Verfahren zur Herstellung neuer Dioxo-tetrahydropyridazine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-4- oder -5-halogen-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinen, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ent sprechende 2-unsubstituierte Tetrahydropyridazine mit niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste ab gebenden Mitteln behandelt.
Als Arylreste kommen insbesondere zweikernige aromatische Reste, vor zugsweise Phenyl, die auch Substituenten, wie z. B. niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen aufweisen können, in Be tracht. Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoff reste sind besonders niedere Alkylreste wie Methyl oder Äthyl zu erwähnen. Als Halogenatome kommen in erster Linie Chlor und Brom in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbin dungen sind analgetisch wirksam und besitzen eine antibakterielle und Antifungus-Wirkung. Sie können dementsprechend als Medikamente oder Desinfek tionsmittel verwendet werden. In erster Linie stellen sie jedoch wichtige Zwischenprodukte für die Her stellung von 1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- pyridazinen dar, die in 2-Stellung einen niederen ali- phatischen Kohlenwasserstoffrest und in 4-Stellung eine Aminogruppe tragen.
Die Herstellung dieser antipyretischen und sedativ-hypnotischen 4-Amino- Verbindungen durch Behandlung der genannten Halogenverbindungen mit Ammoniak oder Aminen ist Gegenstand des schweizerischen Patentes Num mer 356464.
Besonders wertvoll sind Dioxopyridazine der Formel
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worin R für Methyl oder Äthyl steht, einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Halogen, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet und Ph einen Phenyl- rest darstellt, vor allem das 1-Phenyl-2-methyl-4- chlor- oder -brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid- azin, oder die entsprechende 2-Methyl-5-chlor- oder -brom-Verbindung.
Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste abgebende Mittel sind z. B. die entsprechenden Schwefelsäurediester geeignet. Zweckmässig werden die erfindungsgemäss erhaltenen 2-substituierten Pro dukte isoliert. Als Schwefelsäurediester kommen hauptsächlich Dimethyl- und Diäthylsulfat in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Tem peratur, z.
B. zwischen 100 und 200 C, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensa tionsmitteln oder Katalysatoren, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck vorgenommen. Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re aktionsbedingungen selbst erhalten werden.
So ist es möglich, zur Umsetzung mit den Schwefelsäure diestern an Stelle der 1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazine, die in 4- oder 5-Stellung ein Halogenatom enthalten, entsprechende 3-Enoläther oder -acylate (1-Aryl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine, die in 3-Stellung eine verätherte oder veresterte Oxy- gruppe tragen) zu verwenden,
aus- denen unter den Reaktionsbedingungen jedenfalls intermediär die 2- unsubstituierten 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrid- azine entstehen.
In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich unsubstituierte Arylreste substituieren, z. B. nitrieren. Weiter kann man in den erhaltenen Verbindungen mit Nitroarylresten in 1-Stellung die Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduzieren. Von den Aminoverbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise Salze herstellen, z. B.
solche der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Oxal-, Wein- oder Äpfelsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Halogen- dioxo-hydropyridazine können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>- Beispiel 1</I> 5 g 1-Phenyl-5-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- pyridazin werden mit 20 cm3 Dimethylsulfat 31/i Stunden auf 120 bis 130 erhitzt. Man kühlt die leicht braune Lösung ab und giesst sie auf eine ge sättigte Sodalösung (etwa 150 cm3). Nach zwei tägigem Stehen wird die alkalische Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die getrocknete Chloro- formlösung wird über Tierkohle filtriert und ein gedampft.
Der hellgelbe, kristallisierte Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 1--Phenyl-2-methyl-5-chlor-3,6-dioxot-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin der Formel
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in Form gelbweisser Kristalle vom F. 156 bis 157,5 .
In gleicher Weise erhält man: 1-Phenyl-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 142 bis 144 ; 1-Phenyl-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 159 bis 161 ; 1-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin, F. 158,5 bis 159 ; 1-(m-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3, 6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyridazin, F. 169 bis 170 ; 1-(p-Tolyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 170 bis 171 ;
1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin, F. 199 bis 201 ; 1-(p-Tolyl)-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 168 bis l69 ; 1-(p-Anisyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 155 bis 157 ; 1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-4-brom-3, 6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin, F. 216 bis 218 .
<I>Beispiel 2</I> 10 g 1-Phenyl-4-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hydropyridazin werden mit 25 cm- Dimethylsulfat 31/2 Stunden auf 140 bis 150 erhitzt. Man kühlt die braune Lösung ab und giesst sie auf 150 cm3 einer gesättigten Sodalösung und verdünnt mit 100 cm3 Wasser. Die Lösung wird einige Zeit ge rührt, dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformauszug wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die Lösung über Aluminiumoxyd filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester um.
Man erhält so das 1-Phenyl-2-methyl-4-chlor-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyridazin der Formel
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in schwach gelben Kristallen vom F.<B>150</B> bis 152 .
Process for the preparation of new dioxo-tetrahydropyridazines The invention relates to a process for the preparation of 1-aryl-4- or -5-halogen-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines, which are in 2- Position carry a lower aliphatic hydrocarbon radical, which is characterized in that corresponding 2-unsubstituted tetrahydropyridazines are treated with agents that release lower aliphatic hydrocarbon radicals.
As aryl radicals are in particular binuclear aromatic radicals, preferably phenyl, which also have substituents such as. B. may have lower alkyl or alkoxy groups, halogen atoms, nitro or amino groups, in Be tracht. Lower aliphatic hydrocarbon radicals are particularly lower alkyl radicals such as methyl or ethyl. Chlorine and bromine are primarily suitable as halogen atoms.
The novel compounds obtainable according to the invention are analgesic and have an antibacterial and antifungal effect. Accordingly, they can be used as medicines or disinfectants. However, they are primarily important intermediates for the preparation of 1-aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines, which are a lower aliphatic hydrocarbon radical in the 2-position and in 4 Position carry an amino group.
The preparation of these antipyretic and sedative-hypnotic 4-amino compounds by treating the halogen compounds mentioned with ammonia or amines is the subject of Swiss patent number 356464.
Dioxopyridazines of the formula are particularly valuable
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wherein R is methyl or ethyl, one of the radicals R1 and R2 is hydrogen and the other is halogen, e.g. B. chlorine or bromine, and Ph is a phenyl radical, especially 1-phenyl-2-methyl-4-chloro or bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- pyridazine, or the corresponding 2-methyl-5-chloro or bromo compound.
As lower aliphatic hydrocarbon radicals donating agents are z. B. suitable the corresponding sulfuric acid diesters. The 2-substituted products obtained according to the invention are expediently isolated. The sulfuric acid diesters mainly used are dimethyl and diethyl sulfate. The reaction is preferably carried out at elevated temperature, e.g.
B. between 100 and 200 C, in the presence or absence of diluents, condensation agents or catalysts, made in an open or closed vessel under pressure. The starting materials can also be obtained under the reaction conditions themselves.
It is possible, for example, to react with the sulfuric acid diesters by using corresponding 3-enol ethers instead of the 1-aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines which contain a halogen atom in the 4- or 5-position or acylates (1-aryl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazines, which have an etherified or esterified oxy group in the 3-position),
from which, under the reaction conditions, the 2-unsubstituted 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines are formed as intermediates.
In the compounds obtained according to the invention, unsubstituted aryl radicals can be substituted, e.g. B. nitrate. In addition, in the compounds obtained with nitroaryl radicals in the 1-position, the nitro group can be reduced to the amino group in the usual manner. The amino compounds can be used to prepare salts in a manner known per se, e.g. B.
those of the hydrohalic acids, sulfuric, phosphoric, nitric, acetic, propionic, oxalic, tartaric or malic acids.
The new halodioxohydropyridazines obtained according to the invention can be used for the production of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> - Example 1 </I> 5 g of 1-phenyl-5-chloro-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine are mixed with 20 cm3 of dimethyl sulfate for 31½ hours to 120 to 130 hours heated. The slightly brown solution is cooled and poured onto a saturated soda solution (about 150 cm3). After standing for two days, the alkaline solution is extracted with chloroform. The dried chloroform solution is filtered through animal charcoal and evaporated.
The light yellow, crystallized residue is recrystallized from methanol. This gives 1-phenyl-2-methyl-5-chloro-3,6-dioxot-1,2,3,6-tetrahydropyridazine of the formula
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in the form of yellow-white crystals from F. 156 to 157.5.
The following are obtained in the same way: 1-phenyl-2-ethyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, mp 142 to 144; 1-phenyl-2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 159 to 161; 1- (p-chloro-phenyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 158.5 to 159; 1- (m-chloro-phenyl) -2-methyl-5-bromo-3, 6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 169 to 170; 1- (p-Tolyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 170 to 171;
1- (p-nitro-phenyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 199 to 201; 1- (p-Tolyl) -2-ethyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, mp 168 to 169; 1- (p-anisyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 155 to 157; 1- (p-Nitro-phenyl) -2-methyl-4-bromo-3, 6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 216-218.
<I> Example 2 </I> 10 g of 1-phenyl-4-chloro-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine are mixed with 25 cm dimethyl sulfate for 31/2 hours to 140 to 150 heated. The brown solution is cooled and poured onto 150 cm3 of a saturated soda solution and diluted with 100 cm3 of water. The solution is stirred for some time, then extracted with chloroform. The chloroform extract is dried and evaporated. The residue is dissolved in benzene, the solution filtered through aluminum oxide and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate.
This gives 1-phenyl-2-methyl-4-chloro-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine of the formula
EMI0002.0082
in pale yellow crystals from F. <B> 150 </B> to 152.