Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureaniliden
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Formel Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureaniliden der
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in der X einen gegebenenfalls substituierten Kohlen- wasserstoffrest und Y einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man bei Temperaturen unter Oo C eine Monocarbonsäure der Formel
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oder ein Salz einer solchen Monocarbonsäure mit einem Ester der Chlorameisensäure umsetzt und auf das so erhaltene gemischte Anhydrid ein Amin der Formel H2 N Y einwirken lässt, wobei man die Temperatur wenigstens in der ersten Zeit ebenfalls unter Oo C hält.
Die erste Stufe der Reaktion verläuft zum Beispiel wie folgt:
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Falls man von der freien Säure ausgeht, arbeitet man zweckmässig in Gegenwart einer organischen tertiären Base als Chlorwasserstoffakzeptor, wobei die Reaktion wie folgt verläuft:
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In beiden Fällen ist R der Rest eines Alkohols ROH, und zwar vorteilhaft eine Alkylgruppe.
Die zweite Reaktionsstufe verläuft nach folgender Gleichung:
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Der Substituent X ist vorzugsweise CH3- oder ClCH2- bzw.
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worin R1 und R2 gleiche oder verschiedene niedrige Alkylgruppen, die auch noch direkt miteinander verbunden sein können, bedeuten.
Zweckmässig werden die Monocarbonsäuren oder deren Salze in einem organischen, indifferenten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Temperaturen zwischen -1 und 200 C mit dem Chlorameisensäureester behandelt. Die so erhaltenen unsymmetrischen Anhydride sind oberhalb 0 C nicht beständig ; sie können ohne isoliert zu werden mit dem Phenylamin umgesetzt werden.
Die so erhaltenen Carbonsäureanilide können gewünschtenfalls mit Säuren in ihre Salze übergeführt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen sind gute Anästhetika, können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen dienen.
Beispiel 1
Eine auf -15 bis -10" gekühlte Suspension von 11 g Na-Salz des Diäthylglycins in 300 cm3 wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter starkem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 8 g Chlorameisensäure-äthylester in 25 cm5 Toluol versetzt.
Es wurde 4 Stunden bei Temperaturen unter 0 C weitergerührt. Danach wurde 6 g 2,6-Dimethylanilin in 30 cm3 Toluol unter Kühlung zugetropft und 2 Stunden bei Temperaturen unter 0 C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das entstandene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Toluol vollständig im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 100/obiger Salzsäure aufgelöst, die Lösung abfiltriert. Endlich wird das a-Diäthylaminoaceto-2, 6-dimethylanilid durch Alkalischmachen der Lösung ausgefällt. Durch Umkristallisation aus Petroläther oder durch Hochvakuumdestillation wird das Produkt ganz rein gewonnen. F. = 63660. Ausbeute 55-65 0/0.
Beispiel 2
Die Reaktion wurde wie im Beispiel 1 unter Anwendung von 9 g Natriumsalz des Dimethylglycins, 8 g Chlorameisensäure-äthylester und 4,5 g Anilin in Toluol ausgeführt.
Man erhält das a-Dimethylamino-acetanilid mit F. = 321 360. Ausbeute: 60 O/o.
Beispiel 3
8,4 g Chlorhydrat des Diäthylglycins wurden in 150 cm3 Tetrahydrofuran suspendiert und mit 10 g Triäthylamin versetzt. Die Lösung wurde auf -10' abgekühlt und unter starkem Rühren mit einer Lösung von 5,4 g Chlorameisensäure-äthylester in 10cm5 Tetrahydrofuran langsam versetzt. Man lässt dann 2 Stunden bei Temperaturen unter 0O C rühren und gibt nachher 5,3 g o-Toluidin in 10 cm3 Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt zunächst 1 Stunde bei Temperaturen unter 0" C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man filtriert und dampft sodann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit verd. Sodalösung und Wasser gewaschen und die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird durch Hochvakuumdestillation oder Umfällen gereinigt.
Man erhält das Diäthylamino-acet-o-toluidid in Ausbeute von 4555 O/o, welches bei 2 mm Hg-Druck bei 146-148" destilliert.
Beispiel 4
Die Reaktion wurde wie im Beispiel 3 unter Anwendung von 9,45 g Chloressigsäure, 14 cm5 Tri äthylamin, 11 g Chlorameisensäureäthylester und 10 g Anilin ausgeführt. Man erhält das a-Chloracet-anilid mit F. = 133-134'. Ausbeute: 50-55 /o.
Process for the preparation of carboxylic acid anilides
The present invention relates to a process for the preparation of carboxylic acid anilides of the formula
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in which X denotes an optionally substituted hydrocarbon radical and Y denotes an optionally substituted phenyl radical, which is characterized in that a monocarboxylic acid of the formula is used at temperatures below Oo C
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or a salt of such a monocarboxylic acid is reacted with an ester of chloroformic acid and an amine of the formula H2 N Y is allowed to act on the mixed anhydride thus obtained, the temperature also being kept below 0 ° C. for at least the first time.
For example, the first stage of the reaction goes as follows:
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If you start from the free acid, it is expedient to work in the presence of an organic tertiary base as the hydrogen chloride acceptor, the reaction proceeding as follows:
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In both cases, R is the residue of an alcohol ROH, advantageously an alkyl group.
The second reaction stage proceeds according to the following equation:
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The substituent X is preferably CH3- or ClCH2- or
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where R1 and R2 are identical or different lower alkyl groups which can also be directly linked to one another.
The monocarboxylic acids or their salts are expediently dissolved or suspended in an organic, inert solvent and treated with the chloroformic acid ester at temperatures between -1 and 200.degree. The asymmetrical anhydrides obtained in this way are not stable above 0 C; they can be reacted with the phenylamine without being isolated.
The carboxylic acid anilides thus obtained can, if desired, be converted into their salts with acids.
The compounds thus obtained are good anesthetics, but can also serve as intermediates in the preparation of other compounds.
example 1
A suspension, cooled to -15 to -10 ", of 11 g of the sodium salt of diethylglycine in 300 cm3 of anhydrous toluene was admixed dropwise with 8 g of ethyl chloroformate in 25 cm5 of toluene with vigorous stirring and with exclusion of moisture.
The mixture was stirred at temperatures below 0 C for a further 4 hours. Then 6 g of 2,6-dimethylaniline in 30 cm3 of toluene were added dropwise with cooling and stirring was continued for 2 hours at temperatures below 0 ° C. and for 2 hours at room temperature. The sodium chloride formed is filtered off and the toluene is completely evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 100% hydrochloric acid and the solution is filtered off. Finally the α-diethylaminoaceto-2,6-dimethylanilide is precipitated by making the solution alkaline. The product is obtained completely pure by recrystallization from petroleum ether or by high vacuum distillation. M.p. = 63660. Yield 55-65 0/0.
Example 2
The reaction was carried out as in Example 1 using 9 g of the sodium salt of dimethylglycine, 8 g of ethyl chloroformate and 4.5 g of aniline in toluene.
The α-dimethylamino-acetanilide is obtained with a m.p. = 321,360. Yield: 60%.
Example 3
8.4 g of the chlorohydrate of diethylglycine were suspended in 150 cm3 of tetrahydrofuran, and 10 g of triethylamine were added. The solution was cooled to -10 'and a solution of 5.4 g of ethyl chloroformate in 10 cm5 of tetrahydrofuran was slowly added with vigorous stirring. The mixture is then left to stir for 2 hours at temperatures below 0 ° C. and then 5.3 g of o-toluidine in 10 cm 3 of tetrahydrofuran are added. The mixture is initially stirred for 1 hour at temperatures below 0 ° C. and for 1 hour at room temperature. The solvent is filtered off and then evaporated off in vacuo. The residue is taken up in ether, washed with dilute soda solution and water and the ethereal solution evaporated to dryness.
The residue is purified by high vacuum distillation or reprecipitation.
The diethylamino-acet-o-toluidide is obtained in a yield of 4555%, which distills at 146-148 "at 2 mm Hg pressure.
Example 4
The reaction was carried out as in Example 3 using 9.45 g of chloroacetic acid, 14 cm5 of triethylamine, 11 g of ethyl chloroformate and 10 g of aniline. The α-chloroacetanilide is obtained with F. = 133-134 '. Yield: 50-55 / o.