Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen der Formel Ar-O-R-NH-NHe, I worin R einen gegebenenfalls substituierten Rest der I:ormel (CH2), worin n für eine ganze Zahl von 2-8 steht, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und worin mindestens einer der Reste Ar oder R einen Substituenten enthält.
Die Reste Ar sind vorzugsweise höchstens zweikernige aromatische Reste, wie Phenyl- oder Naph thylreste. Als Substituenten in diesen Resten kommen vor allem freie oder substituierte Oxygruppen, wie durch niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders niedere Alkylreste, wie Methyl-, Sithyl-, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl- oder Amylreste, substituierte Oxygruppen, niedere Alkylreste, wie die oben genannten, oder Halogenatome, besonders Chlor oder Brom, in Betracht.
Als Substituenten des Restes der Formel -(CH2)1 kommen insbesondere freie oder substituierte, wie acylierte Oxygruppen oder niedere Alkylreste, z. B. die genannten, in Frage. Vorteilhaft besitzt dieser Rest zusammen mit allfälligen Alkylsubstituenten 2-8, insbesondere 2-6 Kohlenstoffatome.
Die neuen Hydrazine besitzen eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit aussergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte. Sie können daher zur Steigerung zentraler Funktionen, wie z. B. bei zentralen Depressionszuständen, Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind die der Formel I entsprechenden Verbindungen der Formel
Ph-O-Alk-X-Alk-NH-NH2 und ihre Salze, worin Ph einen Phenylrest bedeutet, der, wie eingangs gezeigt, vor allem aber durch Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen, besonders Methoxy- oder Butoxygruppen, substituiert sein kann, Alk einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylen, Äthylen, Äthyliden oder Propyliden, und X eine direkte Bindung oder eine Methylen- oder Oxymethylengruppe darstellt.
Die Gruppe Alk-X-Alk enthält dabei besonders 2-4 Kohlenstoffatome und stellt in erster Linie eine isXthylen-, Propylen - (1,2)-, Propylen - (1,3)- oder 2-Oxy-propylen-(l 3)-gruppe dar.
Besonders hervorzuheben ist das 2-Phenoxy-l-methyl-äthyl-(l)-hydrazin der Formel
EMI1.1
das 3 -(oMethoxyphenoxy)-2-oxy-propyl-( 1)- hydrazin und das 2-(p-Chlorphenoxy)-äthyl-hydrazin und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel
Ar-O-R-Y, worin Y ein die Gruppierung
EMI1.2
enthaltender durch Hydrolyse in die Hydrazinogruppe überführbarer Rest ist, Y durch Hydrolyse in die Hydrazinogruppe überführt.
Als Reste Y kommen z. B. acylierte oder vorzugsweise an der Carboxylgruppe abgewandelte carboxymethylierte, wie carbalkoxymethylierte, Hydrazinogruppen, Hydrazongruppierungen oder eine Sydnongruppierung in Frage.
Acylreste sind vor allem diejenigen von Carbonsäuren, besonders aliphatischen Carbonsäuren, wie niederen Fettsäuren, oder solche von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, oder diejenigen der Carbaminsäure oder der Kohlensäure, z. B. in Form eines Kohlensäurehalbesters, wie Carbamyl-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen.
Carbamylierte, carbalkoxylierte oder carbalkoxymethylierte Hydrazinogruppen sind vorzugsweise solche, die durch Reduktion von N-Nitrosoharnstoffbzw. N-Nitrosourethan- oder N-Nitrosoglycinestergruppierungen erhalten werden können. Carboxy Vierte Hydrazinogruppen sind z. B. solche, die aus Harnstoffen durch Umsetzung mit Alkalihypochloriten erhalten werden können.
Die Hydrazone leiten sich vorzugsweise von aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyden oder Ketonen, wie niederen Alkylketonen, z. B. Aceton oder Benzaldehyden, ab.
Die Hydrolyse der Ausgangsstoffe zu den freien Hydrazinen kann nach bekannten Methoden und in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Sie können auch unter den Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-,
Glykol-, Milch-, l2ipfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder
Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;
Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder
Sulfanilsäure.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen verwandeln werden.
Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
10,7 g (0,05 Mol) N-[l-Phenoxy-propyl-(2)j-N'- acetylhydrazin wird in 100 cm3 5n Salzsäure 10 Stunden auf 600 erwärmt und hierauf noch 15 Minuten zum Sieden gebracht. Man lässt erkalten und extrahiert zweimal mit je 50 cm3 Äther. Die wässrige Phase wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man durch fraktionierte Destillation das 1 -Phenoxy-propyl-(2)-hydrazin der Formel
EMI2.1
als leicht gelbgefärbtes Ö1 vom Kp. : 145-147 .
Das Dihydrochlorid bildet farblose bis gelbliche mässig hygroskopische Kristalle vom F. 124-125 (Zers.).
Das Bis-oxylat kristallisiert aus Sithanol-Essig- ester in farblosen Kristallen vom F. 1480 (Zers.).
Das als Ausgangsstoff verwendete N-[l-Phenoxy- propyl-(2)]-N'-acetylhydrazin wird z. B. wie folgt er halten:
15 g (0,1 Mol) Phenoxy-aceton und 7,4 g (0,1 Mol) Acetylhydrazin werden zusammengegeben.
Unter exothermer Reaktion bildet sich ein viskoses Öl, welches nach einer Stunde mit Äther versetzt wird. Dabei kristallisiert das N-[l-Phenoxy-propyl iden-(2)1-N'-acetyl-hydrazin der Formel
EMI2.2
in farblosen Schuppen vom F. 117-1190.
10,6 g (0,05 Mol) dieser Verbindung werden in 50 cm3 Eisessig in Gegenwart von 0,3 g Platinoxyd katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abgenutscht und das Filtrat im Wasser strahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm3 verdünntem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Die Extrakte werden im Hochvakuum fraktioniert, wobei das N-[l-Phenoxy-propyl-(2)]-N'-acetylhydrazin der Formel
EMI2.3
als fahlgelbes Ö1 vom Kp. 0. 08 : 140-143 erhalten wird.
Analog der in diesem Beispiel beschriebenen Methode können aus entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen erhalten werden:
1. 3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl-(1)- hydrazin-oxalat vom F. 154-155 (aus Methanol-Essigester).
2. 2-(p-Chlorphenoxy)-äthyl-hydrazin-hydro chlorid vom F. 108-109 (aus Äthanol-Essigester).
3. 2-(o,p-Dichlorphenoxy)-äthyl-hydrazin-oxalat vom F. 1700 (Zers.) (aus Äthanol-Wasser).
4. 2-(o,o'-Dimethoxyphenoxy)-äthyl-hydrazin- hydrochlorid vom F. 161-162 (aus Methanol-Äthanol).
5. 2-[m(n)-Butoxyphenoxyl-äthyl-hydrazin hydrochlorid vom F. 94-950 (aus Methanol-Äthanol).
6. 2-(o-Methoxyphenoxy) -äthyl-hydrazin hydrochlorid vom F. 139-140 (aus Äthanol-Äther).
Process for the production of new hydrazines
The invention relates to a process for the preparation of hydrazines of the formula Ar-OR-NH-NHe, I wherein R is an optionally substituted radical of the I: formula (CH2), wherein n is an integer from 2-8, and Ar is one optionally substituted aromatic hydrocarbon radical and in which at least one of the radicals Ar or R contains a substituent.
The Ar radicals are preferably at most binuclear aromatic radicals, such as phenyl or naphthyl radicals. Substituents in these radicals are mainly free or substituted oxy groups, such as by lower aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, particularly lower alkyl radicals, such as methyl, sithyl, straight or branched propyl, butyl or amyl radicals, substituted oxy groups, lower alkyl radicals, such as the abovementioned or halogen atoms, especially chlorine or bromine, are suitable.
Substituents of the radical of the formula - (CH2) 1 are in particular free or substituted, such as acylated oxy groups or lower alkyl radicals, e.g. B. those mentioned in question. This radical advantageously has 2-8, in particular 2-6, carbon atoms together with any alkyl substituents.
The new hydrazines have a valuable central stimulating effect with an exceptional distribution of the central points of attack. You can therefore increase key functions, such as B. in central states of depression, use.
The compounds of the formula corresponding to the formula I are particularly valuable
Ph-O-Alk-X-Alk-NH-NH2 and their salts, in which Ph denotes a phenyl radical which, as shown above, can be substituted by halogen atoms or lower alkoxy groups, especially methoxy or butoxy groups, Alk Alkylene radical with 1-4 carbon atoms, preferably methylene, ethylene, ethylidene or propylidene, and X represents a direct bond or a methylene or oxymethylene group.
The alk-X-alk group contains in particular 2-4 carbon atoms and is primarily an isXthylene, propylene (1,2), propylene (1,3) or 2-oxy-propylene (l 3 ) group.
Particularly noteworthy is the 2-phenoxy-1-methyl-ethyl- (1) hydrazine of the formula
EMI1.1
3 - (o-methoxyphenoxy) -2-oxy-propyl- (1) -hydrazine and 2- (p-chlorophenoxy) -ethyl-hydrazine and their salts.
The inventive method for the preparation of the new compounds consists in that in a compound of the formula
Ar-O-R-Y, where Y is the moiety
EMI1.2
containing radical which can be converted into the hydrazino group by hydrolysis, Y converted into the hydrazino group by hydrolysis.
As residues Y come z. B. acylated or preferably modified at the carboxyl group carboxymethylated, such as carbalkoxymethylated, hydrazino groups, hydrazone groups or a sydnone group in question.
Acyl radicals are especially those of carboxylic acids, especially aliphatic carboxylic acids such as lower fatty acids, or those of aromatic or heterocyclic carboxylic acids, or those of carbamic acid or carbonic acid, e.g. B. in the form of a carbonic acid half ester, such as carbamyl, carboxyl or carbalkoxy groups.
Carbamylated, carbalkoxylated or carbalkoxymethylated hydrazino groups are preferably those obtained by reducing N-nitrosourea or. N-nitrosourethane or N-nitrosoglycine ester groupings can be obtained. Carboxy Fourth hydrazino groups are e.g. B. those that can be obtained from ureas by reaction with alkali hypochlorites.
The hydrazones are preferably derived from aliphatic, aromatic or araliphatic aldehydes or ketones, such as lower alkyl ketones, e.g. B. acetone or benzaldehydes, from.
The hydrolysis of the starting materials to give the free hydrazines can be carried out by known methods and in the customary manner, in the presence or absence of diluents and / or catalysts, at customary or elevated temperature, optionally under pressure.
The starting materials are known or can be produced by methods known per se.
They can also be prepared under the reaction conditions.
The new compounds form salts with inorganic or organic acids. The salt-forming acids are, for example: hydrohalic acids,
Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid,
Perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as
Ant, vinegar, propion, oxal, amber,
Glycol, milk, apple, wine, lemon,
Ascorbic, oxymalein, dioxymalein or
Pyruvic acid;
Phenyl acetic, benzoin, p-aminobenzoe,
Anthranil, p-oxybenzoic, salicylic, or p-aminosalicylic acid;
Methanesulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid;
Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or
Sulfanilic acid.
Salts obtained can be converted into the free bases in a manner known per se.
The new compounds, their salts or corresponding mixtures can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
10.7 g (0.05 mol) of N- [1-phenoxy-propyl- (2) j-N'-acetylhydrazine are heated to 600 in 100 cm3 of 5N hydrochloric acid for 10 hours and then brought to the boil for 15 minutes. It is allowed to cool and extracted twice with 50 cm3 of ether each time. The aqueous phase is made alkaline and extracted with methylene chloride and the organic phase is dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, fractional distillation gives the 1-phenoxy-propyl- (2) -hydrazine of the formula
EMI2.1
as a slightly yellow-colored oil of bp: 145-147.
The dihydrochloride forms colorless to yellowish, moderately hygroscopic crystals with a temperature of 124-125 (decomp.).
The bis-oxylate crystallizes from sithanol ethyl acetate in colorless crystals with a melting point of 1480 (decomp.).
The N- [l-phenoxypropyl- (2)] - N'-acetylhydrazine used as starting material is z. B. as follows:
15 g (0.1 mol) of phenoxy-acetone and 7.4 g (0.1 mol) of acetylhydrazine are combined.
A viscous oil forms with an exothermic reaction, which is mixed with ether after one hour. The N- [1-phenoxy-propylidene-(2) 1-N'-acetylhydrazine of the formula] crystallizes
EMI2.2
in colorless scales from F. 117-1190.
10.6 g (0.05 mol) of this compound are catalytically hydrogenated in 50 cm3 of glacial acetic acid in the presence of 0.3 g of platinum oxide. After 1 mol of hydrogen has been taken up, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is suction filtered and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. The residue is made alkaline with 100 cm3 of dilute aqueous ammonia and extracted with chloroform. The extracts are fractionated in a high vacuum, the N- [1-phenoxy-propyl- (2)] - N'-acetylhydrazine of the formula
EMI2.3
as pale yellow oil from Kp. 08: 140-143 is obtained.
Analogous to the method described in this example, the following compounds can be obtained from appropriate starting materials:
1. 3- (o-Methoxyphenoxy) -2-hydroxy-propyl- (1) -hydrazine oxalate of mp 154-155 (from methanol / ethyl acetate).
2. 2- (p-Chlorophenoxy) ethyl hydrazine hydrochloride of F. 108-109 (from ethanol / ethyl acetate).
3. 2- (o, p-Dichlorophenoxy) -ethyl-hydrazine-oxalate of F. 1700 (decomp.) (From ethanol-water).
4. 2- (o, o'-Dimethoxyphenoxy) -ethyl-hydrazine hydrochloride of F. 161-162 (from methanol-ethanol).
5. 2- [m (n) -Butoxyphenoxyl-ethyl-hydrazine hydrochloride of F. 94-950 (from methanol-ethanol).
6. 2- (o-Methoxyphenoxy) -ethylhydrazine hydrochloride of F. 139-140 (from ethanol-ether).