Procédé de préparation d'esters mixtes de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters mixtes de l'acide trans-hexa- hydrotéréphtalique qui excellent par une activité prolongée et une solubilité satisfaisante dans les huiles végétales servant de véhicule d'injection. Ces nouveaux produits correspondant à la formule
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dans laquelle R représente un radical alcoyle et R' le reste d'une hormone hydroxy-stéroïde.
Selon la présente invention, on estérifie une hor mone stéroïde contenant au moins un groupe hydroxy avec un hémiester de l'acide trans-hexa- hydrotéréphtalique de formule
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de préférence en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la méthyléthylpyridine ou la triéthy- lamine, la condensation s'effectuant à la température ordinaire ou à chaud,
et on purifie le trans-hexa- hydrotéréphtalate mixte obtenu par cristallisation ou chromatographie.
Pour l'estérification des stéroïdes selon le pro cédé de l'invention, on peut se servir de chlorures des acides de formules II, inconnus jusqu'ici. Ils peuvent être obtenus selon les méthodes connues à partir des hémiesters hexahydrotéréphtaliques, faci lement accessibles par monosaponification des diesters correspondants.
On peut encore les préparer avec de moins bons rendements par hydrogénation du monoester téréphtalique correspondant ou par monoestérification de l'acide trans-hexahyd'rotéré- phtalique. C'est le chlorure de thionyle qui convient le mieux à la préparation des nouveaux chlorures d'acides.
Il est également possible de faire réagir un hémi- ester de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique sur l'hormone stéroïde, en présence d'un catalyseur d'estérification approprié, en évitant ainsi l'utilisation du chlorure d'acide.
Les nouveaux dérivés acylés peuvent être employés en solution dans les huiles végétales neu tres, additionnées ou non d'un glycol ou en solution dans d'autres solvants injectables. Ils peuvent éga lement être employés sous forme d'un gel thixotro- pique qu'on obtient en ajoutant aux solutions huileu- ses de ces esters du monostéarate ou du 2-éthyl hexanoate d'aluminium. On peut encore les admi nistrer sous forme de suspensions aqueuses micro
cristallines ou d'émulsions dans l'eau, de solutions dans un tiers solvant en présence d'un agent émul sionnant neutre et non irritant. Les préparations sont réalisées par les procédés connus. Pour la préparation des hémiesters de -l'acide trans-hexahydrotéréphtalique, il est possible d'hydro géner directement l'acide téréphtalique préalable ment estérifié.
Exemple 1 <I>Préparation</I> <I>du</I> trans-hémihexahydrotéréphtalate <I>mixte</I> <I>de</I> n-butyle <I>et de testostérone</I> <I>a) Préparation de l'ester</I> diméthylique <I>dé l'acide</I> <I>téréphtalique</I> Cet ester est préparé selon la technique de Ulhnann et Schlaeffer (Ber. dtsch. Chem. Ges., 1904, 37, 2002), par estérification de l'acide téré- phtalique par le méthanol en présence d'acide sul furique.
A partir de 50 g d'acide téréphtalique, on obtient 43 g de diester brut que l'on purifie par recristallisation en acétone et passage au noir. On obtient ainsi 34 g de téréphtalate de diméthyle. F 140o.
<I>b)</I> Hydrogénation <I>de l'ester</I> diméthylique <I>de l'acide</I> <I>téréphtalique</I> On opère selon la technique de Fichter et Holbro (Helv. Chim. Acta, 1938, 21, 141), en hydrogénant le diester préparé selon a) en acide acétique pur à 99,% et en présence d'oxyde de platine. A partir de 30,4 g d'ester méthylique, on obtient,
après absorption de la quantité pratiquement théorique d'hydrogène, filtration de la solution pour éliminer l'oxyde de platine et évaporation de l'acide acétique sous vide, une huile jaune clair constituée par le mélange des esters diméthyliques cis et trans-hexa- hydrotéréphtaliques formés quantitativement.
Ce produit est suffisamment pur pour être transformé par hydrolyse en acides cis et trans-hexahydro- téréphtaliques. <I>c) Préparation de l'acide</I> trans-hexahydrotéréphta- lique On opère selon la technique de Fichter et Holbro (Helv. Chim. Acta, 1938,<I>31,</I> 141), en hydrolysant d'abord le mélange de diesters bruts obtenus selon b)
par l'acide chlorhydrique dilué à 10 O/o et en transposant ensuite le mélange d'acides cis et trans- hexahydrotéréphtaliques en acide irans-hexahydro- téréphtalique par chauffage avec l'acide chlorhydri que concentré sous pression à 1250 C pendant 15 heures.
Pour hydrolyser le mélange de diesters, on chauffe 49,2 g de produit brut avec 492 em3 d'acide chlorhydrique à 10 % pendant 4 heures au bain- marie bouillant. L'huile se transforme petit à petit en cristaux blancs. Après avoir refroidi, on essore, lave à l'eau et sèche.
Les eaux-mères fournissent, par concentration, un deuxième jet du mélange d'acides cis et trans-hexahydrotéréphtalique. Le ren dement global est de 40g environ. 29 g de ce mélange d'isomères sont chauffés en tube -scellé avec 35 cm3 d'acide chlorhydrique con centré pendant 15 heures à 1250 C. On refroidit, ouvre le tube, essore le contenu, lave avec un peu d'eau glacée, empâte deux fois avec du chloroforme pour.enlever le reste éventuel d'isomère cis qui y est très soluble et sèche.
Finalement, on obtient 27,4 g d'acide trans-hexahydrotéréphtalique, F supé rieure à 3000 C (sublimation), soit un rendement de 90-91 "/o. Le produit peut être purifié par recristal- lisation dans l'eau bouillante. <I>d) Préparation de l'ester</I> n-dibutylique <I>de l'acide</I> trans-hexahydrotéréphtalique Ce composé est préparé le plus commodément par estérification de l'acide trans-hexahydrotéréphta- lique préparé selon c) par le n-butanol en présence d'acide sulfurique concentré.
On chauffe à reflux pendant 4 heures
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Acide <SEP> trans-hexahydrotéréphtalique <SEP> 26,8 <SEP> g
<tb> n-butanol <SEP> redistillé <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> volumes
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> concentré <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2 <SEP> cm3 Après 4 heures d'ébullition, on distille l'excès de butanol sous vide, puis reprend deux fois par le benzène que l'on distille chaque fois. On obtient une huile jaune clair que l'on dissout dans 100 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée deux fois avec une solution de carbonate de soude à 5'0/0, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.
On sèche la solution sur sulfate de sodium, distille l'éther et reprend le résidu par l'éther de pétrole léger. On filtre cette solution et évapore à sec. L'huile restante est abandonnée en glacière et cristallise. On essore et obtient après séchage 43,5 g (98'%) d'ester dibu- tylique brut, F 30-32. Le produit distille intégra lement sous 0,5 mm à 146,1480 C. Par refroidisse ment, le composé distillé cristallise en aiguilles inco lores et présente le même point de fusion que précé demment.
Il est soluble en alcool, éther, éther de pétrole, acétone, benzène et chloroforme, insoluble dans l'eau, les acides et alcalis dilués aqueux. Ce composé est nouveau.
Indice de saponification calculé: 394 ; trouvé 387,5-389.
<I>e) Préparation de</I> l'hémiester n-butylique <I>de l'acide</I> trans-hexahydrotéréphtalique Ce composé se prépare par monosaponification du diester préparé selon d).
Dans une solution de 56,9 g d'ester dibutylique dans 435 cm3 de n-butanol, on introduit, sous agi tation, 12,5 g de potasse dissoute dans 30 cm3 d'eau. On continue l'agitation pendant 4 jours à la tempé rature ordinaire. On distille ensuite le butanol sous vide, reprend trois fois par le benzène qu'on distille chaque fois et obtient un résidu solide blanc constitué par le sel de potassium de l'hémiester cherché. Ce résidu est dissous dans l'eau.
La solution aqueuse est lavée deux fois à l'éther pour extraire le diester non saponifié, puis on acidifie par l'acide chlor hydrique concentré jusqu'au virage au bleu du papier au rouge congo. On extrait l'hémiester n-butylique au chloroforme. Un peu de diacide précipite dans la solution aqueuse d'où on le sépare par filtration. La solution chloroformique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium et distillée à sec. On reprend le résidu par de l'éther de pétrole léger qu'on chasse sous vide. On obtient un produit cristallisé presque pur, fondant à 55-560 C avec un rendement de 66 0/0.
D'autre part, on récupère envi- ron 10 % d'ester dibutylique non transformé à par- tir de l'éther avec lequel on a lavé la solution aqueuse du sel de potassium de l'hémiester. Pour purifier l'hémiester, on le dissout dans deux volumes d'éther de pétrole (Eb. 35-75o), refroidit à 30-40 C,
laisse cristalliser et essore les cristaux à cette température. Le produit se présente sous forme de petits cristaux, F 56-57 C, solubles dans les sol vants organiques et les alcalis dilués, insolubles dans l'eau et les alcalis dilués aqueux.
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Analyse: <SEP> C,,H,oO, <SEP> = <SEP> 228
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,8 <SEP> % <SEP> O <SEP> 28,9'%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,9 <SEP> % <SEP> O <SEP> 28,4 <SEP> % Ce composé est nouveau.
f) <I>Transformation de</I> l'hémiester n-butylique <I>de</I> <I>l'acide</I> trans-hexahydrotéréphtalique <I>en chlorure</I> <I>d'acide</I>
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On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 500 <SEP> C <SEP> à <SEP> l'abri <SEP> de <SEP> l'humidité
<tb> Hémiester <SEP> n-butylique <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> trans-hexahydrotéréphtalique <SEP> . <SEP> . <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> thionyle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 4,4 <SEP> cm" Après une heure de chauffage, on élève la tem pérature du bain, lentement, de 50 à 800 C en 45 minutes.
On distille ensuite l'excès de chlorure de thionyle, reprend deux fois avec 5<I>ce</I> de benzène anhydre qu'on distille. Le résidu est constitué par 3 g de chlorure d'acide cherché, huileux, de couleur jaune clair.
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Analyse: <SEP> C,IH1003C1 <SEP> = <SEP> 246,7
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> CI <SEP> = <SEP> 14,4 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> Cl <SEP> = <SEP> 14,0'% Le produit renferme donc 97 % de chlorure pur qui se décompose lorsqu'on essaie de le distiller. On l'emploie tel quel pour la réaction avec la testosté rone. Ce composé est nouveau.
<I>g) Préparation du</I> trans-hexahydrotéréphtalate <I>mixte</I> <I>de</I> n-butyle <I>et de testostérone</I> Formule I, R = n-butyle.
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On dissout 2 g de testostérone dans 3 cm3 de pyridine. A cette solution, on ajoute lentement, sous agitation et en refroidissant le ballon par un bain de glace, 2,1 g de chlorure d'acide de l'hémiester n-bu- tylique hexahydrotéréphtalique dissous dans 2 cm3 de benzène.
La réaction est exothermique et du chlorhydrate de pyridine précipite immédiatement. On abandonne 24 heures le mélange réactionnel qui s'est coloré en rose. On l'agite ensuite pendant 15 minutes avec 20 cm3 d'eau pour détruire l'excès de chlorure d'acide et extrait par l'éther iso-propylique. La solution éthérée est lavée à l'acide chlorhydrique, puis au carbonate de soude et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et chasse l'éther. On obtient un résidu cristallisé fondant vers 951, constitué par l'ester mixte brut.
Soumis à la chromatographie en solution benzénique sur alumine, on obtient par élution au même solvant une fraction fondant entre 70 et 95,1 C. Un deuxième éluat obtenu par le benzène renfermant 10'% d'éther éthylique fond entre 100 et 1100 C.
Une deuxième chromatographie faite séparément sur chacune de ces fractions conduit au même pro duit principal, F 110 C avec un rendement global de 60 %. Ce produit est constitué par le trans-hexa- hydrotéréphtalate mixte de n-butyle et de testosté rone cherché.
Le point de fusion ne monte plus après une recristallisation dans l'éther de pétrole (Eb. 50 701, C) suivie d'une nouvelle cristallisation dans l'éthanol à 50'%. Le produit se présente sous forme de petits cristaux incolores. F 1100 C. [aJD = 81o 5 (c = 1,0/0, éthanol). Il est très soluble dans tous les solvants organiques sauf l'éther de pétrole.
Sa solu bilité dans l'huile d'olive est de 10 0/0, ce qui le distingue avantageusement de la plupart des autres esters de la testostérone.
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Analyse: <SEP> C311-14005, <SEP> = <SEP> 498,6
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,66 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,29 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,04 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,3 <SEP> '/o <SEP> 0 <SEP> 16,3 <SEP> 0/0 Ce composé est nouveau.
Essayé sur le rat mâle castré dans le test de la modification du poids des vésicules séminales à la dose correspondante à 17 mg de testostérone, soit 30 mg de produit, on constate que le poids moyen JlV # JI des vésicules au bout de 10 jours est de 635 mg, au bout de 17 jours de 668 mg et de 621 mg au bout de 24 jours.
Si l'on administre une dose équivalente de pro pionate de testostérone, soit 20,8 mg, les poids res pectifs sont de 299, 48 et 30 mg, c'est-à-dire que le nouveau produit a une activité à la fois plus grande et plus prolongée. Avec l'oenan#thate de testostérone, employé toujours à une dose équivalant à 17 mg de testostérone, soit 24,1 mg d'oenanthate, les chiffres respectifs sont de 452, 514 et 465 mg. On constate donc même dans ce cas une supériorité nette du nouveau produit.
Exemple 2 <I>Préparation</I> <I>dit</I> trans-hexahydrotéréphtalate <I>mixte de</I> n-butyle <I>et</I> d'estradiol
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On chauffe au reflux, pendant une demi-heure, 1,25 g d'hémiester n-butylique de l'acide trans-hexa- hydrotéréphtalique préparé selon l'exemple 1 et 5 cm3 de chlorure de thionyle. On chasse l'excès d'agent chlorurant sous vide,
reprend le résidu dans 6 em3 de benzène, refroidit à 100 C et verse dans une solution refroidie à 100 C de 1,14 g de 3-mono- acétate d'estradiol dans 5,7 cm3 de pyridine. On abandonne deux heures à la température ambiante, ajoute 1 cm3 d'eau, verse dans l'acide chlorhydrique N, et extrait au chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, à la soude N/5, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide.
On reprend le résidu dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute 0,5 em3 de lessive de soude et abandonne une demi-heure à 300 C. On verse dans l'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés puis évaporés à sec.
On obtient ainsi un résidu incolore qui cristallise par reprise dans le méthanol à 90% pour fournir 1,1 g (60%) de trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et estradiol, F = 136o C,
[a110 = -h 45o 2 (C = 0,5 Q/o, éthanol). Le produit se présente sous forme de fines aiguilles incolores, insolubles dans l'eau, solubles dans l'acétone, le benzène, le chloroforme, très solubles dans l'éther. Il n'a pas encore été décrit.
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Analyse: <SEP> <B>C30114205</B> <SEP> = <SEP> 482,6
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,6n/o <SEP> H <SEP> 8,8 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> <B>8,8</B> <SEP> 11/o Exemple 3 <I>Préparation</I> <I>du</I> trans-hexahydrotéréphtalate <I>mixte de</I> n-butyle <I>et de cortisone</I>
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On opère comme dans l'exemple précédent au départ de 1 g d'hémiester n-butylique de l'acide trans- hexahydrotéréphtalique,
4 cm3 de chlorure de thio- nyle (le chlorure d'acide étant repris dans 5 em3 de benzène) et 1 g de cortisone dans 5 cmS de pyridine.
La réaction terminée, on ajoute 1 cm3 d'eau, verse dans l'acide chlorhydrique N, extrait au chlo roforme, lave à l'eau, à la soude N, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange de 60 cors d'étha nol et 6 crn3 de chloroforme, ajoute une solution de 150 mg de périodate de sodium et 1,5 cm3 d'acide sulfurique N -dans 10 em3 d'eau et abandonne une demi-heure à 25() C.
On verse dans l'eau, extrait au chloroforme, lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sul fate de magnésium et le chromatographie sur 40 g d'alumine neutre. L'élution par le chloroforme à 10'% de méthanol fournit, après évaporation à sec et cristallisation dans l'acétone aqueuse, 750 mg (50'%) de trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et de cortisone, F 1890 C.
[a1 D = -I- 148o 2 (c = 0,5'0/0, acétone). Le produit, qui est nouveau, se présente sous forme de paillettes incolores inso lubles dans l'eau, peu solubles dans l'alcool et l'éther, solubles dans l'acétone, le benzène et le chloroforme.
EMI0004.0111
Analyse: <SEP> C33H4EOg <SEP> = <SEP> 570,7
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,4'% <SEP> H <SEP> 8,1 <SEP> % <SEP> O <SEP> 22,4 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,2'% <SEP> H <SEP> 8,2 <SEP> % <SEP> O <SEP> 22,8 <SEP> % Exemple 4 <I>Préparation</I> <I>du</I> trans-hexahydrotéréphtalate <I>mixte de</I> n-butyle <I>et de</I> prednisone
EMI0004.0115
On opère comme dans l'exemple 2, au départ de 1,5 g d'hémiester n-butylique de l'acide trans-hexa- hydrotéréphtalique,
6 cm2 de chlorure de thionyle (le chlorure d'acide étant repris dans 7,5 cm3 de benzène) et 1,5 g de prednisone, ou Ai-déhydrocor- tisone, dans 7,5 cm3 de pyridin.e. La réaction termi née, on ajoute 1 ce d'eau, verse dans l'acide chlor hydrique N, et extrait au chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, à la soude N, séchés sur sulfate de magnésium et chromatographiés sur<B>40g</B> d'alumine neutre.
L'élution par le chloroforme four nit, après évaporation à sec et cristallisation dans l'éther, 800 mg (50%) de trans-hexahydrotéréphta- late de n-butyle et de prednisone. F 1890 C.
[a121 = -I- 1400 2 (c = 0,5 '%, acétone). Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de paillettes incolores, insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
EMI0005.0038
Analyse: <SEP> C3;3H,,0$ <SEP> = <SEP> 568,7
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,8 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,0 <SEP> fl/o Exemple 5 <I>Préparation</I> <I>du</I> trans-hexahydrotéréphtalate <I>mixte de méthyle</I> <I>et de testostérone</I>
EMI0005.0040
On opère au départ de 1 g d'hémiester méthyli que de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique et de 4 cm;
de chlorure de thionyle (le chlorure d'acide étant repris dans 5 cm3 de benzène) et 1 g de testo stérone dans 5 em3 de pyridine. La réaction étant terminée, on ajoute 1 cm3 d'eau, verse dans l'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, à la soude N, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide.
Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol aqueux pour fournir 1,1 g (70 0/0) de trans-hexahydrotéréphtalate de méthyle et testo- stérone. F 1610 C. [a]21 = -I- 960 2 (c = 0,5 %, chloroforme).
Ce produit, qui est nouveau, se présente sous forme de paillettes incolores, insolubles dans l'eau, solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
EMI0005.0063
Analyse: <SEP> C.sH4,;05 <SEP> = <SEP> 456,6
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,8'% <SEP> O <SEP> 17,5 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> 73,6 <SEP> '% <SEP> H <SEP> 8,9 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 17,9 <SEP> 0/0 Exemple 6 <I>Préparation</I> <I>du</I> trans-hexahydrotéréphtalate <I>mixte</I> d'isopropyle <I>et de testostérone</I>
EMI0005.0066
On opère au départ de 1,5 g d'hémiester iso- propylique de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique et de 6 cm3 de chlorure de thionyle (le chlorure d'acide étant repris.
dans 6 cm3 de benzène) et 1 g de testostérone dans 5 cm3 de pyridine. La réaction étant terminée, on lave la solution benzénique à l'eau, à l'acide chlorhydrique 2 N, à l'eau, au bicar bonate de sodium, à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et la chromatographie sur 30 g d'alu mine neutre.
L'élution par l'éther fournit, après éva poration à sec et cristallisation dans l'éther isopro- pylique, 500 mg (30 %) de trans-hexahydrotéréphta- late d'isopropyle et de testostérone, F 156-157 C. [a]21 = -I-- 80o 2 (c = 0,5 @/o, chloroforme).
Ce produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de paillettes incolores, insolubles dans l'eau, très solubles dans le benzène et le chlo roforme, peu solubles dans l'éther iso-propylique.
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Analyse<B>:</B> <SEP> C3oH4405 <SEP> = <SEP> 484,6
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,3 <SEP> fl/o <SEP> H <SEP> 9,2'% <SEP> O <SEP> <B>16,5</B> <SEP> 0/0
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,2 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,8 <SEP> 0/0