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Verfahren zur Herstellung von Amino-ketosen und ihren O-Acylderivaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-2-ketosen, insbesondere von 1-Amino-2-ketohexosen, wie z. B. der 1-Amino-l-desoxy-D-fructose (D-Isoglucosamin) sowie deren O-Acylderivaten, wie z. B. Acetylderivaten, und Salzen davon.
1-Amino-2-ketosen sind bekannt; so wurde das D-Isoglucosamin erstmals von E. Fischer, Ber. deutsch. chem. Ges., Band 19, Seite 1920 (1886) beschrieben; doch verläuft das Verfahren zu seiner Darstellung aus dem D-Glucoseosazon in sehr schlechter Ausbeute. 1-Amino-2-ketosen sind wertvolle Zwischenprodukte. So lassen sie sich durch Behandlung mit Ammoniak in 2-Amino-aldosen überführen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man zu 1-Amino-2-ketosen oder deren O-Acylderivaten in ausgezeichneten Ausbeuten gelangt, wenn man 1-(N,N-Bis-arylmethyl-amino)-2-ketosen mit freien oder acylierten, wie z. B. acetylierten, Oxygruppen mit hydrierenden Mitteln behandelt.
Wenn erwünscht, können in den erhaltenen 71Amino-2-ketosen mit acylierten Oxygruppen diese freigesetzt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-(N,N-Bis-arylmethyl-amino)-2-ketosen sind insbesondere solche, deren Aminogruppe unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Diphenyl- oder Triphenyl- methylgruppen enthält. Vor allem betrifft das erfin- dungsgemässe Verfahren aber die Reduktion von 1-(N,N-Dibenzyl-amino)-ketosen. Die Reduktion kann mit Hilfe von katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft arbeitet man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs- katalysators eines Metalles der B. Gruppe des periodischen Systems, wie z. B. eines Palladiumkatalysators. Die nachträgliche Abspaltung von O-Acylgruppen kann wie in der Zuckerchemie üblich durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe können in Form ihrer Basen oder ihrer Salze verwendet werden. Sie sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise darstellen. So gelangt man z.
B. zu den verfahrensgemässen Ausgangsstoffen, wenn man die entsprechenden Derivate der Aldosen, insbesondere diejenigen der Aldohexosen, der Amadori-Umlagerung mit entsprechenden Aminen unterwirft (M. Amadori, Chem. Zbl., 32/1I, 33 [1929]).
Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, in einem geschlossenen Gefäss unter normalem oder erhöhtem Druck vorgenommen werden.
Je nach der Arbeitsweise können die 1-Amino- 2-ketosen in Form ihrer Basen oder Salze erhalten werden. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren Salze gewinnen; als Säuren kommen dazu z.
B. in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstof säure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malon- säure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.
Die verfahrensgemäss erhaltenen O-Acylderivate, wie O-Acetylderivate, der, 1-Amino-2-ketosen, wie Hexaacetyl-l-amino-l-desoxy-D-fructose, sind neu. Sie sind wie die nichtacyherten Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von 2-Amino-aldosen. Sie besitzen aber auch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B. wirken sie auf die Entwicklung von Tumoren hemmend ein. Sie können daher auch als Heilmittel Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 7,2 g 1-Dibenzylamino-l-desoxy-D-fructose werden in 100 cm3 95%igem Äthanol und 50 cm3 Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,5 g 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck behandelt. Nach etwa 5 Stunden ist die Hydrierung beendet. Es wird abgesaugt und das Filtrat bei 0 zwei Tage aufbewahrt. Es kristallisieren 3,8 g analysenreines essigsaures Salz des Isoglucosamins vom F. 143-144 ; [a]D -63 4 (in Pyridin). Es zeigt mit der nach dem Verfahren von E.
Fischer hergestellten Verbindung keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 2 57,6 g 1-Dibenzylamino-l-desoxy-D-fructose wird in 800 cm3 95prozentigem Alkohol und 50 cm3 Eis- 57,6 g 1-Dibenzylamino-l-desoxy-D-fructose wird in 800 cm3 95%igem Alkohol und 50 cm@ Eisessig in Gegenwart von 10 g 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck behandelt. 7,2 Liter Wasserstoff werden in etwa 5 Stunden aufgenommen, wobei sich die Hydrierung stark verlangsamt. Es wird nach vorhergehendem Erwärmen, um vorzeitige Kristallisation zu verhindern, abgesaugt, die Lösung im Vakuum auf die Hälfte eingedampft und das entstandene Konzentrat mit Äther versetzt.
Es kristallisieren 36 g essigsaure 1-Amino-l-desoxy-D- fructose (essigsaures D-Isoglucosamin), F. 143-145 ; aD -63 in Pyridin. Essigsaure 1-Amino-l-desoxy-D- fructose lässt sich durch Behandlung mit salzsaurem Methanol in das Hydrochlorid, F. = 120-122 , überführen. Acetylierung mit Pyridin-Essigsäure-anhydrid während eines Tages bei Raumtemperatur gibt nach üblicher Aufarbeitung Hexaacetyl-l-amino-l-desoxy- D-fructose;
F. = 139-140 , aD -7 in Chloroform. 1-Amino-l-desoxy-D-fructosebildetdas gleichePhenyl- osazon wie Glucose, reduziert Fehlingsche Lösung und gibt einen positiven Methylenblautest. Es zeigt mit der nach dem Verfahren von E. Fischer hergestellten Verbindung keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 3 20 g D-Galactose werden mit 50 cm3 Äthanol und 30 cm3 Dibenzylamin 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Hierauf wird 1 g Ammonchlorid zugefügt und weitere 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird nun heiss filtriert und bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die ersten Kristalle, 1,44 g F. = 250-255 , werden abgenutscht und die verbleibende Mutterlauge bei 0 aufbewahrt.
Es kristallisieren 12g 1-Desoxy-l-diben- zyl-amino-D-tagatose, F. = 140-142 , welche einen positiven Methylenblautest gibt und Fehlingsche Lösung reduziert. 10,8 g obiger Substanz werden in 160 cm3 95%igem Alkohol und 80 cm3 Eisessig mit 2,5 g 10 /oiger Palladiumkohle katalytisch hydriert. In 6,5 Stunden werden 1,33 Liter Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrierung stark verlangsamt. Nun wird abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der entstehende Sirup wird in wenig Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Erneut wird im Vakuum eingedampft.
Man erhält so 7 g 1-Amino-l-Desoxy-D- tagatose, welche einen positiven Methylenblautest gibt, Velflingsche Lösung reduziert und das gleiche Phenyl- osazon wie D-Galactose liefert.
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Process for the preparation of amino-ketoses and their O-acyl derivatives The present invention relates to a process for the preparation of 1-amino-2-ketoses, in particular 1-amino-2-ketohexoses, such as. B. the 1-amino-l-deoxy-D-fructose (D-isoglucosamine) and their O-acyl derivatives, such as. B. acetyl derivatives, and salts thereof.
1-amino-2-ketoses are known; so the D-isoglucosamine was first published by E. Fischer, Ber. German. chem. Ges., Volume 19, page 1920 (1886); however, the process for its preparation from D-glucoseosazone proceeds in very poor yield. 1-Amino-2-ketoses are valuable intermediates. They can be converted into 2-amino-aldoses by treatment with ammonia.
It has now been found, surprisingly, that 1-amino-2-ketoses or their O-acyl derivatives are obtained in excellent yields if 1- (N, N-bis-arylmethyl-amino) -2-ketoses with free or acylated, such as B. acetylated, oxy groups treated with hydrogenating agents.
If desired, these can be released in the 71-amino-2-ketoses with acylated oxy groups obtained. The 1- (N, N-bis-arylmethyl-amino) -2-ketoses used as starting materials are in particular those whose amino group contains unsubstituted or substituted phenyl, diphenyl or triphenyl methyl groups. Above all, however, the process according to the invention relates to the reduction of 1- (N, N-dibenzylamino) ketoses. The reduction can be carried out with the aid of catalytically activated hydrogen.
It is particularly advantageous to work with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst of a metal from group B. of the periodic table, such as B. a palladium catalyst. The subsequent splitting off of O-acyl groups can be carried out as is customary in sugar chemistry. The starting materials can be used in the form of their bases or their salts. They are known or can be represented in a manner known per se. So you get z.
B. to the starting materials according to the process, if the corresponding derivatives of the aldoses, especially those of the aldohexoses, are subjected to the Amadori rearrangement with the corresponding amines (M. Amadori, Chem. Zbl., 32/1, 33 [1929]).
The reduction can be carried out in a manner known per se at ordinary or elevated temperature, advantageously in the presence of a solvent, in a closed vessel under normal or elevated pressure.
Depending on the procedure, the 1-amino-2-ketoses can be obtained in the form of their bases or salts. The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids; as acids z.
B. in question: hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, rhodanic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid.
The O-acyl derivatives obtained according to the process, such as O-acetyl derivatives, 1-amino-2-ketoses, such as hexaacetyl-1-amino-1-deoxy-D-fructose, are new. Like the non-acyheric compounds, they are valuable intermediates, especially for the production of 2-amino aldoses. But they also have valuable pharmacological properties, such. B. they have an inhibitory effect on the development of tumors. They can therefore also be used as remedies.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
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Example 1 7.2 g of 1-dibenzylamino-l-deoxy-D-fructose are dissolved in 100 cm3 of 95% ethanol and 50 cm3 of glacial acetic acid and treated in the presence of 1.5 g of 10% palladium-on-carbon at room temperature and normal pressure. The hydrogenation is complete after about 5 hours. It is suctioned off and the filtrate is kept at 0 for two days. 3.8 g of analytically pure acetic acid salt of isoglucosamine of F. 143-144 crystallize; [a] D -63 4 (in pyridine). It shows with the method of E.
Fischer produced compound no lowering of the melting point.
Example 2 57.6 g of 1-dibenzylamino-1-deoxy-D-fructose is dissolved in 800 cm3 of 95 percent alcohol and 50 cm3 of ice - 57.6 g of 1-dibenzylamino-1-deoxy-D-fructose is dissolved in 800 cm3 of 95 percent strength Alcohol and 50 cm @ glacial acetic acid treated in the presence of 10 g of 10% palladium carbon at room temperature and normal pressure. 7.2 liters of hydrogen are taken up in about 5 hours, with the hydrogenation slowing down considerably. After prior heating, in order to prevent premature crystallization, it is suctioned off, the solution is evaporated to half in vacuo and the resulting concentrate is mixed with ether.
36 g of acetic acid 1-amino-l-deoxy-D-fructose (acetic acid D-isoglucosamine), mp 143-145; aD -63 in pyridine. Acetic acid 1-amino-1-deoxy-D-fructose can be converted into the hydrochloride, F. = 120-122, by treatment with hydrochloric acid methanol. Acetylation with pyridine-acetic anhydride for one day at room temperature gives, after conventional work-up, hexaacetyl-1-amino-1-deoxy-D-fructose;
F. = 139-140, aD -7 in chloroform. 1-Amino-1-deoxy-D-fructose forms the same phenyl osazone as glucose, reduces Fehling's solution and gives a positive methylene blue test. It shows no lowering of the melting point with the compound prepared by the E. Fischer process.
Example 3 20 g of D-galactose are refluxed for 1 hour with 50 cm3 of ethanol and 30 cm3 of dibenzylamine. 1 g of ammonium chloride is then added and the mixture is refluxed for a further 4 hours. The solution is then filtered hot and stored at room temperature. The first crystals, 1.44 g F. = 250-255, are suction filtered and the remaining mother liquor is kept at 0.
12 g of 1-deoxy-1-dibenzyl-amino-D-tagatose, F. = 140-142, which gives a positive methylene blue test and reduces Fehling's solution, crystallize. 10.8 g of the above substance are catalytically hydrogenated in 160 cm3 of 95% alcohol and 80 cm3 of glacial acetic acid with 2.5 g of 10% palladium carbon. 1.33 liters of hydrogen are absorbed in 6.5 hours, whereupon the hydrogenation slows down considerably. Now it is suctioned off and evaporated in vacuo. The resulting syrup is dissolved in a little water and clarified with activated charcoal. It is again evaporated in vacuo.
This gives 7 g of 1-amino-1-deoxy-D-tagatose, which gives a positive methylene blue test, reduces Velfling's solution and gives the same phenylosazone as D-galactose.