sous forme d'un solvant qu'on recristallise dans le cyclohexane pour obtenir le pro duit à l'état pur, formé de cristaux blancs, insolubles dans l'eau, peu solubles dans le cyclohexane et solu bles dans l'alcool, F. = 149,, C.
EMI0005.0031
<I>Analyse:</I> <SEP> C<B><I>,</I></B>1H13CIN.0 <SEP> = <SEP> 224,68
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 58,79 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,83 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,47 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,78 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,1 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 16,2 <SEP> % Exemple 5 <I>Préparation de la</I> 6-chloro-7-méthoxy-tryptamine R1=R,=H, R3=Cl, R4=OCH3 <B>157,6</B> g de 3-chloro-o-anisidine sont diazotés entre 01,
et 5o C dans l'acide chlorhydrique dilué avec 88 g de nitrite de sodium dans 220 cm3 d'eau. Au sel de diazonium ainsi obtenu, on ajoute à 0o C une solution du sel de potassium de la 3-carboxy-2-pipé- ridone de formule II, préparée par saponification de 171 g de 3-carbéthoxy-2-pipéridone dans la potasse aqueuse. On amène le mélange réactionnel au moyen de l'acide acétique à pH 4 et agite sur bain de glace pendant 6 heures.
La phénylhydrazone de formule III précipitée est essorée, lavée à l'eau et séchée. Les eaux mères de condensation laissent déposer par refroidissement prolongé un deuxième jet du produit.
Rendement : 250 g de produit brut qu'on purifie par dissolution dans l'éthanol au reflux et filtration à chaud. On recueille 173 g (soit 65 %) de composé de formule III, à l'état pur, F. = 159o C.
Le produit est presque insoluble dans l'eau, soluble dans l'étha- nolchaud.
EMI0005.0056
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C<B>l</B>,H14N30.C1= <SEP> 267,7
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 53,83 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,27 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,69 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 11,96%
<tb> Cl <SEP> 13,24 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 53,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,7 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,2
<tb> Cl <SEP> 13,4 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On effectue la cyclisation dans une solution de 27,7 g de phénylhydrazone de formule III, dans 554 cm3 de n-butanol au reflux. On fait barboter ensuite l'acide chlorhydrique gazeux en maintenant le reflux pendant 3 heures, laisse refroidir, glace une nuit et sépare par essorage un précipité jaune beige du butanol réactionnel. <I>a) Traitement du précipité</I> Ce précipité contient, outre le chlorhydrate de carboline de formule IV, du chlorure d'ammonium.
On l'empâte d'abord avec très peu de butanol, essore, lave à l'éther isopropylique et empâte avec un fort excès d'eau. Le produit devient gris verdâtre, on l'essore, lave à l'eau et sèche pour recueillir<B>11,8</B> g d'une poudre verdâtre (premier jet). <I>b) Traitement du</I> butanol <I>réactionnel ;</I> Le butanol réactionnel additionné de butanol et d'éther isopropylique des lavages est distillé sous vide, et le résidu visqueux, trituré avec de l'eau, fournit 15 g d'un produit pâteux (deuxième jet).
Les deux jets sont purifiés par recristallisations successives dans le n-butanol et l'isopropanol au re flux. On obtient 10,82 g (soit 42 %) de cristaux de composé de formule IV se présentant sous forme de petites aiguilles blanches, F. = 223-224 C (déc.). Ce produit qui est nouveau est peu soluble dans l'éther, soluble dans le méthanol à froid et dans l'isopropanol, l'éthanol et le butanol à chaud.
EMI0006.0004
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C12H"N,O..Cl <SEP> = <SEP> 250,68
<tb> Calculé
<tb> <B>C57,49%</B> <SEP> H4,42% <SEP> <B>N11,18%</B> <SEP> C114,14%
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 57,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,4 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 14,1 <SEP> % On obtient l'acide 6-chloro-7-méthoxy-trypta- mine-2-carboxylique de formule V, par saponifica tion de 250,7 g de carboline de formule IV décrite précédemment par 560 g de potasse en solution al coolique. On chauffe à reflux pendant 4 heures, éva pore le solvant à sec sous vide, reprend le résidu par l'eau, glace, filtre et acidifie par l'acide acétique jusqu'à pH 4-5.
L'acide de formule V, précipite, on l'essore, empâte avec l'eau, essore de nouveau et sèche sous vide. Le rendement est sensiblement quan titatif et le produit suffisamment pur pour être utilisé au stade suivant de la synthèse. L'échantillon pour l'analyse est obtenu par purification dans l'eau chaude.
Ce composé blanc, qui est nouveau, est solu ble dans l'eau à chaud et insoluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, F. = 317-318C (déc.).
EMI0006.0011
<I>Analyse:</I> <SEP> C,_H;N=O.;Cle <SEP> = <SEP> 268,7
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 53,64 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,87 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,86 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,43 <SEP> %
<tb> CI <SEP> 13,19 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 53,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4.9 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,2 <SEP> %
<tb> CI <SEP> 13,6 <SEP> % Le chlorhydrate du composé de formule V, pré paré par dissolution de l'amine dans l'acide chlor hydrique à chaud, fond à 265o C.
Pour décarboxyler l'aminoacide obtenu précé demment, on en dissout 6 g dans 10 parties d'acide acétique, chauffe à 90o C et ajoute 10 parties d'acide chlorhydrique. L'aminoacide précipite, on porte le mélange réactionnel à reflux sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à 50 C, la solution est filtrée et alcalinisée par la lessive de soude. On extrait à l'éther plusieurs fois, les extraits sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de sodium et enfin distillés à sec. Le résidu pesant 3,115 g (soit 62 %) est consti tué par la 6-chloro-7-méthoxy-tryptamine de formule VI.
On l'obtient à l'état pur pour l'analyse par re- cristallisations successives dans le benzène et le chlo roforme à chaud. Ce composé qui se présente sous forme d'aiguilles incolores est soluble dans le ben zène et l'alcool, très peu soluble dans l'eau, F. _ 113,5 C.
EMI0006.0020
<I>Analyse-.</I> <SEP> C"H,ï <SEP> ON.,CI <SEP> = <SEP> 224,68
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 58,80 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,83 <SEP> % <SEP> O <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,47 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 15,78 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> % <SEP> O <SEP> 7,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,2 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 15,7 <SEP> % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 6 <I>Préparation de la</I> 4,7-dichloro-tryptamine <I>de formule VI</I> R,=RI=CI,R.> =R;i=H 30 g de 2,5-dichloraniline sont diazotés entre 0 et -I- 5,, C en milieu chlorhydrique et acétique dilué par<B>15,3</B> g de nitrite de sodium. Au sel de diazonium de formule I, on ajoute à 0- C, une solution de sel de potassium de la 3-carboxy-2-pipéridone de for mule II préparée par saponification de 31,8 g de 3-carboxy-2-pipéridone dans la potasse aqueuse.
On amène le pH à 3,5 au moyen de l'acide acétique, agite à 00 C pendant 6 heures et laisse une nuit au repos dans la glacière. La phényl-hydrazone de for mule III précipitée est essorée, lavée à l'eau et sé chée. On obtient 33,5 g de produit brut (rendement 67<B>%).</B> Par recristallisation dans le méthanol, on recueille 26 g de produit pur, F. 224 C.
Ce produit qui est nouveau se présente sous forme de cristaux jaune pâle, insolubles dans l'eau, solubles à chaud dans le méthanol, l'acétone et l'éthanol.
EMI0006.0033
<I>Analyse:</I> <SEP> C"H" <SEP> Cl=N.;O <SEP> = <SEP> 272,13
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 48,55 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,08 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,44 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 26,06 <SEP> %
<tb> O <SEP> <B>5,87%</B>
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 48,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> <B>15,9</B> <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 26,0 <SEP> %
<tb> O <SEP> 5,9 <SEP> % On effectue la cyclisation de 25 g de phényl-hy- drazone de formule III, au sein d'un mélange de 100 cm3 d'acide chlorhydrique pur et de 100 cm; d'acide acétique pur.
Le mélange est porté au reflux sous agitation ; on glace deux heures à 0 C, on essore et lave avec un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique. Le précipité est empâté à l'eau et traité par l'ammoniaque diluée. Après essorage, lavage et séchage, on obtient 15,6 g, soit 67 %, de 5,8-di- chloro-1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-(3-carboline brute qui est purifiée par recristallisation dans le méthanol: on recueille 10,4 g de produit de formule IV, F. = 226 C. Ce produit qui est nouveau se présente sous forme d'aiguilles blanches solubles à chaud dans le méthanol et l'éthanol, peu solubles dans l'acétone, le benzène et le chloroforme.
EMI0007.0001
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> <B>Cl</B> <SEP> IHBC1zON, <SEP> = <SEP> 255,10
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 51,78 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,16 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 27,79 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,98 <SEP> %
<tb> O <SEP> <B>6,27%</B>
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> <B>51,9</B> <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,3 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 27,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,9 <SEP> %
<tb> O <SEP> 6,6 <SEP> % On obtient l'acide 4,7-dichloro-tryptamine-2-car- boxylique de formule V par saponification de 27,5 g de carboline de formule IV, décrite précédemment, dans 72,8 g de potasse hydroalcoolique. On chauffe au reflux et sous agitation pendant 16 heures.
L'al cool est chassé par distillation et la solution aqueuse restante est refroidie à 200 C, puis acidifiée à pH 4,8 par l'acide acétique pur sous agitation. Le précipité qui se forme est essoré, lavé à l'eau et séché en étuve, et on recueille 30,9 g (rendement quantitatif) d'un produit blanc microcristallin, insoluble dans l'eau et les acides dilués aqueux solubles dilués dans les alca lis aqueux, et dans l'acide acétique à chaud.
Le produit peut être purifié par empâtage à l'acide acétique avec un rendement de 83 %, F. = 327o C. Ce produit n'est pas décrit dans la litté rature.
Pour décarboxyler l'aminoacide obtenu précé demment, on en dissout 34,1 g dans un mélange de 1023 cm3 d'acide acétique et de 1023 cm3 d'acide bromhydrique 7 N. Le mélange est porté au reflux pendant 17 heures et la solution brune obtenue est refroidie entre 10o et 200 C, le pH étant amené à 12 par adjonction de lessive de soude pure. Le préci pité blanc formé est extrait au chloroforme à 5 repri ses et la solution chloroformique est lavée jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de soude puis évaporée à sec.
On obtient 13 g (rendement : 45,5 %) de 4,7- dichloro-tryptamine brute de formule VI, qui est purifiée par recristallisation en benzène. Le rende ment en produit purifié est de 6,55 g d'un composé blanc, F. = 124,1 C insoluble dans l'eau et les alcalis dilués aqueux, soluble dans les acides dilués aqueux, le benzène et le cyclohexane à chaud.
EMI0007.0021
<I>Analyse:</I> <SEP> CI0HIOC<B>I.</B>N:@ <SEP> = <SEP> 229,l1
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 52,42 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,39 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 30,95 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,22 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 52,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,3 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 31,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,2 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 7 , <I>Préparation de la</I> 6,7-dichloro-tryptamine <I>de formule VI</I> RI=R.=H, R3=R,=Cl 100 g de 2,3-dichloro-aniline sont diazotés avec refroidissement dans l'acide chlorhydrique dilué avec 43 g de nitrite de sodium, mélangés à 200 cm3 d'eau et 200 g de glace.
Au sel de diazonium ainsi formé de formule I, on ajoute à Oo C une solution du sel de potassium de formule II, de la 3-carboxy-2-pipéridone, préparée par saponification de 105 g de 3-carbéthoxy-2-pipéri- done dans la potasse aqueuse. Le mélange réaction nel est amené par addition d'une solution d'acétate de soude à pH 4-5, on agite à<B>00</B> C pendant 6 heures et abandonne en glacière durant une nuit. La phényl- hydrazone de formule III précipitée est essorée, lavée à l'eau et séchée.
Rendement<B>:</B> 150 g (soit 89 %) de produit brut qu'on purifie par recristallisations suc cessives dans le méthanol et l'acétone. Le composé de formule III ainsi purifié, F. = 233-2360 C, se pré sente sous forme de cristaux jaune orangé, solubles dans le méthanol et l'acétone chaud, insolubles dans l'eau et les acides ou alcalis dilués aqueux.
EMI0007.0039
<I>Analyse.</I> <SEP> CIIH11C12N30 <SEP> = <SEP> 272,13
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 48,55 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,08 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,44 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 26,06 <SEP> %
<tb> O <SEP> <B>5,87%</B>
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 48,2 <SEP> %a <SEP> H <SEP> 4,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,3 <SEP> % <SEP> ' <SEP> Cl <SEP> 25,8 <SEP> %
<tb> O <SEP> 6,4 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Pour effectuer la cyclisation, on dissout 10 g de phényl-hydrazone de formule III, dans 40 cm3 d'acide acétique, chauffe légèrement pour obtenir la dissolu tion et ajoute 40 cms d'acide chlorhydrique. La solu tion du mélange réactionnel est portée au reflux pen dant 20 minutes, on refroidit ensuite, glace 2 heures et essore. Le précipité est lavé par l'acide chlorhy drique acétique et à l'eau, puis à l'ammoniaque et de nouveau à l'eau.
Après séchage, on obtient 6,5 g (soit 70 %) de carboline de formule IV qu'on puri fie par recristallisation dans l'isopropanol. Le com posé de formule IV, F. =<B>2800</B> C, se présente sous forme de cristaux blancs, solubles dans l'alcool à chaud, insolubles dans l'eau.
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
EMI0007.0051
<I>Analyse<B>:</B></I> <SEP> CIIH$C12Nz0 <SEP> = <SEP> 255,10
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 51,78 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,16 <SEP> % <SEP> N <SEP> <B>1</B>0,98 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 27,79 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 51,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,7 <SEP> % <SEP> C128,1 <SEP> % Pour obtenir l'acide 6,7-dichloro-tryptamine-2- carboxylique de formule V,
on mélange 10 g de car- boline de formule IV avec une solution de 27 g de potasse dans 100 cm3 d'eau et 150 cm3 d'éthanol et chauffe au reflux pendant 15 heures. On chasse ensuite l'alcool par distillation sous vide, refroidit, ajoute de l'eau et filtre. Par addition d'acide acétique le filtrat est amené à pH 4-4,5 on agite une heure, essore, lave le précipité à l'eau et sèche pour recueil lir 10,7 g (rendement quantitatif) de composé de for mule V, F. = 300-310o C (déc.), brut.
Pour l'analyse on le purifie par recristallisation dans l'acide acéti que, mais tel quel il est directement utilisable pour le stade suivant de la synthèse. Ce composé blanc est insoluble dans la plupart des solvants organiques et soluble dans 1500 volumes d'eau à l'ébullition.
EMI0008.0004
<I>Analyse:
</I> <SEP> C11HIOCl.2N20@ <SEP> = <SEP> 273,12
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 48,37 <SEP> %a <SEP> H <SEP> 3,69 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 11,72 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,26 <SEP> %
<tb> Cl <SEP> 25,96 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 48,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,8 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> C126,2 <SEP> % Le spectre I.R. confirme la structure supposée. Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
Pour décarboxyler, on ajoute à 10 g d'acide de formule V, 300 cm3 d'acide acétique et 600 cm3 d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 10 heures, on refroidit et, après addition d'eau, amène le pH de la solution à 12 par addition de soude. On extrait au chloroforme, lave les extraits à l'eau, sèche l'extrait et évapore à sec sous vide.
On obtient 6,8 g (soit 78 %) de trypt- amine de formule VI, F. = IOle C, qu'on purifie par recristallisation dans le benzène, puis dans le cy- clohexane. Ce composé se présente sous forme d'ai guilles blanches, solubles en alcool, éther, benzène, chloroforme et cyclohexane, insolubles dans l'eau.
EMI0008.0024
<I>Analyse:</I> <SEP> C1oH1oC12N, <SEP> = <SEP> 229,11
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 52,42 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,39 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,23 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 30,95
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 52,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,4 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 31,0
<tb> Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<I>Efficacité des</I> tryptamines <I>de formule VI</I> <I>comme</I> antimétabolïtes <I>dit</I> tryptophane On prépare un milieu naturel de culture ayant la composition suivante
EMI0008.0029
Extrait <SEP> de <SEP> coeur <SEP> . <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> Autolysat <SEP> de <SEP> levure <SEP> .. <SEP> <B>-------</B> <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> Peptone <SEP> de <SEP> caséïne <SEP> . <SEP> ... <SEP> .. <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium.- <SEP> 3,5 <SEP> g
<tb> K.2HP04 <SEP> ..... <SEP> ...... <SEP> <B>----- <SEP> ...</B> <SEP> _.. <SEP> .. <SEP> 3,68 <SEP> g
<tb> KH,PO, <SEP> .. <SEP> ....... <SEP> 1,32 <SEP> g
<tb> KN03 <SEP> ...._....... <SEP> . <SEP> . <SEP> ....
<SEP> 2 <SEP> g
<tb> Glucose <SEP> <B>................</B> <SEP> .. <SEP> . <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> <B>-----------</B> <SEP> _.... <SEP> . <SEP> .. <SEP> ...... <SEP> .. <SEP> . <SEP> _. <SEP> q.s.p.
<tb> 1000 <SEP> cm3 On répartit stérilement en flacons à raison de 30 cm3 de milieu par flacon et ajoute 0,2 g/litre de tryptophane dans chaque flacon ainsi qu'une quantité croissante du produit à essayer, allant de 0,01 à 1 g/litre. On ensemence avec E.
coli (souche ATCC <B>11,105)</B> et maintient pendant 48 heures sur agitateur à secousses à la température de 37e C. L'incubation terminée, on titre la quantité d'indole formée en sui vant la technique décrite par L. H. Chemoff (Ind. Eng. Chem., Analytical édition, 12, 273 (l940), après avoir constaté que la pousse microbienne s'est déroulée normalement. On obtient les résultats qui figurent au tableau suivant.
EMI0008.0049
Quantité
<tb> inhibitrice <SEP> de
<tb> Tryptamine <SEP> VI <SEP> Ri <SEP> R_ <SEP> I <SEP> R3 <SEP> 1a <SEP> formation
<tb> <U>Î</U> <SEP> Id'indole <SEP> en <SEP> gli
<tb> 4,5,6-tri- <SEP> OMe <SEP> OMe <SEP> OMe <SEP> H <SEP> 0,5
<tb> méthoxy
<tb> 7-chloro <SEP> H <SEP> I <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 0,05
<tb> 4 <SEP> méthoxy <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> OMe <SEP> 0,1
<tb> 6-méthoxy-7- <SEP> H <SEP> H <SEP> OMe <SEP> Cl <SEP> 0,4
<tb> chloro
<tb> I
<tb> 6-chloro-7- <SEP> H <SEP> H <SEP> <B>CI</B> <SEP> OMe <SEP> i <SEP> 0,08
<tb> méthoxy
<tb> 6,7-dichloro
<tb> H <SEP> H <SEP> C1 <SEP> C1 <SEP> 0,01