Verfahren zur Herstellung von Morphinderivaten mit anaigetischer Wirkung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Morphinderi- vaten mit analgetischer Wirkung, im speziellen von neuen d6-Desoxymorphinverbindiuigen, welche einen niedern Alkylsubstituenten am C-Atom in 6-Stellung aufweisen,
sowie ge- gebenenfalls von deren niedern Alkanovl- estemn. Als Ausgangsmaterialien zur Herstel lung dieser Verbindungen dienen die entspre chenden 6-Alkyl-dihy dromorphine.
Die nach dem erfindungsgemässen Ver fahren herstellbaren Stoffe lassen sieh durch die folgende Strukturformel darstellen:
EMI0001.0028
Darin ist R ein niedriger Allkylsubstituent und R' Wasserstoff oder ein niedriges Alka- noylradik a1.
Die chemische Verwandtschaft der 6-Alkyl- ,16-desoxymorphine und ihrem Ester mit dem Morphin ergibt sich aus dem Vergleich der obenstehenden Formel mit dessen Struktur- formel
EMI0001.0045
Obschon das Alkaloid Morphin schon seit Jahrhunderten als analgetisehes Mittel be kannt ist,
ist man auch heute noeh nicht vollständig darüber im klaren, welehen Anteil. die einzelnen Teile seines sehr kompliziexten Moleküls zu seinen analgetischen und narko tischen Eigenschaften beitragen.
Durch aus gedehnte Forschungen wurde die Struktur formel abgeklärt, und man fand dabei auch einige Anhaltspunlrte über die Wirkung ge- wisser struktureller Besonderheiten auf die analgetische Wirksamkeit. Es ist bis heute aber noch unmöglich, die Veränderung der pharmakologischen Eigenschaften vorherzu sagen,.
welche durch die Einführung versehie- d'ener Substituenten an bestimmte Stellen des Morphinkernes bewirkt wird. Sehr über raschend erwiesen sich die neuen edindungs- gemäss hergestellten 6-Alky1-d6-desoxymor- phine, sowie deren niedere Alkanoylester,
als ganz erheblich wirksamer als das Morphin selbst. So übertrifft zum Beispiel die -analge- tische Wirksamkeit von 6 MethylLdc-d-,esoxy- morphin diejenige des Morphins um mehr als dass Hundertfache. Ausserdem tritt die Wirkung des 6 -Methyl- 46 - desoxymorphins schon nach sehr kurzer Zeit in Erscheinung und hält lange an.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 6-All#:y1-46-d.esoxymorphine sowie deren niedere Alkanoylester entsprechend dem. folgenden Schema hergestellt werden:
EMI0002.0019
HO <SEP> HO <SEP> R'0
<tb> SOC1 <SEP> Ac <SEP> lierungs-<B>JI</B>
<tb> 0 <SEP> p <SEP> mittel <SEP> p
<tb> J-N-CHs <SEP> N-CHs <SEP> N-CHa
<tb> ,U <SEP> ,U <SEP> ,U
<tb> HO <SEP> R <SEP> R
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> Verbindung <SEP> 2 <SEP> Verbindung <SEP> 3 R bedeutet hier ein niederes Alkylradikal und R' .ein niederes Alkanoylradnkal.
Die dargestellten Reaktionen werden wie folgt diurchgeführt: Ein 6-Alkyl-dihydromor- phin (Verbindu,ng1) wird mit Thionirlchloricl umgesetzt., wobei sieh das entsprechende 6- Alkyl-46-desoxymorphin (Verbindung 2) bil det.
Verbindiuig 2 kann mit einem niedern Fettsäureanhydrid zur Reaktion gebracht und so das entsprechende 3-Alkanoyl-6-alkyl-46- desoxymorphin. (Verbindung 3) erhalten wer den.
Die ahs Ausgangsmaterial dienenden 6- Alkyl - dihydramorphinverbindhungen werden gewöhn''ch hergestellt, indem man Dibydro- morphinon mit einer ätherischen Lösung eines Lithiumalkyls, wie Lithiumäthyl, Lithium- inethyl, Lithiumpropyl, Lithiumbutyl und der gleichen reagieren lässt,
wobei die entsprechen den 6-AIIzyI dihydromorphine, wie 6-Methyl- dihydromorphin, 6-Äthyl-dihydromorphin, 6- Propyl-dihy dromorphin, 6-Biityl-dihydromor- phin und dergleichen gebildet. werden.
Zur Durchführung der Reaktion zwischen dem 6 -Alkyl-dihydroinorphin und dein T hionyl- ehlorid werden die Realitionsteilnelimer in einem flüssigen Reaktionsmeditun erhitzt, das unter den Reaktionsbedingungen praktisch inert ist und: die Reaktionsteilnehmer zu lösen vermag.
Als solches Reaktionsmedium wird gewöhnlich ein chloriertes organisches hö- sungsmittel verwendet, etwa Tetrachloräthan, Tetrachl@orkohlenstoff und dergleichen. Vor- zugsweihe wird ein chloriertes, organisches Lösungsmittel verwendet, dessen Siedepunkt zwischen 55 und 90 C liegt, beispielsweise Chloroform, und die Reaktion unter Erhitzen am Rückfl@lss vollzogen.
Unter diesen bevor- zugten Reaktionsbedingungen, durch welche eine Zersetzung des Morphinmoleküls auf einem Minimum gehalten wird, ist eine Reak tionszeit von wenigstens etwa 15 Stunden erfor derlich, um die Umwandlung von 6-Alkyl- dihydroinorphin in das gewünschte 6 _,11kyl- ,_16-desoxymorphin in erheblichem Ausmass vor sich gehen zu lassen,
selbst wenn das Thionyl- chlorid in grossem überschuss angewendet wird. Bei der Verwendung von siedendem Chloroform als Reaktionsmedium ist das Ar beiten mit einem wenigstens 50 o/oigen Über- schiiss von Thionylchlorid empfehlenswert, und d'ie Reaktionszeit sollte etwa 15 bis 20 Stunden betragen.
Die so erhaltenen 6-Alkyl-46-desoxymor- phine, wie 6-Methyl-A6-desoxymorphin, 6- Äthyl-46-desoxymorphin, 6-Propyl-d6-desox@-- morphin, 6-Butyl-A6-desoxymo.rphin und der gleichen werden gewonnen, indem die saure Reaktionsmischung bis mindestens zum pn <B>8</B> basisch gemacht wird,
indem man die Mi schung mit einer wässerigen alkalischen Lösung schüttelt, z. B. mit wässerigem Ammonium hyd'roxy d, wässerigem Ammoniumearbonat, einem wässerigen Allkalimetallhydroxyd, einem wässerigen Alkalimetallcarbonat, dien wässe rigen Lösungen von Erdmeta'llhyds oxyden und -carbonaten und:
dergleichen. Eine wässerige Ammoniiunhydroxy'dlösung wird am vorteil- haftesten verwendet. Die schwach basische Lösung um chlorierten organischen Lösungs- mittel wird dann. eingedampft, wobei sich das gewünschte 6-Alkyl d6-desoxymarphin aus scheidet.
Dieses lässt sich durch Vakuumdestil lation oder durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Iso- propanol und dergleichen weiter reinigen.
Das 6-Alkyl-d6-desoxymorphin kann dann mit einem niedern Fettsäureanhydrid., wie Essigsäureanhydrid, Propiansäureanhydrid und dergleichen zur Reaktion gebracht wer den, wodurch die Hydroxylgruppe in 3-Stel- lung verestert und das entsprechende 3-Alka- noyl6-alkyl-d6-desoxymorphin gebildet wird.
Derartige Produkte sind unter andern 3- Acetyl-6-methyl-d6-(1,esaxymorphin, 3=Acetyl- 6-äthyl-d6-desoxymorphin, 3-A.cetyl-6-propyl- d6-desoxymorphin. sowie die entsprechenden 3-Propionylverbindungen. Die Reaktion zwi- schen dem Säureanhydrid und dem 6-A1k51- d6-desoxymorphin geschieht gewöhnlich in Gegenwart einer Base,
vorzugsweise einer ter tiären organischen Base wie Pyridin, Picolin und dergleichen. Das Reaktionsprodukt wird aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem diese auf zerstampftes Eis gegossen und die wässerige Mischung mit einem wasserunlösli- chen, organischen Lösungsmittel, etwa mit Chloroform,
extrahiert wird. Beim Eindamp fen des Extraktes bleibt ein Rückstand aus rohem 3-Alkanoyl-6-alky 1- d6 -d'esoxyinorphin, das durch Umkristallisation aus einem orga nischen Lösungsmittel wie Äther gereinigt werden kann.
In den folgenden Beispielen wird die praktische Ausführung der Erfindung näher beschrieben. <I>Beispiel 1</I> 5,3 g trockenes 6-Methyl-dihydromorphin (welches nach dem am Ende des Beispiels be- schriebenen Verfahren hergestellt werden kann) wurden in 100 cms heissem, wasser freiem und alkoholfreiem Chloroform .gelöst.
Die Lösung wurde in einem mit Rückfluss- kühler und Trockenrohr versehenen Gefäss zum Sieden erhitzt und unter Rühren tropfen weise eine Lösung von 16,5 g Thionylehlorid in 50 cm3 wasserfreiem. Chloroform zugesetzt. Der Zusatz des Thioylchlorid'es dauerte etwa 7.5 Minuten. Im Laufe dieser Zeit setzte sich ein öliger, fester Stoff an den Wänden des Reaktionsgefässes ab.
Die Mischung wurde unter Rühren weiter am Rückfloss erhitzt, wo durch nach kurzer Zeit das feste Material verschwand und eine klare, Lösung entstand, welche weitere 18 Stunden unter Rühren am Rückfloss erhitzt wurde. Die erhaltene Reaktionsmischung,
die im mer noch hellgelb gefärbt war, wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann in. 150 cm3 Wasser gegossen. Der wässerigen Mischung wurde genügend wässerige Ammo- niumhydroxydlösting zugesetzt, um den pg auf 8-9 zu erhöhen und die Mischung dann im Scheidetrichter geschüttelt.
Die Chloroform- schicht wurde .abgetrennt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen und das Chloroform abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde in möglichst wenig heissem Isopropanol gelöst und so viel.
heisses Wasser zugesetzt, dass sich die Lösung trübte. Beim. Abkühlen der Mischung schied sicheln weisses, festes Material aus,
das nach mehrstündigem Steherlassen bei 0 . abfiltriert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Um- kristallisation aus konzentrierter Isopropanol- lösung gereinigt. Die erhaltenen weissen Kri- stalle von 6-1Wethyl d6-desoxymorphin schmöl zen bei 223-226 C.
Eine Probe dieses Mate- rials wurde bei einer Temperatur von etwa 180 C und einem Druck von 0,1 mm umsubli- miert, wodurch praktisch reines 6-Methyl d6- desoxymorphin erhalten werde. Smp. 224 bis 226 C;
aD = - 190 (1 o/oige Lösung Üi Äthanol) , Analyse: Berechnet für Ci$H2102N: C 76,4; F1 7,4 CTefunden C 76,0; H 7,6.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6- Methyl-dihydromorphin wurde wie folgt her gestellt:
<B>13,5</B> g (0,047 Moil) des festen Dihydro- morphinons wurden im Laufe von 20- Minuten unter Rühren zu 107 em3 einer 1,3molaren Lösung von Lithiummethyl in absolutem Äther gegeben (0,14 Mol GH31'li). Die Mischung wurde weitere 45 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 20 C gehalten wurde.
Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer kalten, verdünnten, wässerigen Essigsäure lösung gegossen und genügend Ammoniiun- hydroxy d zugefügt, um den pg auf etwa 9 zu bringen.. Die wässerige,
basische Lösung wurde mit Chloroform ausgeschüttelt und der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 200 em3 Aceton wurde 6-llethyl dihydromor- phin mit dem Schmelzpunkt 210-211 C er halten.
Beispiel <I>2</I> 8 g 6-Äthyl-dnhydromorphin wurden in älkoholffreiem Chloroform gelöst, die Lösung am Rückfluss erhitzt und ihr unter kräftigem Rühren 15 em3 Thionylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 20 Stunden am Rück fluss weitererhitzt,
dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der pn der Mischung wurde durch Ammoniumhydroxydzusatz auf 9 ge bracht. Die Chloroformschicht wurde abge trennt, mit Wasser gewaschen und! im Vakuum das Chloroform abgedampft. Der rohe Rück stand wurde mehrmals aus Äthylacetat um- kristallisiert,
wodurch reines 6-Äthyl-d6-desoxy- morphin erhalten wurde. Smp. 119--121 C; aD = -190 (in. Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6- Äthyl-dihydromorphin wurde wie folgt gewon nen:
10 g (0,035 Mol) Dihydromorphinon wurden innert 20 Minuten einer Lösung von 0,11 Mal Lithiiimäthyl in 250 eins Äther zuge- setzt. Die Mischung wurde bei Zimmertempe ratur etwa 45 Minuten gerührt, dann in kalte, verdünnte,
wässerige Essigääurelösung gegos sen und die lZischung mit Ammoniumhydroxyd bis zum pA 9 basisch gemacht.
Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, das Chloro form aus dem Extrakt abgedampft und so ein rohes amorphes Produkt erhalten, woraus durch Umkristallisation aus Aceton praktisch reines 6 - Äthyl - dihydromorphin gewonnen wurde. Smp. 212--213 C; aD =-141 C (in Äthanol).
Analyse Berechnet für C19H2503N: C 72,35; 11 7,99; N 4,44 Gefunden: C 72,76; H 8,13; N 4,48. <I>Beispiel 3</I> Im gleichen Vorgehen Wie in Beispiel 1. wurde 6-3Tethyl 46-desoxymorphin hergestellt. 0,65 g dieser Substanz wurden in 20 em3 Pyridin gelöst und der Lösung unter Rühren 3 ein- Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 15stündigem Stehen.
bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis gegossen und die wässerige Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit kalter, wässeriger Natriumbica.rbonatlösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beim Digerieren des Rückstandes mit 3 cm3 Äther schied: sich ein, kristallines Material aus, woraus durch zweimalige Umkristallisation aus Äther prak tisch reines 3-Acetyl-6-methyhd6-desoxymor- phin erhalten wurde. Smp.168-169 C; aD =-206 (in Äthanol). Berechnet für C2pH2303N C 73,82; H 7,12; N 4,31 Gefunden - C 73,67; H 7,13; N 3,92.
Das 3-Acetyl-6-methyl-46-desoxymorphin wurde in Äthanol gelöst und der Lösung ätha- nolische Sal,zsäurelösung zugesetzt. Äther wurde zugefügt und der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Das so gewonnene 3-Acetyl-6 methyl-d6-deSoXy- morphinhydrochloi-id schmolz bei 285-290 C.
Process for the production of morphine derivatives with analgesic effect The present invention relates to a process for the production of morphine derivatives with analgesic effect, in particular of new d6-deoxymorphine compounds which have a lower alkyl substituent on the carbon atom in the 6-position,
and, if appropriate, of their lower alkanovl esters. The corresponding 6-alkyl-dihy dromorphine are used as starting materials for the produc- tion of these compounds.
The substances that can be produced by the process according to the invention can be represented by the following structural formula:
EMI0001.0028
R is a lower alkyl substituent and R 'is hydrogen or a lower alkanoyl radical a1.
The chemical relationship of the 6-alkyl-, 16-deoxymorphine and its ester with morphine results from a comparison of the above formula with its structural formula
EMI0001.0045
Although the alkaloid morphine has been known as an analgesic agent for centuries,
even today we are still not fully aware of what part. the individual parts of its very complicated molecule contribute to its analgesic and narcotic properties.
The structural formula was clarified through extensive research, and some clues were also found about the effect of certain structural peculiarities on analgesic effectiveness. To this day, however, it is still impossible to predict the change in the pharmacological properties.
which is caused by the introduction of different substituents at certain points of the morphine nucleus. The new 6-alky1-d6-deoxymorphines and their lower alkanoyl esters, produced in accordance with the edindication, proved to be very surprising,
as considerably more effective than morphine itself. For example, the analgesic effectiveness of 6 methylLdc-d-, esoxymorphine exceeds that of morphine by more than a hundred times. In addition, the effect of 6-methyl-46-deoxymorphine appears after a very short time and lasts for a long time.
According to the process according to the invention, the 6-All #: y1-46-d.esoxymorphines and their lower alkanoyl esters can be used according to following scheme can be established:
EMI0002.0019
HO <SEP> HO <SEP> R'0
<tb> SOC1 <SEP> Ac <SEP> lation <B> JI </B>
<tb> 0 <SEP> p <SEP> medium <SEP> p
<tb> Y-N-CHs <SEP> N-CHs <SEP> N-CHa
<tb>, U <SEP>, U <SEP>, U
<tb> HO <SEP> R <SEP> R
<tb> Compound <SEP> 1 <SEP> Compound <SEP> 2 <SEP> Compound <SEP> 3 R here means a lower alkyl radical and R 'means a lower alkanoyl radical.
The reactions shown are carried out as follows: A 6-alkyl-dihydromorphine (compound 2) is reacted with thionyl chloride, whereby the corresponding 6-alkyl-46-deoxymorphine (compound 2) is formed.
Compound 2 can be reacted with a lower fatty acid anhydride and so can the corresponding 3-alkanoyl-6-alkyl-46-deoxymorphine. (Connection 3) who received.
The 6-alkyl dihydramorphine compounds used as starting material are usually produced by reacting dibydromorphinone with an ethereal solution of a lithium alkyl, such as lithium ethyl, lithium methyl, lithium propyl, lithium butyl and the like,
which correspond to the 6-AIIzyI dihydromorphine, such as 6-methyl-dihydromorphine, 6-ethyl-dihydromorphine, 6-propyl-dihydromorphine, 6-biityl-dihydromorphine and the like. will.
To carry out the reaction between the 6-alkyl-dihydroinorphine and your thionyl chloride, the reaction components are heated in a liquid reaction medium which is practically inert under the reaction conditions and which is able to dissolve the reactants.
A chlorinated organic solvent such as tetrachloroethane, carbon tetrachloride and the like is usually used as such a reaction medium. A chlorinated organic solvent with a boiling point between 55 and 90 ° C., for example chloroform, is preferably used, and the reaction is carried out with refluxing.
Under these preferred reaction conditions, by which decomposition of the morphine molecule is kept to a minimum, a reaction time of at least about 15 hours is necessary in order to convert 6-alkyl-dihydroinorphine to the desired 6-, -kyl-, -16 -to let deoxymorphine go on to a considerable extent,
even if the thionyl chloride is used in large excess. When using boiling chloroform as the reaction medium, working with at least a 50% excess of thionyl chloride is recommended, and the reaction time should be about 15 to 20 hours.
The 6-alkyl-46-deoxymorphine thus obtained, such as 6-methyl-A6-deoxymorphine, 6-ethyl-46-deoxymorphine, 6-propyl-d6-deox®-morphine, 6-butyl-A6-deoxymo. rphine and the like are obtained by making the acidic reaction mixture basic to at least pn <B> 8 </B>,
by shaking the mixture with an aqueous alkaline solution, e.g. B. with aqueous ammonium hydroxide, aqueous ammonium carbonate, an aqueous alkali metal hydroxide, an aqueous alkali metal carbonate, dien aqueous solutions of Erdmeta'llhyds oxyden and carbonates and:
like that. An aqueous ammonium hydroxide solution is most advantageously used. The weakly basic solution around chlorinated organic solvent is then. evaporated, the desired 6-alkyl d6-deoxymarphine separating out.
This can be further purified by vacuum distillation or by recrystallization from an organic solvent such as acetone, isopropanol and the like.
The 6-alkyl-d6-deoxymorphine can then be reacted with a lower fatty acid anhydride, such as acetic anhydride, propic acid anhydride and the like, whereby the hydroxyl group in the 3-position esterifies and the corresponding 3-alkanoyl6-alkyl-d6 -deoxymorphine is formed.
Such products include 3-acetyl-6-methyl-d6- (1, esaxymorphine, 3 = acetyl-6-ethyl-d6-deoxymorphine, 3-acetyl-6-propyl-d6-deoxymorphine. And the corresponding 3 The reaction between the acid anhydride and the 6-A1k51-d6-deoxymorphine usually takes place in the presence of a base,
preferably a tertiary organic base such as pyridine, picoline and the like. The reaction product is obtained from the reaction mixture by pouring it onto crushed ice and treating the aqueous mixture with a water-insoluble, organic solvent such as chloroform,
is extracted. When the extract is evaporated, a residue of crude 3-alkanoyl-6-alky 1- d6 -deoxyinorphine remains, which can be purified by recrystallization from an organic solvent such as ether.
The practice of the invention is further described in the following examples. <I> Example 1 </I> 5.3 g of dry 6-methyldihydromorphine (which can be prepared according to the process described at the end of the example) were dissolved in 100 cms of hot, anhydrous and alcohol-free chloroform.
The solution was heated to boiling in a vessel equipped with a reflux condenser and drying tube and a solution of 16.5 g of thionyl chloride in 50 cm3 of anhydrous was dropwise while stirring. Chloroform added. The addition of the thioyl chloride took about 7.5 minutes. In the course of this time, an oily, solid substance settled on the walls of the reaction vessel.
The mixture was refluxed with stirring, where after a short time the solid material disappeared and a clear solution was formed, which was refluxed for a further 18 hours with stirring. The reaction mixture obtained,
which was still colored pale yellow, was cooled to room temperature and then poured into 150 cm3 of water. Sufficient aqueous ammonium hydroxide solution was added to the aqueous mixture to increase the pg to 8-9 and the mixture was then shaken in the separatory funnel.
The chloroform layer was separated off, washed with 50 cm3 of water and the chloroform was evaporated. The resulting residue was dissolved in as little hot isopropanol as possible and as much.
added hot water that the solution became cloudy. At the. When the mixture cools, white, solid material separates out,
after standing for several hours at 0. was filtered off. The crude product was purified by recrystallization from concentrated isopropanol solution. The white crystals obtained from 6-1Wethyl d6-deoxymorphine melt at 223-226 C.
A sample of this material was sublimated at a temperature of about 180 ° C. and a pressure of 0.1 mm, whereby practically pure 6-methyl-d6-deoxymorphine was obtained. M.p. 224 to 226 C;
aD = - 190 (1% solution of ethanol), analysis: Calculated for Ci $ H2102N: C 76.4; F1 7.4 C Found C 76.0; H 7.6.
The 6-methyl-dihydromorphine used as starting material was prepared as follows:
13.5 g (0.047 mole) of the solid dihydromorphinone were added to 107 em3 of a 1.3 molar solution of lithium methyl in absolute ether (0.14 mol GH31 ') while stirring over the course of 20 minutes li). The mixture was stirred for an additional 45 minutes while maintaining the temperature at about 20 ° C.
Then the reaction mixture was poured into a cold, dilute, aqueous acetic acid solution and enough ammonium hydroxide was added to bring the pg to about 9. The aqueous,
basic solution was extracted by shaking with chloroform and the extract was evaporated to dryness in vacuo. By recrystallizing the residue from 200 cubic meters of acetone, 6-llethyl dihydromorphine with a melting point of 210-211 ° C. was obtained.
Example <I> 2 </I> 8 g of 6-ethyl-dnhydromorphine were dissolved in alcohol-free chloroform, the solution was heated to reflux and 15 cubic meters of thionyl chloride were added to it with vigorous stirring. The mixture was refluxed for about 20 hours,
then cooled and poured into water. The pn of the mixture was brought to 9 by adding ammonium hydroxide. The chloroform layer was separated, washed with water and! the chloroform evaporated in vacuo. The crude residue was recrystallized several times from ethyl acetate,
whereby pure 6-ethyl-d6-deoxymorphine was obtained. M.p. 119-121 C; aD = -190 (in. ethanol).
The 6-ethyl-dihydromorphine used as starting material was obtained as follows:
10 g (0.035 mol) of dihydromorphinone were added to a solution of 0.11 times lithium in 250 units of ether within 20 minutes. The mixture was stirred at room temperature for about 45 minutes, then poured into cold, dilute,
Aqueous acetic acid solution was poured and the mixture was made basic with ammonium hydroxide to pA 9.
The mixture was extracted with chloroform, the chloroform was evaporated from the extract and a crude amorphous product was obtained, from which practically pure 6-ethyl-dihydromorphine was obtained by recrystallization from acetone. M.p. 212-213 C; aD = -141 C (in ethanol).
Analysis Calculated for C19H2503N: C, 72.35; 11 7.99; N, 4.44 Found: C, 72.76; H 8.13; N 4.48. <I> Example 3 </I> In the same procedure as in Example 1, 6-3-ethyl 46-deoxymorphine was prepared. 0.65 g of this substance was dissolved in 20 cubic meters of pyridine and 3 of one acetic anhydride was added to the solution while stirring. After 15 hours of standing.
at room temperature, the reaction mixture was poured onto crushed ice and the aqueous mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with cold, aqueous sodium bicarbonate solution and with water and evaporated to dryness in vacuo.
When the residue was digested with 3 cm3 of ether, a crystalline material separated out, from which practically pure 3-acetyl-6-methyhd6-deoxymorphine was obtained by two recrystallization from ether. M.p. 168-169 C; aD = -206 (in ethanol). For C2pH2303N: C, 73.82; H 7.12; N 4.31 Found - C 73.67; H 7.13; N 3.92.
The 3-acetyl-6-methyl-46-deoxymorphine was dissolved in ethanol and ethanolic hydrochloric acid solution was added to the solution. Ether was added and the crystalline precipitate formed was filtered off and dried.
The 3-acetyl-6 methyl-d6-deSoXymorphine hydrochloride obtained in this way melted at 285-290 C.