Verfahren zur Herstellung von Guanidylessigsäure.
Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung mit dem Gua nidylrest substituierten Fettsauren bekannt.
So wird beispielsweise Guanidylessigsäure, auch Glveocyamin genannt, durch Erhitzen von Guanidinearbonat mit Glycin hergestellt.
Ferner kann man Glycocyamin auch durch Umsetzung von Glycin mit Cyanamid in Ge genwart von Ammoniak oder durch Umsetzung on Thioharnstoff mit einem Alkylhalo- genid, insbesondere-bromid, und Glyein herstellen.
Die erste Reaktion liefert sehlechte Ausl) euten an Glycocyamin, im allgemeinen sol che von 25-40"/t. Als maximale Ausbeuten wurden für die zweite Reaktion etwa 60 bis 65 /o und für die dritte Reaktion etwa 75 /o angegeben. Obwohl das dritte Verfahren hohe Ausbeuten liefert, hat es nur beschränkte Auf nahme gefunden, und zwar wegen der hohen Kosten der Alkylbromide und der Notwendigkeit, zur Bildung des als Zwischenprodukt auftretenden Alkylisothioharnstoffes ein was serfreies Losungsmittel zu verwenden.
Es wurde nun gefunden, dass a-Guanidyl- Fettsäuren auch dadurch hergestellt werden können, dass höehstens durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierter Harnstoff oder Thioharnstoff mit einem Dialkylsulfat, dessen Alkylgruppe nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalt, zur Reaktion gebracht und das erhaltene Produkt in Gegenwart von Hydroxylionen mit einer Aminofettsäure umgesetzt wird.
Dieses neue Verfahren besitzt den Vorteil, dass es hohe Ausbeuten an reinen a-Guanidyl Fettsäuren aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien liefert.
Der Harnstoff bzw. Thioharnstoff kann zum Beispiel durch einen Alkylrest wie Me thyl, Äthyl, Butyl, einen Alkenylrest wie Butenyl oder einen Arylrest wie Phenyl, Benzyl substituiert sein.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von GuanidylessigsÏure, auch Glycocyamin genannt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Harnstoff mit einem Dialkylsulfat zur Reaktion bringt, auf das Reaktionsprodukt Glycin und eine starke Base zur Einwirkung bringt und aus dem Reaktionsgemisch die Guanidylessigsäure abtrennt.
Der Reaktionsverlauf kann durch naehstehendes Reaktionsschema dargestellt werden.
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Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel wie folgt durehgeführt werden : Harnstoff wird mit einem Dialkylsulfat, dessen Alkylgruppe nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, z. B. mit Diäthylsulfat, bei einer zwischen etwa 50 C und der Zersetzungstemperatur des Harnstoffes liegenden Temperatur zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion prak- tiseh beendet ist, was nach etwa 1 bis 3 Stunden der Fall ist, wird das Reaktionsprodukt mit einer eine starke Base, z. B. Natriumhydroxyd, enthaltenden Lösung und einer L¯sung von Glycin vermiseht. Dieses Gemisch wird stehengelassen, bis die Reaktion prak- tisch beendet ist, beispielsweise etwa 4 Stunden.
Das Glyeoeyamin kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus. Reines Glycocyamin wird durch Abtrennen der Kristalle von der Mutterlauge, beispielsweise durch Filtrieren, Waschen und Trocknen, erhalten.
Es können auch andere Dialkylsulfate, in welchen die Alkylgruppen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet werden. So können beispielsweise Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dibutylsulfat usw. verwendet werden. Diäthylsulfat wird jedoch als Alky- lierungsmittel bevorzugt, da es leicht zugäng- lich und im Gegensatz zu Dimethylsulfat nicht giftig ist. Man kann die Alkylierung in einem Losungsmittel, insbesondere einem polaren Losungsmittel wie Alkohol vornelmen.
Vorzugsweise verwendet man aber an Stelle eines besonderen Losungsmittels einen Überschuss an Dialkylsulfat. In diesem Fall erübrigt sich die R ckgewinnung des Lösungsmittels und die Vemvendung einer Rüekflussanlage.
Die Ausbeute an Glycocyamin wird durch die Temperatur, bei welcher die Alkylierung des Harnstoffes erfolgt, beeinflusst. Eine maximale Ausbeute wird erhalten, wenn die Temperatur während etwa einer Stunde zwischen etwa 90 und 100 C gehalten wird. Es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden. Werden niedrigere Temperaturen verwendet, so muss die Dauer des Erhitzens verlängert werden, un eine vergleichbare Ausbeute des Produktes zu erhalten. Die maximale. Reaktionstem- peratur, die praktisch in Betracht kommt, ist die Temperatur, bei weleher sich der Harnstoff merklich zu zersetzen beginnt.
Gute Resultate zeitigt zum Beispiel folgende Arbeitsweise :
Etwa 1 Mol Harnstoff wird mit etwa 1/2 bis 1 Mol Diäthylsulfat gemischt und während mindestens einer Stunde auf eine Temperatur von etwa 90-100 C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgek hlt und mit einer etwa l Mol Natriumhydroxyd enthaltenden Losung und einer etwa l Mol Glyein enthaltenden Losung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und dann während etwa 8 Stunden bei Atmosphärentemperatur stehengelassen.
Das Glyeocyamin kristallisiert aus dem Reak tionsgemisch aus. Das reine Glyeoeyamin wird durch Abtrennung der Kristalle von der Mut- terlauge, Waschen und Troeknen gewonnen.
An Stelle von Natriumhydroxyd kann eine andere starke Base, beispielsweise Kaliumhydroxyd, Caleiumhydroxyd oder Barium- hydroxyd, verwendet werden.
Das bevorzugte Molverhältnis von Dialkylsulfat zu Harnstoff beträgt etwa 1 : 1. Bei ausserhalb dieses Bereiches liegenden Verhält- nissen, beispielsweise bei solehen von 2 : 1 bis R : 1, werden etwas kleinere Ausbeuten erhalten.
Das nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltene Glycoeyamin soll allein oder kombiniert mit andern thera peutiseh wirksamen Verbindungen für pharmazeutische Zweeke verwendet werden.
Beispiel :
Man behandelt etwa 1 Mol Harnstoff mit etwa 1 Mol Diäthylsulfat und rührt das erhaltene Gemisch in einem Olbad bei etwa 90 bis 95¯ C während etwa 1 bis 3 Stunden. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und portionenweise etwa l Mol Glyein zugesetzt. Ferner werden portionenweise etwa 250 cm3 4n Na. triumhydroxydlosung zugesetzt. Das Gemisch wird wÏhrend der Zugabe bei etwa 60 C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und während mindestens 4 Stunden stehengelassen. Das auskristallisierte Glyco eramin wird von der Mutterlauge abfiltriert, einmal mit dem doppelten Gewicht kalten Wassers gewaschen und getrocknet.
Reines Glycocyamin wird in einer Ausbeute von mindestens 50 /9 erhalten.
Process for the production of guanidyl acetic acid.
Several processes for the preparation of fatty acids substituted with the gua nidyl radical in the a-position are already known.
For example, guanidyl acetic acid, also called glveocyamine, is produced by heating guanidine carbonate with glycine.
Glycocyamine can also be prepared by reacting glycine with cyanamide in the presence of ammonia or by reacting thiourea with an alkyl halide, in particular bromide, and glyein.
The first reaction gives poor amounts of glycocyamine, generally from 25-40 "/ t. The maximum yields given for the second reaction are about 60 to 65% and for the third reaction about 75% Third process gives high yields, it has only found limited acceptance, namely because of the high cost of the alkyl bromides and the need to use a water-free solvent to form the intermediate alkylisothiourea.
It has now been found that α-guanidyl fatty acids can also be prepared by reacting urea or thiourea which is at most substituted by a hydrocarbon radical with a dialkyl sulfate, the alkyl group of which does not contain more than 6 carbon atoms, and reacting the product obtained in the presence of hydroxyl ions is reacted with an amino fatty acid.
This new process has the advantage that it provides high yields of pure α-guanidyl fatty acids from easily accessible starting materials.
The urea or thiourea can be substituted, for example, by an alkyl radical such as methyl, ethyl, butyl, an alkenyl radical such as butenyl or an aryl radical such as phenyl or benzyl.
The subject of the patent is a process for the production of guanidyl acetic acid, also called glycocyamine, which is characterized in that urea is reacted with a dialkyl sulfate, the reaction product glycine and a strong base are brought into action and the guanidyl acetic acid is separated off from the reaction mixture.
The course of the reaction can be shown by the reaction scheme below.
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The process according to the present invention can be carried out, for example, as follows: Urea is treated with a dialkyl sulfate, the alkyl group of which does not contain more than 6 carbon atoms, e.g. B. with diethyl sulfate, at a temperature lying between about 50 C and the decomposition temperature of the urea. After the reaction has practically ended, which is the case after about 1 to 3 hours, the reaction product is treated with a strong base, e.g. B. sodium hydroxide, containing solution and a solution of glycine missing. This mixture is left to stand until the reaction has practically ended, for example about 4 hours.
The glyeoeyamine crystallizes out of the reaction mixture. Pure glycocyamine is obtained by separating the crystals from the mother liquor, for example by filtering, washing and drying.
Other dialkyl sulfates in which the alkyl groups contain no more than 6 carbon atoms can also be used. For example, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dibutyl sulfate, etc. can be used. Diethyl sulfate, however, is preferred as the alkylating agent because it is easily accessible and, unlike dimethyl sulfate, is not toxic. The alkylation can be carried out in a solvent, especially a polar solvent such as alcohol.
However, it is preferred to use an excess of dialkyl sulfate instead of a special solvent. In this case there is no need to recycle the solvent or use a reflux system.
The yield of glycocyamine is influenced by the temperature at which the alkylation of the urea takes place. Maximum yield is obtained when the temperature is held between about 90 and 100 ° C. for about an hour. However, higher or lower temperatures can also be used. If lower temperatures are used, the heating time must be extended in order to obtain a comparable yield of the product. The maximal. The reaction temperature that comes into consideration in practice is the temperature at which the urea begins to noticeably decompose.
The following working method, for example, produces good results:
About 1 mole of urea is mixed with about 1/2 to 1 mole of diethyl sulfate and heated to a temperature of about 90-100 ° C. for at least one hour. The mixture obtained is cooled and a solution containing about 1 mol of sodium hydroxide and a solution containing about 1 mol of glyein are added. The resulting mixture is stirred and then allowed to stand for about 8 hours at atmospheric temperature.
The Glyeocyamin crystallizes from the reac tion mixture. The pure Glyeoeyamine is obtained by separating the crystals from the mother liquor, washing and drying.
Instead of sodium hydroxide, another strong base, for example potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide, can be used.
The preferred molar ratio of dialkyl sulfate to urea is about 1: 1. With ratios outside this range, for example from 2: 1 to R: 1, somewhat lower yields are obtained.
The glycoeyamine obtained by the process according to the present invention is intended to be used alone or in combination with other therapeutically active compounds for pharmaceutical purposes.
Example:
About 1 mole of urea is treated with about 1 mole of diethyl sulfate and the resulting mixture is stirred in an oil bath at about 90 to 95 ° C. for about 1 to 3 hours. The mixture obtained is cooled and about 1 mol of glyein is added in portions. In addition, about 250 cm3 of 4N Na. trium hydroxide solution added. The mixture is stirred at about 60 ° C. during the addition. The resulting mixture is stirred and left to stand for at least 4 hours. The crystallized Glyco eramin is filtered off from the mother liquor, washed once with twice the weight of cold water and dried.
Pure glycocyamine is obtained in a yield of at least 50/9.