Verfahren zur Herstellung von substituierten Iminodibenzylen Iminodibenzyl (10,11-Dihydro - 5 - dibenzo[b,f]- azepin) lässt sich durch geeignete Substitution am Stickstoffatom in pharmakologisch wertvolle Stoffe mit verschiedenartiger Wirkung überführen.
Beispiels weise werden durch Einführung von Dialkylamino- alkylresten Stoffe mit antiallergischer, spasmolytischer und psychoplegischer Wirkung, und durch Einfüh rung von Dialkylamino-alkanoylresten Stoffe mit lokalanästhetischer Wirksamkeit erhalten.
Ausgehend von 2-Nitro-toluol erfolgte die Herstellung des Imino- dibenzyls bisher durch Chlorierung zum a-Chlor-2- nitro-toluol, Kondensation desselben mittels Kalium hydroxyd zum 2,2'-Dinitro-stilben, Reduktion zum 2,2'-Diamino-dibenzyl und Ringschluss durch Er hitzen von äquimolaren Mengen des Dihydrochlorides des letztern und freier Base auf 280-320 .
C-Substitutionsprodukte des Iminodibenzyls sind bisher nicht bekannt geworden. Da schon die Her stellung des 2-Chlor-2-nitro-toluols durch Chlorierung von 2-Nitro-toluol mit schlechter Ausbeute (etwa 30 %) verläuft, war auch nicht anzunehmen,
dass man durch Übertragung der oben angedeuteten Reaktionsfolge beispielsweise auf 2-Nitro-xylole mit einer für die Praxis genügenden Ausbeute zu C-Sub- stitutionsprodukten des Iminodibenzyls gelangen könnte.
überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man dimethylsubstituierte Iminodibenzyle der For mel
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aus 2-Nitro-xylolen in einer befriedigenden Gesamt ausbeute herstellen kann, indem man ein 2-Nitro- xylol in der Kälte, am besten zwischen etwa 0-5 , mit einem Alkylformiat oder Alkylnitrit in Gegen wart eines Alkalialkoholates zum dimethylsubsti- tuierten 2,2'-Dinitro-dibenzyl oxydiert, dieses zum dimethylsubstituierten 2,
2'-Diamino-dibenzyl redu ziert und schliesslich ein mineralsaures Salz des letzte ren, insbesondere das Monohydrochlorid oder das Di-phosphat, auf 280-320 erhitzt.
Als Oxydationsmittel in der ersten Stufe kom men insbesondere Isoamylformiat, Äthylformiat und Amylnitrit in Frage und als Alkalialkoholat alkohol freies Natriumäthylat. Die Oxydation wird zweck mässig in inerten organischen Lösungs- und Ver dünnungsmitteln, wie z. B. Cyclohexan, Äther, Petroläther, durchgeführt. Die Reduktion der Nitro- gruppen kann beispielsweise durch katalytisch akti vierten Wasserstoff, wie z.
B. Wasserstoff in Gegen wart von Raney-Nickel in Dioxan, erfolgen. Das Er hitzen von dimethylsubstituierten 2,
2'-Diamino-di- benzyl-diphosphaten in der dritten Stufe ergibt in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vorzügliche Ausbeuten an dimethylsubstituierten Iminodibenzylen. Die erfindungsgemäss erhältlichen dimethylsubstituierten Iminodibenzyle lassen sich in analoger Weise wie der Grundkörper am Stickstoff atom substituieren und ergeben damit neue Gruppen von Verbindungen mit interessanten pharmakolo gischen Eigenschaften.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volum- teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) Zu 68 Teilen Natriumäthylat in 500 Volum- teilen Cyclohexan werden bei -2 bis 0 151 Teile o-Nitro-p-xylol und 464 Teile Isoamylformiat zuge- tropft, wobei die Temperatur unter 5 bleiben soll. Man rührt 21 Stunden bei dieser Temperatur und zersetzt hierauf mit 1000 Teilen Wasser, saugt auf grosser Nutsche ab, wäscht gründlich mit Wasser. und trocknet bei 60 im Vakuum. Das erhaltene 2,2'-Dinitro-4,4'-dimethyl-dibenzyl schmilzt bei 162 bis 163 .
b) 75 Teile 2,2'-Dinitro-4,4'-dimethyl-dibenzyl werden in 500 Volumteilen Dioxan gelöst und in Gegenwart von 10 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasser stoff wird vom Katalysator abgesaugt und mit 66 Teilen 850/9 Orthophosphorsäure versetzt. Das auskristallisierte Diphosphat des 2,2'-Diamino-4,4'- dimethyl-dibenzyls wird abgesaugt und mit etwas Dioxan und Essigester gewaschen und bei 130 im Vakuum getrocknet.
Es schmilzt bei 276-284 und die freie Base bei 100-101 .
c) 100 Teile des gemäss b) erhaltenen Diphos- phates werden im Rundkolben während etwa 40 Mi nuten auf 280-320 erwärmt. Hierauf lässt man abkühlen und kocht zweimal mit Benzol aus. Die benzolischen Auszüge werden mit verdünnter Salz säure gewaschen und dann das Benzol getrocknet und eingedampft, wobei man das 3,7-Dimethyl-imino- dibenzyl vom Smp. l65 erhält.
<I>Beispiel 2</I> 34 Teile Natrium-äthylat werden in 200 Volum- teilen Cyclohexan suspendiert, bei -2 bis 0 75 Teile asymm. Nitro-m-xylol (4-Nitro-1,3-dimethyl-benzol) und 59 Teile Amylnitrit in 200 Volumteilen Cyclo- hexan zutropfen gelassen und das Reaktionsgemisch hierauf 24 Stunden bei 0-5 gerührt.
Dann zer setzt man es mit 250 Teilen Wasser, saugt das Reaktionsprodukt ab, wäscht es gründlich mit Wasser und trocknet es bei 60 im Vakuum. Das so erhal tene 2,2'-Dinitro-5,5'-dimethyl-dibenzyl wird gemäss Beispiel 1 b) und c), in 2,8-Dimethyl-iminodibenzyl vom Smp. 91-92 übergeführt.
Process for the preparation of substituted iminodibenzyls Iminodibenzyl (10,11-dihydro-5-dibenzo [b, f] -azepine) can be converted into pharmacologically valuable substances with various effects by suitable substitution on the nitrogen atom.
For example, substances with antiallergic, spasmolytic and psychoplegic effects are obtained by introducing dialkylamino-alkyl residues, and substances with local anesthetic effectiveness are obtained by introducing dialkylamino-alkanoyl residues.
Starting from 2-nitro-toluene, the production of the imino-dibenzyl has so far been carried out by chlorination to a-chloro-2-nitro-toluene, condensation of the same using potassium hydroxide to form 2,2'-dinitro-stilbene, reduction to 2,2'- Diamino-dibenzyl and ring closure by heating equimolar amounts of the dihydrochloride of the latter and free base to 280-320.
C-substitution products of iminodibenzyl have not yet become known. Since the manufacture of 2-chloro-2-nitro-toluene by chlorination of 2-nitro-toluene proceeds with poor yield (about 30%), it was not to be assumed that
that by transferring the reaction sequence indicated above to 2-nitro-xylenes, for example, it would be possible to obtain C-substitution products of iminodibenzyl with a yield which is sufficient in practice.
Surprisingly, it has now been found that dimethyl-substituted iminodibenzyls of the formula
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can be produced from 2-nitro-xylenes in a satisfactory overall yield by converting a 2-nitro-xylene in the cold, preferably between about 0-5, with an alkyl formate or alkyl nitrite in the presence of an alkali metal alcoholate to give the dimethyl-substituted 2, 2'-Dinitro-dibenzyl oxidizes, this to the dimethyl-substituted 2,
2'-Diamino-dibenzyl reduced and finally a mineral acid salt of the latter, in particular the monohydrochloride or the di-phosphate, heated to 280-320.
Isoamyl formate, ethyl formate and amyl nitrite are particularly suitable as oxidizing agents in the first stage, and alcohol-free sodium ethylate as alkali metal alcoholate. The oxidation is expediently in inert organic solvents and diluents Ver, such as. B. cyclohexane, ether, petroleum ether performed. The reduction of the nitro groups can, for example, by catalytically activated hydrogen, such as.
B. hydrogen in the presence of Raney nickel in dioxane. The heating of dimethyl-substituted 2,
2'-diamino-dibenzyl-diphosphates in the third stage gives excellent yields of dimethyl-substituted iminodibenzylene in the absence of solvents or diluents. The dimethyl-substituted iminodibenzyls obtainable according to the invention can be substituted on the nitrogen atom in a manner analogous to the basic structure and thus result in new groups of compounds with interesting pharmacological properties.
In the following examples, the parts are parts by weight; these are related to volume parts as g to cm3. Temperatures are given in centigrades.
<I> Example 1 </I> a) To 68 parts of sodium ethylate in 500 parts by volume of cyclohexane, 151 parts of o-nitro-p-xylene and 464 parts of isoamyl formate are added dropwise at from -2 to 0, the temperature remaining below 5 should. The mixture is stirred for 21 hours at this temperature and then decomposed with 1000 parts of water, filtered off with suction on a large suction filter and washed thoroughly with water. and dry at 60 in vacuo. The 2,2'-dinitro-4,4'-dimethyl-dibenzyl obtained melts at 162 to 163.
b) 75 parts of 2,2'-dinitro-4,4'-dimethyl-dibenzyl are dissolved in 500 parts by volume of dioxane and hydrogenated in the presence of 10 parts of Raney nickel. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suctioned off and 66 parts of 850/9 orthophosphoric acid are added. The diphosphate of 2,2'-diamino-4,4'-dimethyl-dibenzyl which has crystallized out is filtered off with suction and washed with a little dioxane and ethyl acetate and dried at 130 in vacuo.
It melts at 276-284 and the free base at 100-101.
c) 100 parts of the diphosphate obtained in b) are heated to 280-320 in a round-bottomed flask for about 40 minutes. It is then allowed to cool and boiled twice with benzene. The benzene extracts are washed with dilute hydrochloric acid and then the benzene is dried and evaporated to give the 3,7-dimethyl-imino-dibenzyl with a melting point of 165.
<I> Example 2 </I> 34 parts of sodium ethylate are suspended in 200 parts by volume of cyclohexane, at -2 to 0 75 parts asymm. Nitro-m-xylene (4-nitro-1,3-dimethyl-benzene) and 59 parts of amyl nitrite in 200 parts by volume of cyclohexane were added dropwise and the reaction mixture was then stirred at 0-5 for 24 hours.
Then zer sets it with 250 parts of water, sucks the reaction product off, washed it thoroughly with water and dried it at 60 in a vacuum. The 2,2'-dinitro-5,5'-dimethyl-dibenzyl obtained in this way is converted into 2,8-dimethyl-iminodibenzyl of melting point 91-92 according to Example 1 b) and c).