Verfahren zur Herstellung von Vitamin A
Im Laufe der Jahre sind verschiedene Synthesen zur Herstellung von Vitamin A bekanntgeworden.
Bei einem dieser Verfahren geht man von S-Jonon aus, welche Verbindung man in einer Darzens-Reaktion mit dem Methyl- oder ethylester von Monochloressigsäure kondensieren lässt. Der entstandene Ester wird einer Hydrolyse und einer Decarboxylation unterworfen und darauf mit methanolischer Lauge, unter Rühren, bei einer Temperatur von 5" in das sogenannte Ct4-Aldehyd umgewandelt. Diese Verbindung lässt man mit dem Gri- gnard-Reaktionsprodukt von
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und Äthylmagnesiumbromid kondensieren, worauf die dreifache, ungesättigte Bindung selektiv und partiell mit einem auf besondere Weise vergifteten Palladiumkatalysator hydrogeniert wird.
Die Primäralkoholgruppe des erhaltenen Diols wird darauf acetyliert, und dann wird der entstandene Monoester des Diols einer Allyl-Umlagerung durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unterworfen. Dabei entsteht ein Acetoxy-Halogenid, aus dem durch Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure mittels einer schwachen Base, z. B. Pyridin, Vitamin A-Acetat erhalten wird.
Bei einem andern Verfahren lässt man ss-Jonon mit Monochloressigsäureester unter der Wirkung von Zink nach dem Reformatzky-Verfahren kondensieren, worauf aus dem entstandenen Hydroxyester Wasser abgespalten wird und der Ester z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, bis der entsprechende Alkohol erhalten wird, worauf das auf diese Weise erhaltene ss-Jonylidenäthanol mit Aceton in Anwesenheit von Aluminiumisopropylat kondensiert und 1-[2', 2', -[2',2',6'-Trimethyl-cyclohexen- (6)-yl-(1)]-3-methyl-octatrien-(1, 3, 5)-on-(7), das sogenannte Ct8-Keton, erhalten wird.
Aus letzterer Verbindung kann das Vitamin A durch Kondensation des Ct8-Ketons mit Monohalogenessigsäureester nach dem Reformatzky-Verfahren und darauf erfolgende Wasserabspaltung und Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.
Bei einem dritten Verfahren erfolgt der Aufbau des Kohlenstoffskelettes auf ähnliche Weise, unterscheidet sich aber vom oben erwähnten Verfahren dadurch, dass der Hydroxy-Ester oder die daraus durch Wasserabspaltung erhaltene Verbindung nach Verseifung in die entsprechende Säure in ein Säurehalogenid umgewandelt wird. Darauf wird das Halogenid, gegebenenfalls nach Hydrolyse zum Erhalten der Säure oder nach Veresterung durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in den entsprechenden Primäralkohol umgewandelt.
Wenn die Herstellung des Säurehalogenids der Reformatzky Reaktion folgt, wobei fl-Jonon mit Monohalogenessigsäureester kondensiert wird, wird der aus dem Säurehalogenid erhaltene Primäralkohol (nämlich p-Jonylidenäthanol), auf eine geeignete Weise in das genannte C18-Keton umgewandelt. Man kann z. B. das ssJonylidenäthanol mit Mangandioxyd oxydieren und so ss-Jonylidenacetaldehyd erhalten, worauf dieses Produkt mit Aceton zum Cg8-Keton kondensiert wird. Es kann auch die vorstehend angegebene Oxydation mittels Aluminiumisopropylat in Anwesenheit äquimolarer Mengen von Aceton durchgeführt werden.
Im Vergleich zu dem Verfahren des vorangehenden Absatzes hat dieses Verfahren den Vorteil, dass schliesslich keine oder nahezu keine Retro-Isomere (auch als Iso-Isomere bezeichnet) in dem Endpro dukt vorhanden sind. Die Bildung dieser Retro-Isomeren bei dem zweiten genannten Verfahren ist darauf zurückzuführen, dass bei der Wasserabspaltung aus den Hydroxy-Estern, die bei der Refor matzky-Reaktion gebildet werden, ganz oder teilweise eine Allyl-Umlagerung stattfindet.
Da die Hydroxy-Ester, nach Verseifung, entweder unmittelbar oder nach Wasserabspaltung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, wird bei dem dritten Verfahren die Bildung von Allyl-Umlagerungsprodukten entweder praktisch verhindert oder, wenn sie bei einer etwaigen Wasserabspaltung gebildet werden, werden sie wieder in die Verbindungen mit dem System konjugierter Doppelbindungen umgewandelt.
Bei den vorerwähnten Verfahren zur Herstellung von Vitamin A erfolgt die Synthese über Säuren, Aldehyde, Ketone oder Alkohole. Es wurde auch versucht, die Synthese von Vitamin A über andere Zwischenprodukte vollziehen zu lassen. Es wurde unter anderem ein Verfahren beschrieben, bei dem man sowohl ss-Jonon als auch das genannte C18-Ke- ton mit Cyanessigsäure, gegebenenfalls mit einem Ester derselben reagieren lässt. Aus dem entstandenen Kondensationsprodukt trennt man gewünschtenfalls nach Verseifung des Esters Kohlensäure ab.
Man erhält auf diese Weise ss-Jonylidenacetonitril bzw. Vitamin-A-Säurenitril. Die Nitrile können durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid und darauf erfolgende Hydrolyse der Aldimine in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden.
Obgleich eine Synthese von Vitamin A über Nitrile als Zwischenprodukte Vorteile haben kann (bei der Herstellung von Nitrilen aus Ketonen oder Aldehyden und Cyanessigsäure, gegebenenfalls einem Ester derselben, entstehen keine Allyl-Umlagerungsprodukte, was wohl der Fall ist bei Wasserabspaltung aus den Hydroxy-Verbindungen, die bei der Reformatzky-Reaktion entstehen, wodurch auch die aus den Nitrilen erzeugten Aldehyde frei von Retro Isomeren sind) hat die Anwendung dieser Nitrile für die Synthese von Vitamin A sich in der Praxis wenig bewährt, namentlich da bei der weiteren Verarbeitung dieser Verbindungen z. B. der Umwandlung in die entsprechenden Säuren oder der Reduktion in Aldehyde Schwierigkeiten auftraten.
Bei einer weiteren neuen Synthese von Vitamin A werden ss-Jonylidenacetonitril und Vitamin-A Säurenitril in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt, ohne dass die vorerwähnten Nachteile auftreten. Bei dieser Umwandlung der erwähnten Nitrile wird ein Dialkylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet. Bei der Reduktion entstehen Aldimine, die durch Hydrolyse in wässerigem Milieu in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus B-Jonon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ss-Jonon mit Cyanessigsäure oder einem Amid oder einem Ester dieser Säure kondensiert, falls man ein Amid oder einen Ester der Cyanessigsäure verwendet hat, das Kondensat verseift, danach die ss-Jonylidencyan- essigsäure decarboxyliert und das entstandene ss-Jo- nylidenacetonitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid zum entprechenden Aldimin reduziert und dieses in wässerigem Milieu hydrolysiert, darauf den entstandenen ss-Jonylidenacetaldehyd mit Aceton zum 1 2',6'-Trimethyl-cyclohexen- (6)-yl-(1)1-3- methyl- octatrien-( 1,3 ,5)-on-(7)
kondensiert und dieses C18- Keton mit Cyanessigsäure oder einem Amid oder einem Ester dieser Säure kondensiert, falls man ein Amid oder einen Ester der Cyanessigsäure verwendet hat, das Kondensat verseift, danach die erhaltene substituierte Cyanessigsäure decarboxyliert und das entstandene Vitamin-A-Säurenitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid zum entsprechenden Aldimin reduziert und dieses in wässerigem Milieu hydrolysiert und den erhaltenen Vitamin-A-Aldehyd durch Reduktion in Vitamin A überführt.
Die Kondensation des B-Jonons und des C,8- Ketons mit Cyanessigsäure oder einem Ester oder einem Amid derselben wird vorzugsweise nach Knoevenagel durchgeführt, z. B. in Anwesenheit von Acetamid oder Ammoniumacetat oder Gemischen derselben und in einem Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen unter anderem Essigsäure, Benzol, Toluol oder Gemische dieser Verbindungen in Betracht.
Um Oxydation der ungesättigten Verbindungen zu verhüten, ist es weiter empfehlenswert, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Antioxydans, z. B. a-Tocopherol oder Hydrochinon, zuzusetzen. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Um das bei der Reaktion entstandene Wasser dem Reaktionsgemisch leicht entziehen zu können, ist es vorteilhaft, ein solches Lösungsmittel zu wählen, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet und einer azeotropen Destillation unterworfen werden kann. Hierzu geeignet ist z. B. ein Gemisch von Essigsäure und Benzol oder Toluol.
Die Kondensation wird, wie gesagt, mit Cyanessigsäure oder einem Ester oder einem Amid dieser Säure durchgeführt, aber es hat sich gezeigt, dass es vorteilhaft ist, die Kondensation mittels der freien Säure durchzuführen. Als Ester kommt z. B. der Methyl- oder Ethylester in Betracht.
Nach Isolierung der ss-Jonylidencyanessigsäure und der aus dem Ct8-Keton erhaltenen substituierten Cyanessigsäure auf übliche Weise (z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder Ausgiessen des Reaktionsgemisches in Wasser und darauf erfolgende Extraktion mittels Diäthyläther) werden die genannten Säuren einer Decarboxylierung unterworfen, welche auf einfache Weise, z. B. durch Erhitzen, durchgeführt werden kann, z. B. in Anwesen heit eines Lösungsmittels, das zwischen 80 und etwa 180 siedet, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Benzol, Toluol oder Mesitylen.
Gewünschtenfalls erfolgt die Decarboxylierung in Anwesenheit von Kupferpulver; dies ist jedoch nicht erforderlich.
Die Reduktion der bei der Decarboxylierung entstandenen Nitrile, nämlich des ss-Jonylidenaceto- nitrils und des Vitamin-A-Säurenitrils wird mittels eines Dialkylaluminiumhydrids durchgeführt, worauf die zwischenstuflich entstandenen Aldimine hydroly- siert werden, wobei aus B-Jonylidenacetonitril ss-Jonylidenacetaldehyd und aus Vitamin-A-Säurenitril Vitamin-A-Aldehyd entstehen. Diese Reduktion der genannten Nitrile wird vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt, z. B. indem die Reaktion unter Stickstoff stattfindet.
Es ist weiter von Vorteil, die Reduktion in wasserfreien Verhältnissen durchzuführen und die Temperatur während der Reaktion möglichst niedrig zu halten. Das Temperaturgebiet, in dem die Reaktion sich sehr günstig vollzieht, liegt zwischen - 50 und +500C.
Es ist weiter vorteilhaft, keine grösseren Mengen des Reduktionsmittels anzuwenden, als für die Reduktion der Nitrilgruppe gerade erforderlich ist.
Man wird vorzugsweise auf 1 Mol Nitril etwa 1 Mol Dialkylaluminiumhydrid verwenden.
Bei Verwendung anderer Mengenverhältnisse werden zwar Resultate erzielt, aber die Ausbeute an Aldehyd ist nach erfolgter Hydrolyse der Aldimine dabei niedriger. Werden grössere Mengen des Reduktionsmittels verwendet, können teilweise durch fortschreitende Reduktion der gebildeten Aldimine unerwünschte Amine entstehen; eine zu geringe Menge des Reduktionsmittels bewirkt eine unvollständige Umwandlung der genannten Nitrile in die entsprechenden Aldimine.
Sehr gute Resultate ergeben sich bei der Reduktion mittels eines Dialkylaluminiumhydrids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, z. B. mit Diäthyl-, Diisopropyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diisobutyl- oder Diisohexylaluminiumhydrid. Die Reduktion wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das nicht mit den Reaktionskomponenten reagiert, z. B. in n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Petroleumäther. Weitere geeignete Lösungsmittel sind aliphatische oder cyclische Äther, z. B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diisopropyl-, Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Damit die Hydrolyse der bei der Reduktion entstandenen Aldimine nicht zu heftig vor sich geht, ist es vorteilhaft, wenn man dem Reaktionsgemisch vorerst eines der vorerwähnten Lösungsmittel zusetzt, welches eine geringe Menge Wasser enthält, z. B. nicht getrockneten Diäthyläther.
Die vollständige Hydrolyse erfolgt sodann in wässerigem Milieu, am besten durch Hinzufügen von Wasser, wobei noch vorhandenes Reduktionsmittel zersetzt wird, gegebenenfalls kann man der Lösung noch eine verdünnte Säure, z. B. verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure, zusetzen.
Aus dem durch Reduktion von ss-Jonylidenacetonitril und darauffolgende Hydrolyse gebildeten B-Jonylidenacetaldehyd erhält man durch Kondensation mit Aceton das C18-Keton. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Milieu, z. B. in Anwesenheit alkoholischer Lauge, z. B. einer Lösung von Kalium- oder Natriumhydroxyd in Methanol oder Äthanol.
Zur Reduktion von Vitamin-A-Aldehyd zu Vitamin A kann als Reduktionsmittel sowohl ein Dialkylaluminiumhydrid als auch ein Trialkylaluminium oder ein komplexes Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, verwendet werden, am besten ein Reduktionsmittel, das die Aldehyd-Gruppe in einen Alkohol reduziert und die Doppelbindungen nicht angreift.
Für die Reduktion des Vitamin-A-Aldehyds mittels eines Dialkylaluminiumhydrids oder eines Trialkylaluminiums gilt dasselbe, das vorstehend für die Reduktion der Nitrile angegeben wurde, wobei man jedoch nicht an die Anwendung von äquimolaren Mengen des Reduktionsmittels gebunden ist. Es kann z. B. ein Überschuss des Reduktionsmittels verwendet werden.
Nach Beendigung der Reduktion kann das überschüssige Reduktionsmittel durch Zusatz eines wasserhaltigen Lösungsmittels vorsichtig zersetzt werden, um eine zu heftige Reaktion zu verhüten.
Gewünschtenfalls wird darauf dem Reaktionsgemisch z. B. angesäuertes Wasser oder reines Wasser zugesetzt.
A usjührungsbeispiel
In einem Dreihalskolben von 2 1, ausgerüstet mit einem Rückflusskühler mit Wasserabscheider, Stickstoffzuführungsrohr und Tropftrichter wurde eine Lösung von 192 g (1 Mol) reinem ss-Jonon, 102 g (1,2 Mol) Cyanessigsäure (Schmelzpunkt 660 C), 5 g Acetamid und 5 g Ammoniumacetat in 200 cm3 gereinigter Essigsäure und 500 cm3 trockenem Benzol gegeben. Als Antioxydans wurde diesem Gemisch 500 mg a-Tocopherol zugesetzt.
Dieses Gemisch wurde unter Verschluss gegen Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad bei einer Badetemperatur von 110 bis 1300 C gekocht.
Nach Beendigung der Wasserabscheidung wurde noch eine Lösung von 20 g Cyanessigsäure in 50 cm3 Essigsäure durch den Tropftrichter zugesetzt.
Nach 50 bis 60 Stunden wurde das Reaktions gemisch, nach Abkühlung, in 2 1 Wasser und 0,5 1 Diäthyläther ausgegossen. Die ätherische Schicht wurde dann abgetrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit insgesamt 300 cm3 Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde einige Male nacheinander gewaschen mit Wasser und in Natronlauge. Die alkalischen und wässerigen Wasch flüssigkeiten wurden gesammelt und schliesslich noch einige Male mit Diäthyläther ausgeschüttet. Die ätherischen Extrakte wurden vereint und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen der Lösung wurde eine Menge von 192 g rohem ss-Jonylidenacetonitril erhalten.
Aus dem Ultraviolett-Absorptionsspektrum ergibt sich, dass der Gehalt an ss-Jonylidenacetonitril 92 bis 950/0 beträgt, so dass die Ausbeute der Kondensationsreaktion, berechnet nach ss-Jonon, etwa 83 O/o beträgt.
Die vorerwähnten, alkalischen Waschflüssigkeiten wurden nach Ansäuren mit 2n H2SO4 mit Di äthyläther extrahiert. Diese ätherischen Extrakte wurden wieder mit Wasser gewaschen, schliesslich mit Na2 SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Di äthyläthers erhielt man 23 g ss-Jonylidencyanessig säure (das heisst 90/0, berechnet nach ss-Jonon).
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroleumäther wurde die Säure decarboxyliert durch Erhitzen in Toluol in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver. Auf diese Weise erhielt man noch 15,5 g ss-Jonylidenacetonitril. Die endgültige Ausbeute der Kondensationsreaktion betrug etwa 900/o, berechnet nach ss-Jonon.
Das auf diese Weise erhaltene Nitril wurde in 110 ml n-Hexan gelöst, das auf 5O C abgekühlt wurde. Dieser Lösung wurde eine auch abgekühlte Lösung von 10,4 g (0,072 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde dann während einiger Zeit bei einer Temperatur von etwa 35 C gerührt und darauf auf 0O C abgekühlt und vorsichtig einer Menge nicht getrockneten Diäthyläthers zugetropft. Das entstehende Aldimin wurde darauf mit Wasser zersetzt und das entstandene Gel durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure wieder gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und darauf mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels blieb der rohe ss-Jonylidenacetaldehyd zurück, der durch Vakuumdestillation gereinigt wurde.
Man erhielt 10,5 g BJonylidenacetal- dehyd. Dieser Aldehyd wurde mit 11 ml Aceton und 11 ml 1n Natronlauge gemischt und darauf während 70 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Aus dem Reaktionsgemisch erhielt man 11,5 g des genannten Ct8-Ketons. Eine Lösung dieser Substanz in 96 0/o Äthanol wies in dem Ultraviolett Absorptionsspektrum ein Maximum bei 3450 Ä (E 23 = 910) und ein Minimum bei 2470 Ä (E = 166) auf.
Aus dem auf diese Weise erhaltenen C18-Keton wurde durch Kochen mit 4,2 g Cyanessigsäure, 500 mg Ammoniumacetat, einer gleich grossen Menge Acetamid und 25 ml Eisessig das Vitamin-A Säurenitril, nach der am Anfang dieses Ausführungsbeispiels beschriebenen Weise bei der Herstellung von fl-Jonylidenacetonitril, hergestellt. Die Reaktion wurde wieder unter Anwendung eines Rückflusskühlers mit Wasserabscheider durchgeführt.
Während der Reaktion erfolgte bereits teilweise Decarboxylierung des entstandenen Kondensationsproduktes von Cyanessigsäure mit C18-Keton. Diese Decarboxylierung wurde durch Erhitzen in Toluol des noch nicht zersetzten Cyanessigsäurekondensationsproduktes in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver zu Ende geführt. Die Ausbeute an Vitamin-A-Säurenitril betrug 11,3 g. Dieses Vitamin-A-Säurenitril wurde dann in Cyclohexan (auf 5 C abgekühlt) gelöst, mit einer äquimolaren Menge Diisobutylaluminiumhydrid, das auch in auf 5O C abgekühltem Cyclohexan gelöst war, reduziert.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Verschluss gegen Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre während etwa einer Stunde gerührt, wobei die Temperatur während der letzten halben Stunde auf 35O C erhöht wurde. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf 0O C abgekühlt und sehr vorsichtig durch Zutropfen von nicht getrocknetem Diäthyläther und darauf Wasser ersetzt. Das Gemisch wurde darauf mit Schwefelsäure angesäuert und die organische Substanz mit Diäthyläther extrahiert; die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde darauf im Vakuum abdestilliert. Das rohe orangebraune Vitamin-A-Aldehyd, in Äthanol gelöst, wies ein Absorptionsspektrum mit einem Maximum bei 382 mtz = 32 000 auf.
Das entsprechende Semicarbazon war nach zweimaligem Umkristallisieren rein und schmolz bei 197 C. Das Absorptionsspektrum in Chloroform wies ein Maximum bei 385 mXe auf = 60 600. Der Vitamin-A-Aldehyd wurde danach in Cyclohexan gelöst und die Lösung auf 5 C abgekühlt. Dieser Lösung wurde eine gleichfalls abgekühlte Lösung von 1,7 g (0,05 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid unter Rühren zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde das Rühren noch während einer halben Stunde bei erhöhter Temperatur (etwa 35O C) fortgesetzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt (00 C), und sehr vorsichtig durch Zutropfen von nicht getrocknetem Diäthyl äther und darauf von Wasser mit einer geringen Menge verdünnter Schwefelsäure zersetzt.
Die auf diese Weise erhaltene Lösung von Vitamin A wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Das Absorptionsspektrum in Äthanol wies ein Maximum bei 325 m, u auf. Der e-Wert war 31 000. Der Vitamin-A-Gehalt gemäss dem Carr-und-Price-Verfahren betrug 1980 000 I. E./g.
Process for the production of vitamin A.
Various syntheses for the production of vitamin A have become known over the years.
One of these processes is based on S-ionone, which compound is allowed to condense in a Darzens reaction with the methyl or ethyl ester of monochloroacetic acid. The resulting ester is subjected to hydrolysis and decarboxylation and then converted into the so-called Ct4 aldehyde with methanolic lye, with stirring, at a temperature of 5 ". This compound is left with the Grignard reaction product of
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and ethylmagnesium bromide condense, whereupon the triple, unsaturated bond is selectively and partially hydrogenated with a specially poisoned palladium catalyst.
The primary alcohol group of the resulting diol is then acetylated, and then the resulting monoester of the diol is subjected to allyl rearrangement by treatment with hydrochloric acid or hydrobromic acid. This produces an acetoxy halide, from which by separating off hydrohalic acid using a weak base, e.g. B. pyridine, vitamin A acetate is obtained.
In another process, ss-ionone is allowed to condense with monochloroacetic acid ester under the action of zinc by the Reformatzky process, whereupon water is split off from the hydroxy ester formed and the ester z. B. is reduced by means of lithium aluminum hydride until the corresponding alcohol is obtained, whereupon the ss-Jonylidenethanol obtained in this way with acetone in the presence of aluminum isopropoxide and 1- [2 ', 2', - [2 ', 2', 6 ' -Trimethyl-cyclohexen- (6) -yl- (1)] -3-methyl-octatriene- (1, 3, 5) -one- (7), the so-called Ct8-ketone, is obtained.
Vitamin A can be obtained from the latter compound by condensation of the Ct8 ketone with monohaloacetic acid ester according to the Reformatzky process, followed by elimination of water and reduction using lithium aluminum hydride.
In a third process, the structure of the carbon skeleton takes place in a similar way, but differs from the process mentioned above in that the hydroxy ester or the compound obtained therefrom by elimination of water is converted into an acid halide after saponification in the corresponding acid. The halide, optionally after hydrolysis to obtain the acid or after esterification by reduction with a complex metal hydride with two metal atoms, e.g. B. lithium aluminum hydride, converted into the corresponding primary alcohol.
If the production of the acid halide follows the Reformatzky reaction, in which fl-ionone is condensed with monohaloacetic acid ester, the primary alcohol obtained from the acid halide (namely p-ionylidene ethanol) is converted in a suitable manner into the said C18-ketone. You can z. B. oxidize the ss-jonylidenethanol with manganese dioxide to obtain ss-jonylidene acetaldehyde, whereupon this product is condensed with acetone to form the Cg8 ketone. The above-mentioned oxidation can also be carried out using aluminum isopropoxide in the presence of equimolar amounts of acetone.
Compared to the method of the preceding paragraph, this method has the advantage that ultimately no or almost no retro-isomers (also referred to as iso-isomers) are present in the end product. The formation of these retro-isomers in the second process mentioned is due to the fact that when the water is split off from the hydroxy esters which are formed in the Refor matzky reaction, an allyl rearrangement takes place in whole or in part.
Since the hydroxy esters, after saponification, either immediately or after dehydration, are converted into the corresponding acid halides, in the third process the formation of allyl rearrangement products is either practically prevented or, if they are formed in the event of dehydration, they are again in the compounds converted with the system of conjugated double bonds.
In the above-mentioned processes for the production of vitamin A, the synthesis takes place via acids, aldehydes, ketones or alcohols. Attempts have also been made to synthesize vitamin A via other intermediate products. Among other things, a process has been described in which both ss-ionone and the said C18-ketone are allowed to react with cyanoacetic acid, optionally with an ester thereof. If desired, carbonic acid is separated off from the condensation product formed after saponification of the ester.
In this way, β-ionylidene acetonitrile or vitamin A acid nitrile is obtained. The nitriles can be converted into the corresponding aldehydes by reduction using lithium aluminum hydride and subsequent hydrolysis of the aldimines.
Although a synthesis of vitamin A via nitriles as intermediate products can have advantages (in the production of nitriles from ketones or aldehydes and cyanoacetic acid, possibly an ester thereof, no allyl rearrangement products are formed, which is probably the case when water is split off from the hydroxy compounds, which arise in the Reformatzky reaction, whereby the aldehydes generated from the nitriles are also free of retro isomers) the use of these nitriles for the synthesis of vitamin A has not proven itself in practice, namely because in the further processing of these compounds z. B. the conversion into the corresponding acids or the reduction into aldehydes encountered difficulties.
In a further new synthesis of vitamin A, β-ionylidene acetonitrile and vitamin A acid nitrile are converted into the corresponding aldehydes without the aforementioned disadvantages occurring. In this conversion of the nitriles mentioned, a dialkyl aluminum hydride is used as a reducing agent. The reduction results in aldimines, which are converted into the corresponding aldehydes by hydrolysis in an aqueous medium.
The invention now relates to a process for the production of vitamin A from B-ionone, which is characterized in that ss-ionone is condensed with cyanoacetic acid or an amide or an ester of this acid, if an amide or an ester of cyanoacetic acid has been used, saponify the condensate, then decarboxylate the ß-jonylideneacetic acid and reduce the ß-jonylideneacetonitrile with a dialkylaluminum hydride to the corresponding aldimine and hydrolyze this in an aqueous medium, then add the ss-jonylideneacetaldehyde with acetone to 1 2 ', 6'- Trimethyl-cyclohexen- (6) -yl- (1) 1-3- methyl- octatrien- (1,3,5) -one- (7)
condensed and this C18 ketone condensed with cyanoacetic acid or an amide or an ester of this acid, if an amide or an ester of cyanoacetic acid has been used, the condensate is saponified, then the substituted cyanoacetic acid obtained is decarboxylated and the resulting vitamin A acid nitrile with a Dialkylaluminum hydride is reduced to the corresponding aldimine and this is hydrolyzed in an aqueous medium and the vitamin A aldehyde obtained is converted into vitamin A by reduction.
The condensation of the B-ionone and the C, 8-ketone with cyanoacetic acid or an ester or an amide thereof is preferably carried out according to Knoevenagel, e.g. B. in the presence of acetamide or ammonium acetate or mixtures thereof and in a solvent. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the solvent. Possible solvents include acetic acid, benzene, toluene or mixtures of these compounds.
To prevent oxidation of the unsaturated compounds, it is also advisable to add a small amount of an antioxidant, e.g. B. a-tocopherol or hydroquinone to be added. The reaction is preferably carried out with the exclusion of oxygen, e.g. B. in a nitrogen atmosphere performed. In order to be able to easily remove the water formed during the reaction from the reaction mixture, it is advantageous to choose a solvent which forms an azeotropic mixture with water and can be subjected to an azeotropic distillation. Suitable for this is z. B. a mixture of acetic acid and benzene or toluene.
As mentioned, the condensation is carried out using cyanoacetic acid or an ester or an amide of this acid, but it has been shown that it is advantageous to carry out the condensation using the free acid. As an ester z. B. the methyl or ethyl ester into consideration.
After isolation of the ß-jonylidenecyanacetic acid and the substituted cyanoacetic acid obtained from the Ct8-ketone in the usual way (e.g. by distilling off the solvent or pouring the reaction mixture into water and then extracting it with diethyl ether), the acids mentioned are subjected to a decarboxylation, which in a simple way, e.g. By heating, e.g. B. in the presence of a solvent that boils between 80 and about 180, z. B. an aromatic hydrocarbon, e.g. B. benzene, toluene or mesitylene.
If desired, the decarboxylation takes place in the presence of copper powder; however, this is not necessary.
The reduction of the nitriles formed during the decarboxylation, namely the ss-ionylideneacetonitrile and the vitamin A acid nitrile, is carried out by means of a dialkylaluminum hydride, whereupon the aldimines formed in the interim are hydrolyzed, with β-ionylidene acetonitrile and ss-ionylidene acetaldehyde from -A acid nitrile vitamin A aldehyde is formed. This reduction of the nitriles mentioned is preferably carried out in the absence of oxygen, e.g. B. by the reaction taking place under nitrogen.
It is also advantageous to carry out the reduction in anhydrous proportions and to keep the temperature as low as possible during the reaction. The temperature range in which the reaction takes place very favorably is between -50 and + 500C.
It is also advantageous not to use larger amounts of the reducing agent than is just necessary for the reduction of the nitrile group.
About 1 mole of dialkylaluminum hydride will preferably be used per mole of nitrile.
If other proportions are used, results are achieved, but the yield of aldehyde is lower after hydrolysis of the aldimines. If larger amounts of the reducing agent are used, undesired amines can sometimes arise as a result of progressive reduction of the aldimines formed; too little of the reducing agent causes incomplete conversion of the nitriles mentioned into the corresponding aldimines.
Very good results are obtained with the reduction by means of a dialkyl aluminum hydride having 1 to 6 carbon atoms per alkyl radical, e.g. B. with diethyl, diisopropyl, dipropyl, dibutyl, diisobutyl or diisohexyl aluminum hydride. The reduction is best carried out in a solvent that does not react with the reactants, e.g. B. in n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene or petroleum ether. Other suitable solvents are aliphatic or cyclic ethers, e.g. B. diethyl, methylethyl, diisopropyl, dipropyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
So that the hydrolysis of the aldimines formed during the reduction does not proceed too violently, it is advantageous if one of the aforementioned solvents which contains a small amount of water is added to the reaction mixture. B. not dried diethyl ether.
The complete hydrolysis then takes place in an aqueous medium, ideally by adding water, with any reducing agent still present being decomposed. If necessary, a dilute acid, e.g. B. dilute hydrochloric acid or sulfuric acid, add.
The C18 ketone is obtained from the β-ionylidene acetaldehyde formed by the reduction of β-ionylidene acetonitrile and subsequent hydrolysis by condensation with acetone. The condensation is preferably carried out in an alkaline medium, e.g. B. in the presence of alcoholic liquor, e.g. B. a solution of potassium or sodium hydroxide in methanol or ethanol.
To reduce vitamin A aldehyde to vitamin A, both a dialkyl aluminum hydride and a trialkyl aluminum or a complex metal hydride with two metal atoms, e.g. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride, can be used, preferably a reducing agent that reduces the aldehyde group to an alcohol and does not attack the double bonds.
For the reduction of the vitamin A aldehyde by means of a dialkylaluminum hydride or a trialkylaluminum, the same applies as that given above for the reduction of the nitriles, although the use of equimolar amounts of the reducing agent is not required. It can e.g. B. an excess of the reducing agent can be used.
After the reduction has ended, the excess reducing agent can be carefully decomposed by adding a water-containing solvent in order to prevent an excessive reaction.
If desired, the reaction mixture z. B. acidified water or pure water added.
Embodiment example
A solution of 192 g (1 mol) of pure β-ionone, 102 g (1.2 mol) of cyanoacetic acid (melting point 660 ° C.), 5 g of acetamide was placed in a three-necked flask of 2 liters, equipped with a reflux condenser with water separator, nitrogen inlet tube and dropping funnel and 5 g ammonium acetate in 200 cm3 of purified acetic acid and 500 cm3 of dry benzene. 500 mg of α-tocopherol was added to this mixture as an antioxidant.
This mixture was boiled under lock and key against moisture in a nitrogen atmosphere in an oil bath at a bath temperature of 110 to 1300 ° C.
After the separation of water had ended, a solution of 20 g of cyanoacetic acid in 50 cm3 of acetic acid was added through the dropping funnel.
After 50 to 60 hours, the reaction mixture, after cooling, was poured into 2 l of water and 0.5 l of diethyl ether. The ethereal layer was then separated off and the aqueous layer was extracted twice more with a total of 300 cm3 of diethyl ether. The essential extract was washed several times in succession with water and in sodium hydroxide solution. The alkaline and aqueous washing liquids were collected and finally poured out a few more times with diethyl ether. The essential extracts were combined and dried with sodium sulfate.
After evaporating the solution, an amount of 192 g of crude ss-ionylidene acetonitrile was obtained.
The ultraviolet absorption spectrum shows that the content of ß-ionylidene acetonitrile is 92 to 950/0, so that the yield of the condensation reaction, calculated according to ß-ionone, is about 83%.
The alkaline washing liquids mentioned above were extracted with diethyl ether after acidification with 2N H2SO4. These ethereal extracts were washed again with water and finally dried with Na2 SO4. After the diethyl ether had been distilled off, 23 g of s-ionylidenecyanoacetic acid were obtained (that is to say 90/0, calculated according to ss-ionone).
After recrystallizing from a mixture of benzene and petroleum ether, the acid was decarboxylated by heating in toluene in the presence of a small amount of copper powder. In this way, 15.5 g of s-ionylidene acetonitrile were obtained. The final yield of the condensation reaction was about 900 / o calculated according to ss-ionone.
The nitrile obtained in this way was dissolved in 110 ml of n-hexane, which was cooled to 50.degree. A solution, also cooled, of 10.4 g (0.072 mol) of diisobutylaluminum hydride in n-hexane was added to this solution. The mixture was then stirred for some time at a temperature of about 35 ° C. and then cooled to 0 ° C. and carefully added dropwise to a quantity of non-dried diethyl ether. The aldimine formed was then decomposed with water and the gel formed was redissolved by adding dilute sulfuric acid. The reaction mixture was separated off, washed with water and then dried with sodium sulfate. After the solvent had been distilled off, the crude β-ionylidene acetaldehyde remained, which was purified by vacuum distillation.
10.5 g of Bionylidene acetaldehyde were obtained. This aldehyde was mixed with 11 ml of acetone and 11 ml of 1N sodium hydroxide solution and then shaken at room temperature for 70 hours. 11.5 g of said Ct8 ketone were obtained from the reaction mixture. A solution of this substance in 96% ethanol had a maximum at 3450 Å (E 23 = 910) and a minimum at 2470 Å (E = 166) in the ultraviolet absorption spectrum.
The C18-ketone obtained in this way was boiled with 4.2 g of cyanoacetic acid, 500 mg of ammonium acetate, an equal amount of acetamide and 25 ml of glacial acetic acid to produce the vitamin A acid nitrile in the manner described at the beginning of this embodiment example for the preparation of fl-ionylidene acetonitrile. The reaction was carried out again using a reflux condenser with a water separator.
During the reaction, the resulting condensation product of cyanoacetic acid with C18 ketone was partially decarboxylated. This decarboxylation was completed by heating in toluene the not yet decomposed cyanoacetic acid condensation product in the presence of a small amount of copper powder. The yield of vitamin A acid nitrile was 11.3 g. This vitamin A acid nitrile was then dissolved in cyclohexane (cooled to 5 ° C.), reduced with an equimolar amount of diisobutylaluminum hydride, which was also dissolved in cyclohexane cooled to 50 ° C.
The reaction mixture was stirred, sealed against moisture, in a nitrogen atmosphere for about one hour, the temperature being increased to 350 ° C. over the last half hour. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and very carefully replaced by the dropwise addition of undried diethyl ether and then water. The mixture was then acidified with sulfuric acid and the organic substance extracted with diethyl ether; the solution was dried with sodium sulfate. The ether was then distilled off in vacuo. The crude orange-brown vitamin A aldehyde, dissolved in ethanol, had an absorption spectrum with a maximum at 382 mtz = 32,000.
The corresponding semicarbazone was pure after two recrystallizations and melted at 197 ° C. The absorption spectrum in chloroform had a maximum at 385 mXe = 60,600. The vitamin A aldehyde was then dissolved in cyclohexane and the solution was cooled to 5 ° C. A likewise cooled solution of 1.7 g (0.05 mol) of diisobutylaluminum hydride was added to this solution with stirring. After everything had been added, stirring was continued for half an hour at the elevated temperature (about 350 ° C.). The reaction mixture was then cooled (00 ° C.) and very carefully decomposed by the dropwise addition of undried diethyl ether and then water with a small amount of dilute sulfuric acid.
The vitamin A solution obtained in this way was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was subjected to vacuum distillation. The absorption spectrum in ethanol showed a maximum at 325 m, u. The e value was 31,000. The vitamin A content according to the Carr and Price method was 1980,000 I.U./g.