Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der Formel
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In dieser Formel bedeutet R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wobei das Halogen in 3-, 4-, 5- oder 6 Stellung des Benzolringes, vorzugsweise in 5-Stellung, steht. R4 bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxymethylgruppe.
X bedeutet Sauerstoff oder Schwefel und n bedeutet eine ganze Zahl von 1-3.
Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Alkalisalz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel Y-(CH2-CH2-O)n-Ra III umsetzt und dass man die Nitrilgruppe zur Säureamidgruppe verseift. In den Formeln II und III haben die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung.
Y bedeutet Halogen oder den Tosyloxyrest.
Die Verätherung, d.i. die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III, kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweies kann dies durch Umsetzung der Alkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgen.
Die Reaktion kann sowohl in Abwesenheit von Lösungsmitteln als auch in wässriger Suspension als auch in Gegenwart von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Toluol, vorgenommen werden. Man arbeitet zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60 und 1500, vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Gegebenenfalls kann auch ein Reaktionsbeschleuniger, z. 3. Kaliumjodid, verwendet werden.
Nach der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III wird das erhaltene Nitril in das Säureamid übergeführt, was durch Verseifung, z. B. durch partielle Hydrolyse in Gegenwart starker Mineralsäuren, bewirkt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neue Substanzen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Sie übertreffen beispielsweise Salizylamid hinsichtlich ihrer antipyretischen, antiphlogistischen und analgetischen Wirkung beträchtlich. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sie im Gegensatz zu andern bisher bekannten Salicylamidäthern, welche z. 3. von Bavin und Mitarbeitern [J. pharm. exp. therap. 108, 450 (1953)] und E. Leong Way und Mitarbeitern [J. pharm. pharmacol. 4, 872 (1952)] und in der US-Patentschrift Nr. 2694088 beschrieben wurden, frei von sedativen Nebenwirkungen sind. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
36 g o-Oxybenzonitril, 46 g 2-Äthoxyäthylbromid, 17 g Kaliumhydroxyd und 2 g Jodkali werden 6 Stunden in Aceton zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von ausgeschiedenem Kaliumbromid abfiltriert, im Vakuum vom Aceton befreit, in Äther aufgenommen und mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene 2-Äthoxy äthyläther des o-Oxy-benzonitrils wird ohne weitere Reinigung in 250 ml 80% der Schwefelsäure gelöst und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt. Beim Ab dampfen des getrockneten Äthers erhält man 32 g des 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylamids.
Process for the preparation of substituted benzamides
The present invention relates to a process for the preparation of benzoic acid derivatives of the formula
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In this formula, R3 denotes a hydrogen or halogen atom, the halogen being in the 3-, 4-, 5- or 6-position of the benzene ring, preferably in the 5-position. R4 denotes a straight or branched alkyl radical with 1-4 carbon atoms or a carboxymethyl group.
X means oxygen or sulfur and n means an integer from 1-3.
According to the invention, these compounds are obtained by a compound of the formula
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or an alkali salt of such a compound is reacted with a compound of the formula Y- (CH2-CH2-O) n-Ra III and that the nitrile group is saponified to form the acid amide group. In the formulas II and III, the individual symbols have the meanings given above.
Y means halogen or the tosyloxy radical.
The etherification, i.e. the reaction of the compound of general formula II with the compound of general formula III can be carried out by methods known per se. For example, this can be done by reacting the alkali metal salts of the compounds of the general formula II with the compounds of the general formula III.
The reaction can be carried out both in the absence of solvents and in aqueous suspension and in the presence of solvents which are inert for the reaction, e.g. B. alcohols or toluene can be made. It is expedient to work at an elevated temperature, for. B. between 60 and 1500, advantageously at the boiling point of the reaction mixture. Optionally, a reaction accelerator, e.g. 3. Potassium iodide, can be used.
After the reaction with the compound of general formula III, the nitrile obtained is converted into the acid amide, which is achieved by saponification, e.g. B. by partial hydrolysis in the presence of strong mineral acids is effected.
The compounds produced by the process according to the invention are new substances which have valuable therapeutic properties. For example, they surpass salicylamide considerably in terms of their antipyretic, anti-inflammatory and analgesic effects. Surprisingly, it was found that, in contrast to other previously known salicylamide ethers, which z. 3. by Bavin and co-workers [J. pharm. exp. therap. 108, 450 (1953)] and E. Leong Way et al [J. pharm. pharmacol. 4, 872 (1952)] and in US Pat. No. 2,694,088, are free from sedative side effects. The following example illustrates the invention.
example
36 g of o-oxybenzonitrile, 46 g of 2-ethoxyethyl bromide, 17 g of potassium hydroxide and 2 g of potassium iodide are heated to the boil in acetone for 6 hours. After cooling, the precipitated potassium bromide is filtered off, freed from acetone in vacuo, taken up in ether and extracted with 2N sodium hydroxide solution.
The ethereal solution is then freed from the solvent in vacuo. The thus obtained 2-ethoxy ethyl ether of o-oxy-benzonitrile is dissolved in 250 ml of 80% sulfuric acid without further purification and left to stand for 12 hours at room temperature.
The reaction mixture is then poured into ice and neutralized with sodium carbonate. The solution is shaken out with ether. When the dried ether is evaporated, 32 g of 2-ethoxyethyl ether of salicylamide are obtained.