Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidin Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-acet- aminomethyl-pyrimidin, welches als Zwischenpro dukt für die Herstellung von Arzneimitteln verwend bar ist.
Wir haben bereits früher ein Verfahren zur indu striellen Herstellung der genannten Verbindung ge funden und einen vorteilhaften Weg für die Synthese von Vitamin B1 gezeigt. Gemäss jenem Verfahren wird a-Alkoxymethylen-/3-alkoxy-propionitril mit Acetamidin oder mit einem Acetamidoäther mit Am moniak zur Reaktion gebracht, wobei 2-Methyl-4- amino-5-acetaminomethyl-pyrimidin entsteht.
Inzwischen im Zusammenhang mit diesem Ver fahren angestellte Untersuchungen zeigten, dass 2-Me- thyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidin in guter Ausbeute auch bei Verwendung von a-Dialkoxy- methyl-/3-alkoxy-propionitril als Ausgangsmaterial entsteht.
Dieses a-Dialkoxymethyl-ss-alkoxy-propio- nitril ist eine neue Verbindung, welche durch Reak tion von a-Alkoxymethylen-ss-alkoxy-propionitril mit Alkoholen in Gegenwart eines alkalischen oder sau ren Stoffes, oder von a-Oxymethylen-ss-alkoxy-propio- nitril mit Alkoholen in Gegenwart einer Mineralsäure hergestellt werden kann.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5- acetamino-methyl-pyrimidin, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man ein a,ss-disubstituiertes Propionitril der Formel
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worin R, R' und R" Alkyl- oder Aralkylgruppen sind, mit Acetamidin oder mit einem Acetamidoäther und Ammoniak zur Reaktion bringt und das Reaktions produkt hydrolysiert.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann unter ver schiedenartigen Bedingungen, in Gegenwart oder Ab wesenheit inaktiver Medien wie Alkoholen oder Ge mischen von Alkoholen mit Benzol, Toluol oder Pe- troläther usw. ausgeführt werden.
Zur Beschleunigung der Alkoholabspaltung kann ein Kondensationsmittel verwendet werden, indessen verläuft die Reaktion unabhängig davon, ob ein Kon densationsmittel zur Anwendung gelangt oder nicht.
Vermutlich verläuft die erfindungsgemässe Reak tion nach folgendem Schema:
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Darin sind R, R' und R" Alkyl- oder Aralkyl- gruppen.
<I>Beispiel 1</I> Aus 2,3 g metallischem Natrium und 25 cm3 Methanol wird eine Natriummethylatlösung bereitet, zu welcher 11 g Acetamidinhydrochlorid gegeben werden, worauf man während 1 Stunde rührt.
Dann werden 10 g a-Diäthoxymethyl-ss-äthoxy-propionitril (eine neue Verbindung, welche bei 104 C/5 mm Hg siedet, und durch Reaktion von a-Athoxy-methylen- ,-äthoxy-propionitril mit Äthanol in Gegenwart einer alkalischen oder sauren Substanz, oder durch Reak tion von a-Oxymethylen-ss-äthoxy-propionitril mit Äthanol in Gegenwart einer Mineralsäure hergestellt wurde) zugegeben und die Lösung während 4 Stun den bei 6011 C gerührt. Nach dem Abkühlen der Lö sung kristallisiert Natriumchlorid aus, welches weg filtriert wird.
Aus dem Filtrat wird das Lösungsmit tel abdestilliert. Der Rückstand wird auf dem Was serbad mit 20 em3 Wasser während 2 Stunden erhitzt. Das noch heisse Gemisch wird filtriert. Beim spon tanen Abkühlen des Filtrates kristallisiert das Halb hydrat von 2-Methyl - 4 - amino - 5 - acetaminomethyl- pyrimidin aus. Die Mutterlauge wird mit 50%iger Natriumhydroxydlösung ausgesalzen,
wobei eine wei tere kleine Menge des obigen Produktes anfällt. Aus beute: 6,8 g. Das genannte Halbhydrat schmilzt bei 204-205 C.
<I>Beispiel 2</I> Durch Behandeln von 16 g a-Dibenzyloxymethyl- ss-äthoxy-propionitril (einer neuen Verbindung, wel che bei 190 C/1 mm Hg oder darunter siedet, her stellbar durch Reaktion von a-Benzyloxymethylen- ss-äthoxy-propionitril mit Benzylalkohol in Gegen wart einer alkalischen oder sauren Substanz) mit 11g Acetamidinhydrochlorid wie in Beispiel 1 er hält man 7,0 g 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethyl- pyrimidin.
<I>Beispiel 3</I> Aus 2,3 g metallischem Natrium und 30 ein- Methanol wird eine Natriumrnethylatlösung bereitet, zu welcher 13g Acetimidomethylätherhydrochlorid gegeben werden, worauf man während 1 Stunde rührt. Dann werden 10 g a-Diäthoxymethyl-ss-Äthoxypro- pionitril zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht werden 2,5g Ammoniak in das Gemisch geleitet, welches dann während 4 Stunden bei 60 C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird weiterhin behan delt wie in Beispiel 1, wobei 6,0 g 2-Methyl-4-amino- 5-acetaminomethyl-pyrimidin anfallen.
Process for the production of 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine The present invention relates to a process for the production of 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine, which is used as an intermediate product for the Manufacture of drugs is usable.
We have previously found a process for the industrial production of the compound mentioned and shown an advantageous way for the synthesis of vitamin B1. According to that process, a-alkoxymethylene / 3-alkoxy-propionitrile is reacted with acetamidine or with an acetamido ether with ammonia, 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine being formed.
Investigations made in connection with this process have since shown that 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine is produced in good yield even when using a-dialkoxymethyl- / 3-alkoxypropionitrile as the starting material.
This a-dialkoxymethyl-ss-alkoxy-propionitrile is a new compound, which by reaction of a-alkoxymethylene-ss-alkoxy-propionitrile with alcohols in the presence of an alkaline or acidic substance, or of a-oxymethylene-ss- alkoxy-propionitrile can be prepared with alcohols in the presence of a mineral acid.
The present invention thus provides a process for the preparation of 2-methyl-4-amino-5-acetamino-methyl-pyrimidine, which is characterized in that an α, ß-disubstituted propionitrile of the formula
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wherein R, R 'and R "are alkyl or aralkyl groups, reacts with acetamidine or with an acetamido ether and ammonia and hydrolyzes the reaction product.
The reaction according to the invention can be carried out under various conditions, in the presence or absence of inactive media such as alcohols or mixtures of alcohols with benzene, toluene or petroleum ether, etc.
A condensation agent can be used to accelerate the splitting off of alcohol, but the reaction proceeds regardless of whether a condensation agent is used or not.
The reaction according to the invention presumably proceeds according to the following scheme:
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R, R 'and R "therein are alkyl or aralkyl groups.
<I> Example 1 </I> A sodium methylate solution is prepared from 2.3 g of metallic sodium and 25 cm3 of methanol, to which 11 g of acetamidine hydrochloride are added, whereupon the mixture is stirred for 1 hour.
Then 10 g of a-diethoxymethyl-ss-ethoxy-propionitrile (a new compound which boils at 104 C / 5 mm Hg, and by reaction of a-ethoxy-methylene, -ethoxy-propionitrile with ethanol in the presence of an alkaline or acidic substance, or by reaction of α-oxymethylene-ß-ethoxy-propionitrile with ethanol in the presence of a mineral acid) was added and the solution was stirred at 6011 C for 4 hours. After cooling the solution, sodium chloride crystallizes out, which is filtered off.
The solvent is distilled off from the filtrate. The residue is heated on the water bath with 20 cubic meters of water for 2 hours. The still hot mixture is filtered. When the filtrate cools down spontaneously, the hemihydrate of 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine crystallizes out. The mother liquor is salted out with 50% sodium hydroxide solution,
whereby a further small amount of the above product is obtained. From booty: 6.8 g. The hemihydrate mentioned melts at 204-205 C.
<I> Example 2 </I> By treating 16 g of a-dibenzyloxymethyl- ß-ethoxy-propionitrile (a new compound which boils at 190 C / 1 mm Hg or below, produced by the reaction of a-benzyloxymethylene ss-ethoxy-propionitrile with benzyl alcohol in the presence of an alkaline or acidic substance) with 11 g of acetamidine hydrochloride as in Example 1, you get 7.0 g of 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine.
<I> Example 3 </I> A sodium methylate solution is prepared from 2.3 g of metallic sodium and 30% of a methanol, to which 13 g of acetimidomethyl ether hydrochloride are added, whereupon the mixture is stirred for 1 hour. Then 10 g of a-diethoxymethyl-β-ethoxypropionitrile are added. After standing overnight, 2.5 g of ammonia are passed into the mixture, which is then stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is treated further as in Example 1, 6.0 g of 2-methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidine being obtained.