Verfahren zur Herstellung von sekundären Aralkyl-aryloxyalkyl-aminen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindungen der Formel
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oder Salze derselben herzustellen. In dieser Formel bezeichnen R5 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R6 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y3 und Y4 Wasserstoff oder gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen.
Gemäss diesem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass eine Verbindung der Formel :
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<tb> <SEP> I/-\\-R'5-Halogen,
<tb> Y3
<tb> worin R'5 dasselbe wie R5 oder einen entsprechenden an Stelle der Hydroxyl-durch eine Oxogruppe substituierten Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel :
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oder einem Salz derselben unter Abscheidung von Halogenwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht wird.
Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom. Enthält R'5 eine Oxogruppe, so wird diese nach Beendigung der Kopplungsreaktion zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann sich mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. von fein verteiltem Nickel, Platin oder Paladium, oder gemäss dem Verfahren von Meerwein Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, Lithium-Alu miniumhydrid oder Natrium-Borhydrid vollziehen.
Man kann diese Verbindungen auch durch Hydrierung eines Phenoxyalkanons in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines Phenylalkylamins bzw. Phenylalkanolamins oder eines Phenylalkanonamins herstellen.
Es ist nun gefunden worden, dass man Verbindungen der Formel I
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worin Ri eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 C Atomen, R2 die Methylen-oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und Y, und Y2 Wasserstoff oder gegebenenfalls verätberte oder veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen, dadurch herstellen kann, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Rt'eine RJ entsprechende, durch eine Oxogruppe und gegebenenfalls an Stelle der Hydroxylgruppe durch eine weitere Oxogruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III :
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oder einem Salz derselben reagieren lässt, worauf man das entstandene Reaktionsprodukt hydriert und, falls das Hydrierungsprodukt noch eine Oxogruppe enthält, diese zur Hydroxylgruppe reduziert. Gewünsch tenfalls werden etwaige veresterte oder verätherte Gruppen Yi und/oder Y2 in einer Zusatzoperation in die entsprechenden Hydroxylgruppen umwandelt.
Die gegebenenfalls in den Benzolkernen vorhan- denen Hydroxylgruppen können, wie gesagt, verestert sein, z. B. mit Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, oder sie können veräthert sein, z. B. mit Benzylalkohol oder Äthanol. Insbesondere lassen sich die Benzyl-und die Acetylgruppe gewünschtenfalls leicht wieder abspalten, indem eine katalytische Hydrierung unter dem Einfluss von fein verteiltem Platin, Palladium oder Raney-Nickel als Katalysator bzw. eine Reduktion, z. B. mit Lithium-Aluminiumhydrid, durchgeführt wird.
Auch durch Verseifung können veresterte Hydroxylgruppen leicht in die freien Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Diese Verseifung kann mit verdünnten Säuren oder Alkalien und Erdalkalien, z. B. verdünnter, wässriger oder alkoholischer Salzsäure, Schwefelsäure oder einer verdünnten, wässrigen oder alkoholischen Lösung von Kalium-, Natrium-oder Bariumhydroxyd, stattfinden. Wird die Estergruppe mit einer Säure hydrolysiert, so soll darauf geachtet werden, dass nicht zugleich die Athergruppe der Formel
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gespalten wird. Es empfiehlt sich daher, die Verseifung nicht mit einer konzentrierten Säure und/oder bei einer zu hohen Temperatur durchzuführen. Vorzugsweise arbeitet man mit einer Säurekonzentration zwischen 0, 1 und 2n und bei einer Temperatur von 15 bis 60 C.
Es sei noch bemerkt, dass, wenn Yt und/oder Y2 gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen bedeuten, diese Gruppen vorzugsweise in den Benzolkernen an der Parastelle vorkommen.
Bei den verschiedenen möglichen Konfigurationen der Gruppe-R1-NH-in den Verbindungen der Formel I ist namentlich bemerkenswert eine Gruppe der Formel :
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worin R3 die Methylengruppe oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise eine Gruppe der Formel :
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worin R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. eine Gruppe der Formel
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Vorzugsweise werden diejenigen Verbindungen der Formel I hergestellt, deren Kohlenstoffatom neben dem linken Benzolring eine Hydroxylgruppe trägt.
Solche Verbindungen entstehen erfindungsgemäss dadurch, dass z. B. von Verbindungen der Formel II ausgegangen wird, in der die Gruppe-Ri eine Gruppe der Formel
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bezeichnet.
Die Gruppe-NH-Rz-in den Verbindungen der Formel I ist beispielsweise eine Gruppe der Formel :
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Die Reaktion zwischen den Ausgangsprodukten der Formeln II und III kann gewünschtenfalls ohne Anwendung eines Lösungsmittels stattfinden, aber im letzteren Falle ist es empfehlenswert, die Reaktion unter Erwärmung, z. B. bei einer Temperatur zwischen 60 und 150 C, durchzuführen.
Als Lösungsmittel kommen verschiedene organische Lösungsmittel in Betracht, z. B. niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Athanol, Isopropylalkohol, Butanol und Isobutanol. Es können weiter auch aliphatische oder aromatische Äther verwendet werden, z. B. Dimethyl-oder Diäthyläther, Diisopro pyläther, Phenetol und Anisol. Es können auch polare Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Essigsäure.
Ausser den vorerwähnten Lösungsmitteln kann als solches auch ein tJberrnass an einer der beiden Reak tionskomponenten der Formeln II und III angewandt werden, wenigstens wenn diese Komponente bei der Reaktionstemperatur flussig ist. Obgleich das Vorhan- densein von Wasser in dem Lösungsmittel die Bil- dung des Reaktionsproduktes aus den Verbindungen der Formeln II und III nicht verhütet, ist es doch empfehlenswert, die Reaktion in einem Medium durchzuführen, das höchstens einige Prozente Wasser enthält, da sonst Hydrolyse der wahrscheinlich in der Zwischenstufe entstehenden Schiffschen Base eintreten kann, so dass die Ausbeute an dem gewünschten Produkt verringert wird.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III unterliegt keinem genau bestimm- ten pH-Gebiet, aber gewöhnlich wird ein pH zwischen 4 und 11 angewandt werden.
Die Hydrierung des Reaktionsproduktes der Verbindungen der Formeln II und III kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Dazu kommen z. B. Raney-Nickel oder ein fein verteiltes Edelmetall, z. B. Platin oder Palladium, in Betracht. Die Hydrierung durch Platin als Katalysator kann bei Zimmertemperatur unter normalem Druck durchgeführt werden. Wenn Raney Nickel oder Palladium als Katalysator verwendet wird, kann ein höherer Druck empfohlen werden, z. B. ein Druck zwischen 2 und 100 Atmosphären.
In der Regel findet die Reaktion dabei unter Erwär- mung statt, z. B. bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 C.
Die Hydrierung kann sofort nach der Zusammenfügung der Reaktionskomponenten der Formeln II und III stattfinden. Dies hat den Vorteil, dass das rohe Kopplungsprodukt nicht zunächst abgetrennt oder gereinigt werden muss, wobei ausserdem keine Gefahr einer Zersetzung des Reaktionsproduktes vorliegt. Die Hydrierung kann sowohl in saurem als in basischem Milieu durchgeführt werden. Siusserst saure oder basische Verhältnisse sind jedoch vorzugsweise zu vermeiden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 10.
Die Hydrierung der wahrscheinlich in der Zwischenstufe gebildeten Schiffschen Base vollzieht sich verhältnismässig schnell und annähernd gleichzeitig mit etwa vorhandenen, durch Benzylalkohol verätherten Hydroxylgruppen Y, und/oder Y2. Enthält die Gruppe R, eine Ketogruppe, so wird diese im Kopp- lungsprodukt der Verbindungen der Formeln II und III wesentlich später reduziert als die anderen reduzierbaren Teile desselben. Es ist somit möglich, das entstandene Ketoamin abzutrennen und diese Verbindung auf andere Weise in einen Aminoalkohol zu reduzieren. Für eine solche Reduktion lassen sich verschiedene Verfahren durchführen. Das genannte Ketoamin lässt sich z. B. mit einem Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol, z. B.
Natrium und Athanol oder Natrium und Propylenglycol, reduzieren. Man kann weiter die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchführen, das zwei verschiedene Metallatome enthält, z. B. Natriumborhydrid oder Li thium-Aluminiumhydrid. Ausser diesen Reduktionsmitteln kann man auch Aluminium-Isopropylat verwenden gemäss dem Meerwein-Ponndorfschen Verfahren.
Diese Reduktionsverfahren erfolgen praktisch stets in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Für die Reduktion mit einem Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol werden diese Mittel durch die Alko- hole selbst oder gegebenenfalls durch aliphatische oder aromatische Ather, z. B. Diäthyläther, Phenetol und Anisol, gebildet. Bei Anwendung eines komplexen Metallhydrids als Reduktionsmittel kommen insbesondere aliphatische oder zyklische Ather, z. B.
Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, in Betracht. Reduktionen mit Natrium-Borhydrid lassen sich auch in Wasser oder in einem aliphatischenAlkohol, z. B. Athanol oder Propanol, durchführen. Es muss weiter in dieser Beziehung auf das Methylacetal von Formaldehyd CH-O-CH2-O-CH3 als Lösungsmittel hingewiesen werden.
Wenn die auf diese Weise hydrierten und gegebenenfalls durch andere Verfahren reduzierten Verbindungen noch Gruppen Yi und/oder Y2 enthalten, die veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen bezeichnen, so können diese Gruppen in die entspre- chenden, freien Hydroxylgruppen durch dazu bekannte Verfahren umgewandelt werden.
Die Verbindung der Formel III kann, wie gesagt, sowohl in Form des freien Amins als auch in Form eines Salzes mit einer Verbindung der Formel II kon- densiert werden. Salze starker Säuren ergeben weniger gute Engebnisse als die freien Amine oder ihre Salze mit schwachen Säuren. Als Salze mit schwachen Säuren kann man z. B. die entsprechenden Acetate, Benzoate, Propionate oder Carbonate anwenden.
Auch die Hydrierungsreaktion kann sowohl mit den Salzen als auch mit den freien Aminen durchgeführt werden, aber auch in diesem Fall ergeben die Salze mit starken Säuren weniger gute Ausbeuten.
Dies trifft jedoch nicht zu, wenn das Resultat der Kopplungsreaktion der Verbindungen der Formeln II und III sowie der anschliessenden Hydrierung ein Aminoketon ist. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Salzen mit starken Säuren, z. B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure, reduziert.
Es sei noch bemerkt, dass die Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung erhalten werden, vorzugsweise in Salze starker Säure umgewandelt werden. In dieser Form sind die Verbindungen stabiler gegen Luftoxydation als die freien Amine oder ihre Salze mit schwachen SÏuren.
Ausf hrungsbeispiel 1 l-Phenyl-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthylaminoJ- propanol-l
3, 16 g (0, 021 Mol) 1-Hydroxy-l-phenyl-propa- non-2 und 3, 30 g (0, 022 Mol) 1-Methyl-2-phenoxy- äthylamin wurden in 25 ml Athanol gelöst. Nach Zusatz eines Platinkatalysators wurde das Reaktionsgemisch hydriert. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff (0, 021 Mol) aufgenommen worden war, wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt.
Dem Filtrat wurden 5, 5 ml 4, On Salzsäure zugesetzt und diese Lösung wurde darauf mit Vakuum auf etwa 9 g eingedampft. Darauf wurde sie mit etwa 18 ml Wasser verdünnt, worauf nach gewisser Zeit das 1-Phenyl-2- (1'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propa- nol-1-hydrochlorid auskristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1, 22 g. Der Schmelzpunkt betrug 185 bis 187 C.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes in einer wässrigen Athanollösung wies folgende kennzeichnende Werte auf : 2640 A) = 1440, E ( , l, ax : 2690 ) = 1760 und 2750 A) = 1460 Ausfiihrungsbeispiel 2
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy- athylamino)-propanol-1
1, 72 g (0, 0114 Mol) l-Methyl-2-phenoxy-äthyl- amin wurden einer Lösung von 1, 84 g (0, 0112 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-propandion-1, 2 in 15 ml Athanol zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur nach Zusatz eines Platinkatalysators hydriert, bis etwa 0, 022 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren.
Der Katalysator wurde darauf durch Filtrierung entfernt, und das Filtrat wurde mit 2, 7 ml 4, 13n Salzsäure neutralisiert. Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft, bis der Rückstand etwa 8 g wog. Dieser Rückstand wurde mit etwa 6 ml Wasser verdünnt, worauf 0, 26 g 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthyl- amino)-propanol-1-hydrochlorid auskristallisierten.
Aus der Mutterlauge von 0, 26 g kann noch ein zweites Kristallisat erhalten werden. Das Ultraviolett-Ab sorptionsspektrum des in wasserfreiem Athanol gelösten Stoffes wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf : ?(?max: 2700 A) = 2740 und E : 2760 A) = 2900.
Aus dem Hydrochlorid wurde die freie Base dadurch hergestellt, dass einer wässrigen Lösung verdünntes Ammoniak zugesetzt wurde. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert. Die freie Base hatte einen'Schmelzpunkt von 102, 5 bis 103, 5 C.
A usfiihrungsbeispiel 3
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy- athylamino)-propanol-1
0, 83 g (0, 005 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-l-hydroxy-propanon-2 wurden einer Lösung von 0, 84 g (0, 0056 Mol) l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin in 4 ml absolutem Athanol zugesetzt, in der ausserdem 0, 2 g eines Platinkatalysators enthalten war. Das Reaktionsgemisch wurde darauf unter atmosphärischem Druck bei Zimmertemperatur hydriert. Sobald die richtige Menge Wasserstoff (0, 005 Mol) aufgenommen wor- den war, wurden der Lösung 2, 8 ml 2n Salzsäure zugesetzt, und der Katalysator wurde durch Filtrierung entfernt.
Aus dem Filtrat kristallisierten nach Eindampfen auf etwa 4 g, Verdünnung mit etwa 5 ml Wasser und Extraktion mit Diäthyläther, 0, 50 g wei sser Stoff vorerwähnter Struktur aus. Er wurde aus Wasser umkristallisiert. Der Stoff hatte dieselben Eigenschaften, wie im Beispiel 2 angegeben.
Ausführungsbeispiel 4
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy- äthylamino)-äthanol-l
Eine Lösung von 1, 68 g (0, 01 Mol) 1-(4'-Hydroxy- phenyl)-glyoxal-hydrat in 10 ml absolutem Athanol wurde einer Lösung von 1, 50 g (0, 01 Mol) 1-Methyl 2-phenoxy-äthylamin in 5 ml absolutem Athanol zugesetzt. Diese Reaktionsflüssigkeit wurde darauf einer Suspension von 0, 02 g eines Platinkatalysators in 10 ml Athanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme aufhörte, wurden 0, 02 g frischer Katalysator zugesetzt, worauf die Hydrierung fortgesetzt wurde, bis insgesamt 0, 01 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren.
Der entstandene, kristallinische Niederschlag wurde abgesaugt und durch Erwärmung wieder in 5 ml 2n Salzsäure gelöst, die mit 60 ml 300/o Athanol verdünnt war. Aus der warmen Flüs- sigkeit wurde durch Filtrierung der nicht gelöste Katalysator entfernt, und das Filtrat wurde durch Kühlung auskristallisiert. Das auskristallisierte 1- (4'-Hydroxy- phenyl)-2- (l'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-äthanon- 1-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 63 g (50, 5"/.), Schmelzpunkt 222 bis 224 C, unter Zersetzung.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieses Stoffes, in Athanol gelöst, wies ein kennzeichnendes Maximum bei 2850 A auf, wobei die Molekularextinktion 17100 war. Aus dem filtrierten Reaktionsgemisch kann durch Eindampfen noch eine zu sätzliche Menge dieses Stoffes als Base erhalten werden. Von diesem Stoff wurden darauf 1, 00 g (0, 0031 Mol) in 25 ml 20 /o Athanol gelöst, und dieser Lösung wurde eine Suspension von etwa 0, 2 g eines Katalysators aus 10 ouzo Palladium auf Aktivkohlen in 2 ml 20 /o Äthanol zugesetzt.
Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck bei Zimmertemperatur hydriert, bis 0, 0031 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren, worauf der Katalysator durch Filtrierung entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum bis auf etwa 4 g eingedampft, worauf das gewünschte Salzsäuresalz auskristallisiert. Dieses wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 0, 64 g (64 /o).
Aus dem Filtrat dieses Stoffes kann noch eine Menge desselben Stoffes erhalten werden. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes wies nachfol- gende kennzeichnende Maxima auf : 2700 A) 2650 und s (ax : 2755 A) = 2950.
Ausf hrungsbeispiel 5
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- [2'- (4"-hydroxy-phenoxy) atlzylamino]-propanol-1
Auf vollkommen dieselbe Weise wie im Beispiel 2 wurde durch Hydrierung einer Lösung von 1- (4'- Hydroxy-phenyl)-propandion-1, 2 und 2- (4'-Benzyloxy-phenoxy)-äthylamin das Hydrochlorid vorstehend erwähnten Stoffes erhalten. Der Stoff enthielt 1 Molekül Kristallwasser. Der Schmelzpunkt des wasserfreien Stoffes betrug 202, 5 bis 203 C. Das Ultraviolett Absorptionsspektrum des Stoffes, in Athanol gelöst, hatte folgendes kennzeichnendes Maximum : ?(?max: 2850 A) = 3840.
Das 2- (4'-Benzyloxy-phenoxy)-äthylamin wurde wie folgt erhalten : durch Erwärmung des Natriumsalzes von Monochlor-essigsäure mit dem Natriumsalz von 4-Benzyloxy-phenol wurde mit einer Ausbeute von 56 /o 2-(4'-Benzyloxy-phenoxy)-essigsäure erhalten (Schmelzpunkt 144 bis 145 C). Aus dieser Säure wurde durch Erwärmung (während einer Stunde) mit Thionylchlorid, in Benzol gelöst, das entsprechende Säurechlorid hergestellt. Dieses SÏurechlorid wurde, ohne Reinigung in Benzol gelöst und einem grossen Obermal3 konzentrierten Ammoniaks zugesetzt, während schnell gerührt wurde. Dabei kristallisierte das Amid aus. Die Ausbeute war, nach der Säure berechnet, und nach Umkristallisierung aus Äthanol, 83% und der Schmelzpunkt betrug 153 bis 155 C.
Dieses Amid wurde mit einem 100 /oigen UberschuJ3 an Lithium-Aluminiumhydrid in das Amin reduziert, indem die Komponenten, in Methylal suspendiert, während zwei Stunden gekocht wurden.
Ausbeute 60 /o Hydrochlorid von 2-(4'-Benzyloxyphenoxy)-äthylamin mit einem Schmelzpunkt zwischen 245 und 246 C. Der Schmelzpunkt der freien Base betrug 98 bis 101 C.
Ausf uhrungsbeispiel 6
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- [I'-methyl-2'- (4"-hydroxy- phenoxy)-äthylamino]-propanol-l
4, 2 g (0, 026 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2-me- thyl-glyoxal mit einem Schmelzpunkt zwischen 85 und 87 C wurden mit einer Ausbeute von 71 /o aus 6, 0 g (0, 036 Mol) p-Hydroxy-propiophenon [durch das von K. van Auwera, H. Pötz und W. Noll in Annalen 535 (1938), Seite 246 angegebene Verfahren hergestellt] durch Oxydation mit einer Lösung von 21, 8 g Kupfersulfat in 22 ml Wasser und 36 ml Pyridin während zwei Stunden bei 90 C erhalten.
Der Stoff wurde dadurch abgetrennt, dass das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert, darauf mit Diäthyläther extrahiert und der ätherische Extrakt nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroleumäther umkri- stallisiert wurde. Eine Lösung von 1, 64 g (0, 01 Mol) dieses Stoffes und 2, 57 g (0, 01 Mol) 1-Methyl-2- (4'-benzyloxy-phenoxy)-äthylamin in 15 ml wasserfreiem Athanol wurde nach Zusatz von 0, 08 g eines Platinkatalysators hydriert, bis 0, 03 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde mit 5, 0 ml 2n Salzsäure neutralisiert.
Darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum zum grössten Teil entfernt, und der Rückstand wurde in 4 rnl Wasser gelöst. Durch Kühlung kristallisierte das. Hydrochlorid der eingangs erwähnten Verbindung aus.
Die Verbindung enthielt 1 Mol Kristallwasser und wies keinen scharf definierten Schmelzpunkt auf. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieses Stoffes, in wasserfreiem Äthanol gelost, hatte nachfolgenden kennzeichnenden Wert : ?(?max: 2850 ¯) =3950.
Ausführungsbeispiel 7
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'- (4"-methoxy- phenoxy)-äthylamino]-propanol-l
Eine Lösung von 1, 64 g (0, 01 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-propandion-1, 2 und 1, 81 g (0, 01 Mol) 1-Methyl-2-(4'-methoxy-phenoxy)-äthylamin in 20 ml wasserfreiem Athanol wurde nach Zusatz von 0, 05 g Platin-Katalysator hydriert, bis die Lösung 0, 02 Mol Wasserstoff aufgenommen hatte. Darauf wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt, und das Filtrat wurde mit 5 ml 2n Salzsäure neutralisiert. Der Atha- nol wurde darauf im Vakuum zum grössten Teil verdampft, worauf nach Extraktion aus Diäthyläther das Hydrochlorid des gewünschten Stoffes aus der Wasserphase auskristallisierte.
Die Verbindung wurde aus Wasser umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt 197 bis 198 C war. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes, in Athanol gelöst, mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert, wies nachfolgenden kennzeichnenden Wert auf : e (?max: 2850 A) = 3810.
Analyse : Gefunden : 61, 970/o C, 7, 08 /o H, 3, 710/o N Berechnet für : Cg9H2sNO4HC1 (367, 5), 72, 04% C,
7, 07 O/o H, 3, 80 /o N.
Das l-Methyl-2-(4'-methoxy-phenoxy)-äthylamin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 170 bis 171 C) wurde aus 1- (4'-Methoxy-phenoxy)-propanon-2 durch ein Verfahren für eine ähnliche Verbindung erhalten, das von Polonovaky, Pesson und Bededeu in Compt.
Rend. 233, 1120 (1951) beschrieben wurde. Letzterer Stoff wurde aus Chloraceton und p-Methoxyphenol durch ein Verfahren f r eine ähnliche Verbindung synthetisiert, das von Hurd und Perletzt in J. Am.
Chem. Soc. 68, 39 (1946) beschrieben wurde.
Ausfiihrungsbeispiel 8
1- (4'-Methoxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy dthylamino)-propanol-1
Eine Lösung von 7, 5 g (0, 05 Mol) 1-Methyl- 2-phenoxy-äthylamin und 8, 9 g (0, 05 Mol) 1-(4'-Me- thoxy-phellyl)-propar1dsion-1, 2 (durch ein Verfahren erhalten, das von Borsche in Berichten der Deutschen chemischen Gesellschaft 40, Seite 742 beschrieben ist) in 100 ml wasserfreiem Athanol und'3 ml Eisessigsäure wurde nach Zusatz eines Platinkatalysators hydriert, bis die Lösung 0, 1 Mol Wasserstoff aufgenommen hatte.
Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat wurden 25 ml 2n Salzsäure zugesetzt. Aus dieser angesäuerten Lösung wurde der ¯thanol durch Verdampfen im Vakuum zum grössten Teil entfernt, worauf nach Extraktion mit Diäthyläther das Hydrochlorid des gewünschten Stoffes auskristallisierte.
Schmelzpunkt I91 bis 192 C. Schmelzpunkt der freien Base 78 bis 80 C. Wurde das angesäuerte Filtrat, nach Entfernung des Athanols und nach Extraktion mit Diäthyläther, durch Zusatz eines Übermasses an 2n Natronlauge wieder alkalisch gemacht, so trennte sich ein Gemisch der entstandenen freien Basen und etwas Ausgangsamin in Form eines Öls ab.
Durch Behandlung dieses Öls mit Diäthyläther und Petroleumäther kristallisierte daraus die freie, zu der gewünschten Base isomere Base aus. Der Schmelzpunkt dieser freien Base betrug 110 bis 110, 5 C und der des entsprechenden Hydrochlorids 145 bis 145, 5 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum beider Isomere, in Äthanol gelöst, war identisch und wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf : 2695 A) = 2790 und s ( : 2755 A) = 2870.
Ausführungsbeispiel 9
1-(4'-Methoxy-phenyl)-1-(2'-phenoxy-äthylamino)- propan
Eine Lösung von 5, 9 g p-Methoxy-propiophenon (0, 036 Mol) und 4, 5 g (0, 033 Mol) 2-Phenoxy-äthyl- amin in 20 ml wasserfreiem Athanol und 1, 9 ml Eisessigsaure wurde nach Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd (Katalysator nach Adams) hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme sich sehr langsam vollzog, wurde noch eine Menge frischen Katalysators zugesetzt.
Wenn 0, 036 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis etwa 18 g erhalten wurden. Darauf wurden dazu 17 ml 2n Salzsäure und 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit 30 ml Äther extrahiert. Aus dem Wasser kristallisierte darauf 6, 6 g (0, 021 Mol, d. h.
63%) Hydrochlorid der vorstehend erwähnten Verbindung aus. Schmelzpunkt 155 C. Das Ultraviolett Absorptionsspektrum des Stoffes, in Athanol gelöst, der mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert war, wies nachfolgende kennzeichnende Maxima auf : e (ifimaX : 2695 A) = 2720 und 2755 A) = 2600.
Analyse : Gefunden : 10, 9 /o C1, Berechnet für C, 8H23NO2HC1 (321, 5) : 11, 0 /0 Cl.
Process for the preparation of secondary aralkyl-aryloxyalkyl-amines
It has already been suggested compounds of the formula
EMI1.1
or to prepare salts thereof. In this formula, R5 denotes an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms which is optionally substituted by a hydroxyl group, R6 denotes an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms and Y3 and Y4 denote hydrogen or optionally etherified or esterified hydroxyl groups.
According to this proposal, the compounds which have valuable pharmacological properties can be prepared by using a compound of the formula:
EMI1.2
<tb> <SEP> I / - \\ - R'5 halogen,
<tb> Y3
<tb> where R'5 is the same as R5 or a corresponding radical substituted by an oxo group in place of the hydroxyl group, with a compound of the formula:
EMI1.3
or a salt thereof is reacted with the deposition of hydrohalic acid.
The halogen atom is preferably a chlorine or bromine atom. If R'5 contains an oxo group, this is reduced to a hydroxyl group after the coupling reaction has ended. This reduction can take place with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. B. of finely divided nickel, platinum or palladium, or according to the method of Meerwein Ponndorf or with aluminum amalgam, lithium aluminum or sodium borohydride.
These compounds can also be prepared by hydrogenating a phenoxyalkanone in the presence of equimolar amounts of a phenylalkylamine or phenylalkanolamine or a phenylalkanone amine.
It has now been found that compounds of the formula I
EMI1.4
where Ri is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms which is optionally substituted by a hydroxyl group, R2 denotes the methylene or an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms and Y, and Y2 denotes hydrogen or optionally etherified or esterified hydroxyl groups, can be produced by a compound of formula II
EMI1.5
in which Rt 'denotes an alkyl group corresponding to RJ, substituted by an oxo group and optionally substituted by a further oxo group in place of the hydroxyl group, with a compound of the formula III:
EMI1.6
or a salt thereof is allowed to react, whereupon the resulting reaction product is hydrogenated and, if the hydrogenation product still contains an oxo group, this is reduced to the hydroxyl group. If desired, any esterified or etherified groups Yi and / or Y2 are converted into the corresponding hydroxyl groups in an additional operation.
The hydroxyl groups which may be present in the benzene nuclei can, as stated, be esterified, e.g. B. with acetic acid, propionic acid or benzoic acid, or they can be etherified, e.g. B. with benzyl alcohol or ethanol. In particular, the benzyl and acetyl groups can easily be split off again, if desired, by catalytic hydrogenation under the influence of finely divided platinum, palladium or Raney nickel as a catalyst or a reduction, e.g. B. with lithium aluminum hydride is carried out.
Esterified hydroxyl groups can also be easily converted into the free hydroxyl groups by saponification. This saponification can be carried out with dilute acids or alkalis and alkaline earths, e.g. B. dilute, aqueous or alcoholic hydrochloric acid, sulfuric acid or a dilute, aqueous or alcoholic solution of potassium, sodium or barium hydroxide take place. If the ester group is hydrolyzed with an acid, care should be taken that the ether group of the formula
EMI2.1
is split. It is therefore advisable not to carry out the saponification with a concentrated acid and / or at too high a temperature. It is preferable to work with an acid concentration between 0.1 and 2N and at a temperature of 15 to 60 C.
It should also be noted that if Yt and / or Y2 are optionally esterified or etherified hydroxyl groups, these groups preferably occur in the benzene nuclei at the para.
In the various possible configurations of the group-R1-NH- in the compounds of the formula I, a group of the formula is particularly noteworthy:
EMI2.2
wherein R3 denotes the methylene group or an alkylene group with 2 to 5 carbon atoms, preferably a group of the formula:
EMI2.3
wherein R4 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, e.g. B. a group of the formula
EMI2.4
Those compounds of the formula I are preferably prepared whose carbon atom bears a hydroxyl group in addition to the left benzene ring.
Such compounds are formed according to the invention in that, for. B. of compounds of the formula II is assumed in which the group-Ri is a group of the formula
EMI2.5
designated.
The group -NH-Rz- in the compounds of the formula I is, for example, a group of the formula:
EMI2.6
The reaction between the starting materials of the formulas II and III can, if desired, take place without the use of a solvent, but in the latter case it is advisable to carry out the reaction with heating, e.g. B. at a temperature between 60 and 150 C to perform.
Various organic solvents can be used as solvents, e.g. B. lower aliphatic alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol and isobutanol. It can also be used aliphatic or aromatic ethers, for. B. dimethyl or diethyl ether, Diisopro pyläther, phenetole and anisole. Polar solvents can also be used, e.g. B. acetic acid.
In addition to the solvents mentioned above, excess moisture in one of the two reaction components of the formulas II and III can also be used as such, at least if this component is liquid at the reaction temperature. Although the presence of water in the solvent does not prevent the formation of the reaction product from the compounds of the formulas II and III, it is nevertheless advisable to carry out the reaction in a medium that contains at most a few percent water, otherwise hydrolysis of the Schiff's base, which is probably formed in the intermediate stage, can occur, so that the yield of the desired product is reduced.
The reaction between the compounds of formulas II and III is not subject to a precisely defined pH range, but a pH between 4 and 11 will usually be used.
The hydrogenation of the reaction product of the compounds of the formulas II and III can be carried out with hydrogen in the presence of a metal catalyst. There are also z. B. Raney nickel or a finely divided precious metal, e.g. B. platinum or palladium into consideration. The hydrogenation by using platinum as a catalyst can be carried out at room temperature under normal pressure. If Raney nickel or palladium is used as the catalyst, a higher pressure may be recommended, e.g. B. a pressure between 2 and 100 atmospheres.
As a rule, the reaction takes place with heating, e. B. at a temperature between 20 and 100 C.
The hydrogenation can take place immediately after the reaction components of the formulas II and III have been combined. This has the advantage that the crude coupling product does not first have to be separated off or purified, and there is also no risk of decomposition of the reaction product. The hydrogenation can be carried out either in an acidic or in a basic medium. However, extremely acidic or basic conditions should preferably be avoided. The hydrogenation is preferably carried out at a pH between 5 and 10.
The hydrogenation of the Schiff base, which is probably formed in the intermediate stage, takes place relatively quickly and almost simultaneously with any hydroxyl groups Y and / or Y2 which are etherified by benzyl alcohol. If the group R contains a keto group, this is reduced in the coupling product of the compounds of the formulas II and III much later than the other reducible parts thereof. It is thus possible to separate off the ketoamine formed and to reduce this compound to an amino alcohol in another way. Various methods can be used for such a reduction. Said ketoamine can be z. B. with an alkali metal and an aliphatic alcohol, e.g. B.
Sodium and ethanol or sodium and propylene glycol, reduce. The reduction can also be carried out with a complex metal hydride containing two different metal atoms, e.g. B. sodium borohydride or lithium aluminum hydride. In addition to these reducing agents, aluminum isopropylate can also be used according to the Meerwein-Ponndorf method.
These reduction processes are practically always carried out in the presence of a solvent. For the reduction with an alkali metal and an aliphatic alcohol, these agents are replaced by the alcohols themselves or, if appropriate, by aliphatic or aromatic ethers, e.g. B. diethyl ether, phenetole and anisole formed. When using a complex metal hydride as a reducing agent, aliphatic or cyclic ethers, e.g. B.
Diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran into consideration. Reductions with sodium borohydride can also be carried out in water or in an aliphatic alcohol, e.g. B. ethanol or propanol, perform. In this regard, the methyl acetal of formaldehyde CH-O-CH2-O-CH3 must be pointed out as a solvent.
If the compounds hydrogenated in this way and optionally reduced by other processes also contain groups Yi and / or Y2, which denote esterified or etherified hydroxyl groups, these groups can be converted into the corresponding free hydroxyl groups by processes known for this purpose.
As mentioned, the compound of the formula III can be condensed with a compound of the formula II both in the form of the free amine and in the form of a salt. Salts of strong acids give less good results than the free amines or their salts with weak acids. As salts with weak acids you can z. B. apply the corresponding acetates, benzoates, propionates or carbonates.
The hydrogenation reaction can also be carried out both with the salts and with the free amines, but in this case too the salts with strong acids give less good yields.
However, this is not the case if the result of the coupling reaction of the compounds of the formulas II and III and of the subsequent hydrogenation is an aminoketone. These compounds are preferably in the form of salts with strong acids, e.g. B. with hydrochloric acid or sulfuric acid, reduced.
It should also be noted that the compounds obtained by the process according to the invention are preferably converted into strong acid salts. In this form the compounds are more stable to air oxidation than the free amines or their salts with weak acids.
Working example 1 l-phenyl-2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylaminoJ-propanol-1
3.16 g (0.021 mol) of 1-hydroxy-1-phenyl-propanon-2 and 3.30 g (0.022 mol) of 1-methyl-2-phenoxyethylamine were dissolved in 25 ml of ethanol. After adding a platinum catalyst, the reaction mixture was hydrogenated. As soon as the calculated amount of hydrogen (0.021 mol) had been absorbed, the catalyst was removed by filtration.
5.5 ml of 4On hydrochloric acid were added to the filtrate and this solution was then evaporated to about 9 g in vacuo. It was then diluted with about 18 ml of water, whereupon the 1-phenyl-2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -propanol-1-hydrochloride crystallized out after a certain time. The product was filtered off, washed with a little water and dried in vacuo.
Yield 1.22g. The melting point was 185 to 187 C.
The ultraviolet absorption spectrum of the substance in an aqueous ethanol solution had the following characteristic values: 2640 A) = 1440, E (, 1, ax: 2690) = 1760 and 2750 A) = 1460
1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -propanol-1
1.72 g (0.0114 mol) of l-methyl-2-phenoxy-ethylamine were added to a solution of 1.84 g (0.0122 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) -propandione-1, 2 added in 15 ml of ethanol. This reaction mixture was hydrogenated at room temperature after addition of a platinum catalyst until about 0.022 mol of hydrogen had been absorbed.
The catalyst was then removed by filtration, and the filtrate was neutralized with 2.7 ml of 4.13N hydrochloric acid. This solution was evaporated in vacuo until the residue weighed about 8 g. This residue was diluted with about 6 ml of water, whereupon 0.26 g of 1- (4'-hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethyl-amino) -propanol-1-hydrochloride crystallized out .
A second crystallizate can also be obtained from the mother liquor of 0.26 g. The ultraviolet absorption spectrum of the substance dissolved in anhydrous ethanol had the following characteristic values:? (? Max: 2700 A) = 2740 and E: 2760 A) = 2900.
The free base was prepared from the hydrochloride by adding dilute ammonia to an aqueous solution. The base was recrystallized from anhydrous methanol. The free base had a melting point of 102.5 to 103.5 C.
Embodiment 3
1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -propanol-1
0.83 g (0.005 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) -1-hydroxypropanone-2 were added to a solution of 0.84 g (0.0056 mol) l-methyl-2-phenoxy- ethylamine was added in 4 ml of absolute ethanol, which also contained 0.2 g of a platinum catalyst. The reaction mixture was then hydrogenated under atmospheric pressure at room temperature. As soon as the correct amount of hydrogen (0.005 mol) had been absorbed, 2.8 ml of 2N hydrochloric acid were added to the solution, and the catalyst was removed by filtration.
After evaporation to about 4 g, dilution with about 5 ml of water and extraction with diethyl ether, 0.50 g of white substance of the aforementioned structure crystallized from the filtrate. It was recrystallized from water. The fabric had the same properties as indicated in Example 2.
Embodiment 4
1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -ethanol-1
A solution of 1.68 g (0.01 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) glyoxal hydrate in 10 ml of absolute ethanol was a solution of 1.50 g (0.01 mol) 1-methyl 2 -phenoxy-ethylamine added in 5 ml of absolute ethanol. This reaction liquid was then added to a suspension of 0.02 g of a platinum catalyst in 10 ml of ethanol. The reaction mixture was then hydrogenated at room temperature under atmospheric pressure. As soon as the uptake of hydrogen ceased, 0.02 g of fresh catalyst was added, whereupon the hydrogenation was continued until a total of 0.01 mol of hydrogen had been taken up.
The resulting crystalline precipitate was filtered off with suction and redissolved in 5 ml of 2N hydrochloric acid, which was diluted with 60 ml of 300 / o ethanol, by heating. The undissolved catalyst was removed from the warm liquid by filtration, and the filtrate was crystallized out by cooling. The crystallized 1- (4'-hydroxyphenyl) -2- (l'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -ethanone-1-hydrochloride was filtered off, washed with a little water and dried in vacuo. Yield 1.63 g (50.5 "/.), Melting point 222 to 224 C, with decomposition.
The ultraviolet absorption spectrum of this substance, dissolved in ethanol, had a characteristic maximum at 2850 Å, the molecular absorbance being 17100. An additional amount of this substance can be obtained as a base from the filtered reaction mixture by evaporation. 1.00 g (0.0031 mol) of this substance were then dissolved in 25 ml of 20 / o ethanol, and a suspension of about 0.2 g of a catalyst composed of 10 ouzo palladium on activated carbon in 2 ml of 20 / o was added to this solution Ethanol added.
The mixture was hydrogenated under atmospheric pressure at room temperature until 0.0031 mol of hydrogen had been taken up, after which the catalyst was removed by filtration. The filtrate was evaporated to about 4 g in vacuo, whereupon the desired hydrochloric acid salt crystallized out. This was filtered off, washed with a little water and dried in vacuo.
Yield 0.64 g (64 / o).
A quantity of the same substance can still be obtained from the filtrate of this substance. The ultraviolet absorption spectrum of the substance had the following characteristic maxima: 2700 A) 2650 and s (ax: 2755 A) = 2950.
Example 5
1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- [2'- (4 "-hydroxyphenoxy) atlzylamino] propanol-1
In exactly the same manner as in Example 2, the above-mentioned hydrochloride was obtained by hydrogenating a solution of 1- (4'-hydroxyphenyl) propanedione-1,2 and 2- (4'-benzyloxyphenoxy) ethylamine. The substance contained 1 molecule of crystal water. The melting point of the anhydrous substance was 202.5 to 203 C. The ultraviolet absorption spectrum of the substance, dissolved in ethanol, had the following characteristic maximum:? (? Max: 2850 A) = 3840.
The 2- (4'-benzyloxyphenoxy) ethylamine was obtained as follows: by warming the sodium salt of monochloroacetic acid with the sodium salt of 4-benzyloxyphenol, 2- (4'-benzyloxy -phenoxy) acetic acid obtained (melting point 144 to 145 C). The corresponding acid chloride was prepared from this acid by heating (for one hour) with thionyl chloride dissolved in benzene. This acid chloride was dissolved in benzene without purification and added to a large amount of concentrated ammonia while stirring rapidly. The amide crystallized out. The yield, calculated according to the acid and after recrystallization from ethanol, was 83% and the melting point was 153 to 155 C.
This amide was reduced to the amine with a 100% excess of lithium aluminum hydride by boiling the components, suspended in methylal, for two hours.
Yield 60 / o hydrochloride of 2- (4'-benzyloxyphenoxy) ethylamine with a melting point between 245 and 246 C. The melting point of the free base was 98 to 101 C.
Example 6
1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- [I'-methyl-2'- (4 "-hydroxyphenoxy) ethylamino] propanol-1
4.2 g (0.026 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-methyl-glyoxal with a melting point between 85 and 87 C were obtained with a yield of 71 / o from 6.0 g ( 0.036 mol) p-hydroxy-propiophenone [prepared by the method given by K. van Auwera, H. Pötz and W. Noll in Annalen 535 (1938), page 246] by oxidation with a solution of 21.8 g of copper sulfate obtained in 22 ml of water and 36 ml of pyridine for two hours at 90.degree.
The substance was separated by acidifying the reaction mixture with 2N hydrochloric acid, then extracting it with diethyl ether and recrystallizing the ethereal extract from a mixture of diethyl ether and petroleum ether after drying and evaporation of the solvent. A solution of 1.64 g (0.01 mol) of this substance and 2.57 g (0.01 mol) of 1-methyl-2- (4'-benzyloxyphenoxy) ethylamine in 15 ml of anhydrous ethanol was added after addition hydrogenated by 0.08 g of a platinum catalyst until 0.03 mol of hydrogen had been absorbed. The catalyst was filtered from the reaction mixture and the filtrate was neutralized with 5.0 ml of 2N hydrochloric acid.
Most of the solvent was then removed in vacuo and the residue was dissolved in 4 ml of water. The hydrochloride of the compound mentioned above crystallized out on cooling.
The compound contained 1 mol of water of crystallization and did not have a sharply defined melting point. The ultraviolet absorption spectrum of this substance, dissolved in anhydrous ethanol, had the following characteristic value:? (? Max: 2850 ¯) = 3950.
Embodiment 7
1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'- (4 "-methoxyphenoxy) ethylamino] propanol-1
A solution of 1.64 g (0.01 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) -propanedione-1, 2 and 1.81 g (0.01 mol) 1-methyl-2- (4'- methoxyphenoxy) ethylamine in 20 ml of anhydrous ethanol was hydrogenated after the addition of 0.05 g of platinum catalyst until the solution had absorbed 0.02 mol of hydrogen. The catalyst was then removed by filtration and the filtrate was neutralized with 5 ml of 2N hydrochloric acid. Most of the ethanol was then evaporated in vacuo, whereupon, after extraction from diethyl ether, the hydrochloride of the desired substance crystallized out of the water phase.
The compound was recrystallized from water, whereupon the melting point was 197-198 ° C. The ultraviolet absorption spectrum of the substance, dissolved in ethanol, acidified with hydrochloric acid up to a pH value of 2, had the following characteristic value: e (? Max: 2850 A) = 3810.
Analysis: Found: 61.970 / o C, 7.08 / o H, 3, 710 / o N Calculated for: Cg9H2sNO4HC1 (367.5), 72.04% C,
7. 07 O / o H, 3.80 / o N.
The 1-methyl-2- (4'-methoxyphenoxy) -ethylamine (melting point of the hydrochloride: 170 to 171 ° C) was obtained from 1- (4'-methoxyphenoxy) -propanon-2 by a procedure for a similar compound obtained by Polonovaky, Pesson and Bededeu in Compt.
Rend. 233, 1120 (1951). The latter was synthesized from chloroacetone and p-methoxyphenol by a method for a similar compound described by Hurd and Perletzt in J. Am.
Chem. Soc. 68, 39 (1946).
Embodiment 8
1- (4'-Methoxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxydthylamino) -propanol-1
A solution of 7.5 g (0.05 mol) 1-methyl-2-phenoxy-ethylamine and 8.9 g (0.05 mol) 1- (4'-methoxy-phellyl) -propar1dsion-1, 2 (obtained by a process that is described by Borsche in reports of the German chemical society 40, page 742) in 100 ml of anhydrous ethanol and 3 ml of glacial acetic acid was hydrogenated after the addition of a platinum catalyst until the solution had absorbed 0.1 mol of hydrogen .
The catalyst was then filtered off and 25 ml of 2N hydrochloric acid were added to the filtrate. Most of the ethanol was removed from this acidified solution by evaporation in vacuo, whereupon the hydrochloride of the desired substance crystallized out after extraction with diethyl ether.
Melting point 191 to 192 C. Melting point of the free base 78 to 80 C. If the acidified filtrate, after removal of the ethanol and extraction with diethyl ether, was made alkaline again by adding an excess of 2N sodium hydroxide solution, a mixture of the free bases formed separated and some starting amine in the form of an oil.
Treatment of this oil with diethyl ether and petroleum ether crystallized out the free base isomeric to the desired base. The melting point of this free base was 110 to 110.5 C and that of the corresponding hydrochloride 145 to 145.5 C. The ultraviolet absorption spectrum of both isomers, dissolved in ethanol, was identical and had the following characteristic values: 2695 A) = 2790 and s (: 2755 A) = 2870.
Embodiment 9
1- (4'-Methoxy-phenyl) -1- (2'-phenoxy-ethylamino) propane
A solution of 5.9 g of p-methoxy-propiophenone (0.036 mol) and 4.5 g (0.033 mol) of 2-phenoxy-ethylamine in 20 ml of anhydrous ethanol and 1.9 ml of glacial acetic acid was added after addition hydrogenated by 0.2 g of platinum oxide (Adams catalyst). As soon as the uptake of hydrogen took place very slowly, a lot of fresh catalyst was added.
When 0.036 moles of hydrogen had been taken up, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo until about 18 g was obtained. 17 ml of 2N hydrochloric acid and 10 ml of water were then added and the mixture was extracted with 30 ml of ether. From the water, 6.6 g (0.021 mol, i.e.
63%) hydrochloride of the above-mentioned compound. Melting point 155 C. The ultraviolet absorption spectrum of the substance, dissolved in ethanol, which was acidified with hydrochloric acid to a pH of 2, had the following characteristic maxima: e (ifimaX: 2695 A) = 2720 and 2755 A) = 2600.
Analysis: Found: 10.9 / o C1, Calculated for C, 8H23NO2HC1 (321, 5): 11.0 / 0 Cl.