Verfahren zur Herstellung von Steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer Carboxylgruppe in 17-Stellung.
Im Patent Nr. 335054 wird ein Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von 16-Oxo-steroiden durch Angliederung eines 5gliedrigen Ringes an 4ss-Hydroxy-polyhydrophenanthren-1-one beschrie ben. Die nach dem Verfahren dieses Patentes erhal tenen 16-Oxo-steroide weisen eine vom Kohlenstoff- atom 13 zur llss-Hydroxylgruppe führende, aus 2 Kohlenstoffatomen bestehende Brücke auf.
Es wurde nun gefunden, dass die nach diesem Verfahren hergestellten 16-Oxo-steroide, insbeson dere diejenigen, welche vom Kohlenstoffatom 18 aus gehend eine Doppelbindung aufweisen, sich beson ders gut zur Herstellung 18-oxygenierter in 16-Stel- lung unsubstituierter Steroide mit einer freien oder veresterten Carboxylgruppe in 17-Stellung eignen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen besteht darin, dass man eine gegebenenfalls in 4,5- oder 5,6-Stel- lung ungesättigtes Steroid der Formel
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das in 3-Stellung ein Wasserstoffatom und eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte, z.
B. ketali- sierte Oxygruppe aufweist, mit einem Kohlensäure ester in Gegenwart eines alkalischen Kondensations mittels kondensiert, den erhaltenen ss-Ketoester in ein 16-Enolderivat, vorzugsweise einen Enolester, überführt, in diesem den Substituenten in 16-Stellung hydrogenolytisch entfernt und gleichzeitig die 16,
17- Doppelbindung hydriert, den erhaltenen Ätiosäure- ester unter oxydativer Aufspaltung der 18,18a-Dop- pelbindung in der llss-Acetoxy-18-säure-ätiosäure- ester überführt und in diesem die 11ss Acetoxygruppe verseift.
Für die verfahrensgemässe Kondensation mit Kohlensäureester verwendet man insbesondere stark alkalische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall- alkoholate, -hydride oder -amid.e; besonders vorteil haft ist es, den Komplex zu verwenden, der sich beim Auflösen von metallischem Natrium in Kohlensäure- alkylestern, z. B. Diäthylcarbonat, bildet.
Die über- führung des entstandenen ss3 Ketoesters in ein Enol- derivat gelingt äusserst leicht nach an sich bekannten Methoden. Die Herstellung der Enolester kann mit Hilfe von Anhydriden oder Säurehalogeniden, z. B. Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, oder den ent sprechenden Säurechloriden, z.
B. auch mit Benzoyl- chlorid oder Sulfonsäurechloriden, z. B. Methan- sulfonylchlorid, insbesondere in Gegenwart von ter tiären Basen, z. B. von Pyridin, erfolgen.
Zur Hydrogenolyse des Enolderivats unter gleich zeitiger Absättigung der 16,17-Doppelbindung ar beitet man vorteilhaft unter neutralen oder ,schwach alkalischen Bedingungen, damit die das Kohlenstoff- atom 18 mit der 11f Oxygruppe verbindende Enol- äthergruppierung unverändert erhalten bleibt.
Als Katalysatoren sind Edehnetallkatalysatoren, beson ders Palladium, auf Trägersubstanzen, wie Calcium- oder Strontiumcarbonat, auf Kohle oder auf Ba riumsulfat, aber auch Raney-Nickel-Katalysatoren geeignet. Letztere sind bei der Entfernung von Sul- fonsäureestergruppen besonders vorteilhaft.
Die Aufspaltung der Enoldoppelbindung in der Enoläthergruppierung zwischen den Kohlenstoff- atomen 18 und 11 erfolgt in an sich für die oxyda- tive Spaltung von Doppelbindungen bekannter Weise. Die durch Einwirkung von Ozon erhaltenen Ozonide können entweder reduktiv, z. B. mit Zink und Essig säure, oder oxydativ gespalten werden, wobei 11fl- Acetoxy -18 - oxo- bzw. I 1 ss - Acetoxy-13-carboxy- Verbindungen entstehen.
Anderseits ist es auch mög lich, die Enoldoppelbindung in an sich bekannter Weise zu hydroxylieren, z. B. durch Einwirkung von molaren Mengen Osmiumtetroxyd und die entstan denen Glykole mit Perjodsäure oder Bleitetraacetat oder Wismuthat zu spalten. Eine 13-Formylgruppe wird vor der Verseifung der 11fl-Acetoxygruppe zur Carboxylgruppe oxydiert.
Die Verseifung der 11f Acetoxygruppe und die Veresterung der 17-Carboxyl- gruppe erfolgen in an sich bekannter Weise.
Eine Ausführungsform des Verfahrens ist im folgenden Teilformelschema veranschaulicht:
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Die erhaltenen Produkte sind wertvolle Zwischen produkte zur Herstellung des hochwirksamen Neben- nieren-Rindenhormons Aldosteron. Die weitere Um wandlung der Produkte ist in den Patenten Nummern 343392 und 343391 beschrieben.
In dem nachstehenden Beispiel sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> In einem mit Stahldrahtrührer versehenen Claisen-Destillierkolben, dessen Seitenarm zu einer kurzen Vigreux-Kolonne ausgebaut ist, werden 15 cm3 Kohlensäurediäthylester (gereinigt durch 10- minutiges Rühren mit Calciumchlorid, Filtrieren und Destillieren) durch Eintauchen in ein auf 130 vor- geheiztes Bad rasch erhitzt. Bei eben beginnendem Sieden gibt man unter sehr schnellem Rühren 0,37 g 'blankes Natrium (in drei Streifen geschnitten) auf einmal zu.
Sobald sich das Natrium umgesetzt hat (nach wenigen Sekunden), gibt man im Verlauf von 15 Minuten aus einem Tropftrichter die heiss be reitete Lösung von 5 g d,1-45.is-3-Äthylendioxy-16- oxo-11ss,18a-oxido-18a-methyl-18-homo-androstadien. vom Smp. 147,5-148,5 in 15 cm3 absolutem Dioxan zum Reaktionsgemisch, während gleichzeitig ein alkoholhaltiges Gemisch mit von 82 auf 105 steigendem Siedebereich am Kopf der Vigreux-Ko- lonne entweicht.
Im Verlaufe der folgenden 25 Mi nuten werden noch 10 cm3 Kohlensäurediäthylester bei einer Badtemperatur von 130-132 zugetropft. Nach Abdestillieren von total 18 cm3 kühlt man das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre ab und ver drängt den Stickstoff durch mit Blaugel getrockne tem Kohlendioxyd. Das Rühren unter Kohlendioxyd strom wird bei verminderter Tourenzahl noch 14 Stunden fortgesetzt.
Danach füllt man den Claisen- Kolben mit Benzol auf und giesst den Inhalt unter Rühren in eine Mischung von 200 cm3 50 /o iger Natriumdihydrogenphosphatlösung, 150 g Eis und 300 cm3 Benzol, trennt die wässerige Schicht ab und schüttelt dieselbe einmal mit Benzol nach.
Darauf werden die Benzollösungen nacheinander mit Wasser, 2o/oiger Natriumhydrogencarbonatlösung und noch zweimal mit Wasser gewaschen, mehrfach mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum und zuletzt im Hochvakuum eingedampft. Aus dem 5,5 g wiegenden Rohprodukt kristallisiert auf Zugabe von Äther 2,3 g d,l-d5.is-3-Äthylendioxy-16-oxo-11/3,18a oxido-18a@methylL18-homo-ätiocholadiensäure-äthyl- ester vom Smp. 155-162 , welcher nach Umlösen aus Äther auf 163 steigt.
Der Ketoester, welcher mit Ferrichlorid eine rote Färbung zeigt, weist im U. V. keine Absorptionsbanden auf, dagegen im I. R. Banden bei 5,68 /c (Ester); 5,79 (CO) und 5,95 /i (Dihydropyran).
2,3 g dieses f-Ketoesters werden in 12,5 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid gelöst, wobei nach einiger Zeit wieder Kristallisation erfolgt. Zwei Tage später putscht man die zur Vervollständigung der Kristallisation in einer Eis-Kochsalzmischung abge- kühlte Reaktionsmischung ab und wäscht die Kri stalle mit kaltem Äther. Das so in einer Ausbeute von 1,94 g erhaltene Enolacetat schmilzt bei 191 bis 200 . Zweimaliges Umlösen aus Aceton erhöht den Schmelzpunkt auf 197-202 .
U. V.-Spektrum: Maxi mum bei 230 mLs. (a - 9000). 1.R.-Spektrum: 5,65,u (Enolacetat); <I>5,15</I> ,cc (Ester, konz.); 5,96 ,u (Enol- äther); 6,12 ,a (A'6-Doppelbindung).
3,42 g des Enolacetates werden in 400 cm3 Essigester nach Zugabe von 2 g eines l0o/oigen Palladium-Kohle-Katalysators und 20 g Barium- carbonat bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Darauf wird vom Katalysator und vom Bariumcarbonat abfiltriert, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum ein gedampft. Zur Entfernung der letzten Reste von Essigester löst man den Rückstand in Benzol und dampft erneut im Vakuum ein.
Nach Zugabe von 300 cm3 einer l0o/oigen methanolischen Kalium hydroxydlösung wird 21/2 Stunden im Stickstoff strom unter Rückfluss gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf ver setzt man mit 31 cm3 Eisessig unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung, engt im Vakuum bis zur Kristallisation ein, verdünnt mit Wasser, ge sättigter Kochsalzlösung und 50 cm3 1n Salzsäure und extrahiert zweimal mit Benzol und einmal mit Äther.
Unter Eiswasserkühlung werden darauf die vereinten und getrockneten organischen Lösungen mit ätherischem Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15 Minuten zerstört man überschüssiges Diazomethan mit Eisessig und extrahiert einmal mit verdünnter Natriumhydrogen- carbonatlösung und einmal mit Wasser und schüttelt die wässerigen Lösungen noch einmal mit frischem Äther aus. Der Rückstand (2,96 a) der vereinten, getrockneten und im Vakuum eingedampften organi schen Lösungen chromatographiert man an 110 g Aluminiumoxyd (Aktivität 11).
Während sich in den ersten 130 cm3 Benzol-Petroläther-Gemisch 1:4 keine kristallisierten Anteile befinden, geben die nächsten 130 cm3 des gleichen Gemisches nach Ein dampfen und Umlösen des Rückstandes aus Äther 380 mg des d,l-dls-3-Äthylendioxy-11ss,18a-oxido- 18a - methyl - 18 -homo - androsten-. 17-carbons,äure- methylesters vom Smp. 170-174 .
Umlösen aus Äther-Methanol erhöht den Smp. auf 170,5-174 . Neben der Ketalbande bei 9,1 Ic zeigt das 1.R.- Spektrum in der Carbonylregion nur zwei Banden; 5,78 ,ic (Ester) und 5,96 ,u (Enoläther).
Die folgenden Benzol-Petroläther 1:4 Eluate (insgesamt 830 em3) und das erste Benzoleluat (200 cm3) enthalten Gemische von in 5,6-Stellung gesättigtem und ungesättigtem Ester und werden vereint.
Zur Ketalspaltung werden die vereinigten Frak tionen mit 32 em3 Eisessig und 25 cm3 Wasser ver setzt und während 30 Minuten im Stickstoffstrom auf 100 erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum, zwei maliger Zugabe von Benzol und erneutem Eindamp- fen im Vakuum chromatographiert man die Lösung des Rückstandes (2,2 g) in 20 cm3 eines Benzol- Petroläther-1 :
4-Gemisches an 55 .g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Eluiert wird mit Benzol-Petroläther- 1 : 4-Gemisch und reinem Benzol. Da die einzelnen Fraktionen untereinander keine Erniedrigung des Smp. geben, müssen die Fraktionen, welche das<I>a"8-</I> ungesättigte Keton enthalten, an Hand des U. V. Spektrums ermittelt werden.
So erhält man 1 g d,1-44,13-3-Oxo-11,l,18a-oxido-18a-methyl-18-homo- etiocholadiensäure-methylester vom Smp. 185-188 , a239 n,ss = 16 300.
Zur Analyse wird mehrmals aus Aceton-Methanol umkristallisiert, wobei reines d,1- 44>1$-3-Oxo-llss,lssa-oxido-18a-methyl-18 homo etiocholadiensäure-methylester vom Smp. 186-192 und e",., =<B>17700</B> erhalten wird. 1.R.-Spektrum: 5,78 ji, (Ester); 5,99 tt (Enoläther 3-C0) und 6,18,u (d4-Doppelbindung).
Zu einer Lösung von 741 mg d,1-44,1s-3-0xo- 11ss,18a - oxido-18a-methyl-18-homo-etiocholadien- säure-methylester in 40 cm3 absolutem Tetrahydro- furan und 0,48 cm3 Pyridin gibt man unter Rühren eine Lösung von 550 mg Osmiumtetroxyd in 24 cm3 absolutem Äther.
Dann wird über Nacht bei Zimmer- temperatur stehengelassen, .am folgenden Tag mit 220 cm3 Methanol versetzt und unter Rühren eine Lösung von 7,5 g Ammoniumsulfit in 220 cm3 Wasser zufliessen gelassen.
Nach 75minutigem Rühren, Zugabe von Celit, Filtrieren durch eine dünne Schicht von Celit und Nachwaschen mit 400 cm3 Methanol dampft man das Filtrat bei Wasserstrahlvakuum und einer Badtemperatur von 50-60 auf ein kleines Volumen ein. Anschliessend wird mit 150 cm3 kaltgesättigter Kochsalzlösung verdünnt und viermal mit 125 cms einer aus 7 Vo-
lumteilen Chloroform und 3 Volumteilen Alkohol bestehenden Mischung ausgeschüttelt. Der Rückstand der mit 150 cm3 kaltgesättigter Kochsalzlösung ge waschenen, getrockneten und im Vakuum einge- dampften organischen Lösungen gibt auf Zusatz von Methanol 447 mg Kristalle vom Smp. 217-225 , welche im. U. V. praktisch keine Absorption zeigen.
Die Lösung des Rückstandes der eingedampften Mutterlauge (340 mg) in 5 cm3 Dioxan, 1 cm3 Me thanol und 1 cm3 Pyridin versetzt man unter Rühren mit 1 cm- einer 0,88-m.-Perjodsäurelösung. Nach 11/2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur, Zu gabe von 75 cm3 kaltgesättigter Kochsalzlösung und viermaligem Ausschütteln mit 40 cms einer Chloro form Allcohol-7 :
3-Mischung werden die organi schen Lösungen einmal mit 75 cm3 kaltgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Va kuum eingedampft. Den Rückstand (370 mg) löst man in 10 cm3 Eisessig und versetzt innert 3 Stunden fünfmal mit 64 mg Chromtrioxyd in 4 crn3 Eisessig und zuletzt mit 32 mg Chromtrioxyd in 2 cm3 Eis essig.
Da nach insgesamt 5 Stunden immer noch überschüssiges Oxydationsmittel vorhanden ist, ver setzt man mit einer Lösung von 400 mg Natrium sulfit in wenig Wasser und dampft im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Nach Zugabe von verdünn ter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion, zwei maligem Ausschütteln mit Chloroform und zwei maligem Waschen der Chloroformauszüge mit 50 cm3 In Natronlauge und dann mit kaltgesättig ter Kochsalzlösung werden die wässerigen Lösungen vereint und mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert.
Darauf extrahiert man dreimal mit 75 em3 Chloro form und dampft die vereinten und getrockneten Chloroformlösungen im Vakuum ein. Zur Verseifung wird die Lösung des Rückstandes (200 mg) in 10 cm3 10o/oiger methanolischer Kalilauge in einer evakuierten Ampulle 4 Stunden in ein siedendes Me- thanolbad gestellt und dann noch 101/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach Versetzen mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung, 25 cms Wasser und 2 cm-' Eisessig, einmaligem Ausschütteln mit 60 cm3 Chloroform und dreimaligem Ausschüt teln mit 50 cm3 einer Chloroform-Alkohol-Mischung (17 :
3) dampft man die vereinigten und getrockneten organischen Extrakte im Vakuum ein, wobei 170 mg eines Schaumes zurückbleiben. Dieser wird in Me- thanol-Äther gelöst und unter Eiskühlung mit über schüssigem ätherischem Diazomethan versetzt, 10 Minuten später gibt man Eisessig zu und dampft im Vakuum ein.
Bei der Chromatographie des Rück standes an 6 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) wird das (18<B>-->-</B> 11)-Lakton der d,l-d4-3-Oxo-11,l-hydroxy- ätiocholensäure-methylester-18-säure mit Benzol eluiert und schmilzt nach Umlösen aus Aceton-Äther bei 241-243 , a2391111 = 16200.
Das Infrarot-Spek- trum zeigt in der Carbonylregion folgende charak teristische Banden:<I>5,64</I> ,u (y-Lakton); 5,76 ,r, (Ester) und 5,98 u und 6,18 ,u (44-3-C0).
Derselbe Lakton-ätiocholensäure-methylester vom F. 241-243 wird erhalten, wenn man das (18--+ 11)-Lakton der d,l-ds-3-Äthylendioxy-l lfl- hydroxy-16-oxo-androsten-18-säure wie im obigen Beispiel mit Kohlensäure-dimethylester kondensiert, dann mit Pyridin und Essigsäureanhydrid das 16 Enolacetat herstellt und durch Hydrierung, wie oben angegeben, die 16-Acetoxygi-uppe und 16,17- Doppelbindung entfernt.