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Verfahren zur Herstellung von Laktose-phosphorsäureestern Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Laktose-phosphorsäure- estern, dadurch gekennzeichnet, dass man Laktose in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen unter 0 C mit Phosphoroxychlorid zum Phosphorsäure- dichloridester umgeht und diesen zum Phosphorsäureester hydrolysiert.
Es sind Verfahren bekannt zur Herstellung der Phosphorsäureester von Kohlenhydraten und mehrwertigen Alkoholen, nach welchen man z. B. die Monophosphorsäureester von Glukose und Saccha- rose herstellen kann, indem man Phosphoroxychlorid bei niederer Temperatur und in Anwesenheit von Calziumcarbonat oder -hydrat auf eine wässrige Lösung des Zuckers einwirken lässt. Auf diese Weise erhält man das in Alkohol unlösliche Caleiumsalz des Phosphorsäureesters, welches aus der konzentrierten Reaktionslösung durch Alkoholzusatz ausgefällt werden kann.
Das auf diese Weise gewonnene Calciumsalz ist jedoch durch einen erheblichen Prozentsatz an Calciumchlorid verunreinigt, das nur durch Ausfällen des Calciumsalzes des Phos- phorsäureesters und wiederholtes Auswaschen mit Alkohol beseitigt werden kann. Wenn man mit Lävu- lose, Laktose und Maltose arbeitet, so wird diese Abtrennung des Calciumchlorids zufolge Bildung von beständigen Verbindungen des Phosphorsäureesters mit dem Calciumchlorid praktisch überhaupt unmöglich.
Es wurde nun gefunden, dass man Phosphorsäureester der Laktose erhält, indem man Laktose bei Temperaturen unter C und in Anwesenheit von Pyridin mit Phosphoroxychlorid zum Phosphorsäure- dichloridester umgeht und dieser zum Phosphorsäureester hydrolysiert. Die Temperatur wird in der Folge vorzugsweise auf ungefähr 0 C erhöht und einige Zeit auf diesem Wert gehalten. Hierauf wird zweckmässig während mehreren Stunden unter Rühren erwärmt und anschliessend das Pyridin durch Destillation unter Vakuum entfernt.
Zur Hydrolyse zum Phosphorsäureester wird der trockene Rückstand zweckmässig mit Eiswasser aufgenommen, mit Natronlauge versetzt und filtriert. Das Natriumsalz des Esters kann mit Alkohol ausgefällt und in fliessendem Wasser dialysiert, nochmals ausgefällt und unter Vakuum getrocknet werden.
Beispiel 1 kg Laktose, Schmelzpunkt 211 C, wird 12 Stunden lang unter Vakuum bei 80 C getrocknet, dann in einen mit Rührer versehenen Apparat eingefüllt, dabei sorgfältig vor Feuchtigkeit geschützt und mit 10 Liter wasserfreiem Pyridin versetzt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von - 30 C gebracht, worauf man 0,5 Liter Phosphoroxychlorid langsam zutropfen lässt. Die Temperatur wird auf 0 C ansteigen gelassen und während 90 Minuten bei 0 C gehalten. Dann wird während 12 Stunden unter Rühren auf 40 C erhitzt.
Das Pyridin wird unter Vakuum bei 60 C vollständig abdestilliert. Der Rück- stand wird mit Eiswasser aufgenommen, mit 40%igem Natriumhydroxyd neutralisiert, filtriert, und das Natriumsalz des Esters mit Alkohol ausgefällt. Man dialysiert während 48 Stunden in fliessendem Wasser, fällt nochmals aus und trocknet iin Vakuum bei 60 C.
Man gewinnt so das Natriumsalz des Laktose- triphosphorsäureesters mit einem Phosphorgehalt von 13,1 %, welches der Bruttoformel C12H19011' (Na2PO3)3 entspricht und das Molekulargewicht 714,31 aufweist in Form eines braunen, geruch- und geschmacklosen
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Pulvers. Das vorerwähnte Produkt weist, bei einem lipämischen Tier eingespritzt, eine bedeutende anti- lipämische Wirkung auf.
Diese antilipämische Wirkung zeigt sich auch anhand des Transmissionspro- zentzuwachses am Spektrophotometer nach der Technik Seifters, welche darin besteht, dass man ein lipä- misches Hundeplasma mit Mäuseplasma, das mit der Substanz behandelt wurde, bei 22 C hält und den Transmissionsprozentsatz im Augenblick der Vereinigung der beiden Plasmen und einige Stunden später abliest. Das Produkt, das keine antikoagulierende Wirkung ausübt, ist das erste Syntheseprodukt, das wegen seiner antilipämischen Wirkung zu Heilzwecken verwendet werden kann.
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Process for the production of lactose-phosphoric acid esters The present invention relates to a method for the production of lactose-phosphoric acid esters, characterized in that lactose is treated in the presence of pyridine at temperatures below 0 C with phosphorus oxychloride to form phosphoric acid dichloride ester and this is hydrolyzed to form phosphoric acid ester.
There are known processes for the preparation of the phosphoric acid esters of carbohydrates and polyhydric alcohols, after which z. B. the monophosphoric acid esters of glucose and sucrose by allowing phosphorus oxychloride to act on an aqueous solution of the sugar at a low temperature and in the presence of calcium carbonate or calcium hydrate. In this way, the alcohol-insoluble calcium salt of the phosphoric acid ester is obtained, which can be precipitated from the concentrated reaction solution by adding alcohol.
The calcium salt obtained in this way is, however, contaminated by a considerable percentage of calcium chloride, which can only be eliminated by precipitating the calcium salt of the phosphoric acid ester and repeatedly washing it out with alcohol. If one works with levuloses, lactose and maltose, this separation of the calcium chloride becomes practically impossible because of the formation of permanent compounds of the phosphoric acid ester with the calcium chloride.
It has now been found that phosphoric acid esters of lactose are obtained by treating lactose at temperatures below C and in the presence of pyridine with phosphorus oxychloride to give phosphoric acid dichloride ester and hydrolyzing this to give phosphoric acid ester. The temperature is then preferably increased to approximately 0 C and held at this value for some time. It is then expediently heated for several hours with stirring and then the pyridine is removed by distillation under vacuum.
For hydrolysis to the phosphoric acid ester, the dry residue is expediently taken up in ice water, mixed with sodium hydroxide solution and filtered. The sodium salt of the ester can be precipitated with alcohol and dialyzed in running water, precipitated again and dried under vacuum.
Example 1 kg of lactose, melting point 211 ° C., is dried under vacuum at 80 ° C. for 12 hours, then poured into an apparatus equipped with a stirrer, carefully protected from moisture and mixed with 10 liters of anhydrous pyridine. The suspension is brought to a temperature of -30 ° C., after which 0.5 liters of phosphorus oxychloride are slowly added dropwise. The temperature is allowed to rise to 0 C and kept at 0 C for 90 minutes. The mixture is then heated to 40 ° C. for 12 hours while stirring.
The pyridine is completely distilled off at 60 ° C. under reduced pressure. The residue is taken up in ice water, neutralized with 40% sodium hydroxide and filtered, and the sodium salt of the ester is precipitated with alcohol. It is dialyzed in running water for 48 hours, precipitated again and dried in vacuo at 60.degree.
The sodium salt of lactose triphosphoric acid ester with a phosphorus content of 13.1%, which corresponds to the gross formula C12H19011 '(Na2PO3) 3 and has a molecular weight of 714.31, is obtained in the form of a brown, odorless and tasteless one
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Powder. The aforesaid product, when injected into a lipemic animal, has a significant anti-lipemic effect.
This anti-lipemic effect can also be seen in the transmission percentage increase on the spectrophotometer according to Seifter's technique, which consists in keeping a lipemic dog plasma with mouse plasma treated with the substance at 22 C and the transmission percentage at the moment of union of the two plasmas and a few hours later. The product, which has no anticoagulant effect, is the first synthetic product that can be used for medicinal purposes because of its antilipemic effect.