Verfahren zur Herstellung eines Piperidions. Die 2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-piperidine und ihre N-Alkylderivate besitzen sedative Eigen sehaften (Festsehrift Emil Barell, Basel,<B>1936,</B> S.195).
Es wurde nun gefunden, dass Piperidione der allgemeinen Formel
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worin R1 'Wasserstoff oder einen Methylrest, R.@ und R,; niedere Alkylreste bedeuten, die sich von den bekannten Verbindungen durch die Methylgruppe in 5-Stellung unterscheiden, tiefen und langdauernden Schlaf bewirken.
Gemäss vorliegender Erfindung werden die Verbindungen der angeführten allgemeinen Formel dadurch gewonnen, dass man ein 2,4- Dioxo-3,3-dialkyl-piperidin bzw. sein N-Me- thyl-Derivat durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester in Gegenwart eines Alkali- metalles in das 2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-5-oxy- methylen-piperidin bzw. sein N-Methyl-Deri- vat überführt und dieses zum 2,4-Dioxo-3,3-di- alkyl-5-methyl-piperidin bzw.
zu seinem N-Me- thyl-Derivat reduziert. Dieselben Verbindun- 7en können auch dadurch gewonnen werden, dass die Oxymethylenverbindungen durch Um setzung mit Ammoniak, Alkyl- oder Dia.lkyl- aminen in die Aminomethylen-, Alkyl- oder Dialkylamino-methylen-Verbindungen überge führt und diese der Reduktion unterworfen werden.
Die neuen Verbindungen sind farblos, fest oder flüssig, sie lösen sich leicht in Wasser und in den gebräuchlichen organischen Lö sungsmitteln und können unter vermindertem Druck unzersetzt destilliert werden. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver fahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-3,3-di- ä.thyl-5-methyl-piperidin, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass man 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-pi- peridin mit einem Ameisensäureester in Gegen -wart eines Alkalimetalles in das 2,4-Dioxo-3,3- diäthyl-5-oxy-methylen-piperidin überführt und dieses nach Umwandlung in das entspre chende 5-Dialkylamino-methylen-derivat zum 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-5-methyl-piperidin redu ziert.
<I>Beispiel:</I> In 100 Raumteilen absolutem Benzol wer den 24 Gewichtsteile Natriumpulver suspen diert und unter Rühren mit einer frisch her gestellten Lösung von 150 Gewichtsteilen Ameisensäuremethylester und 165 Gewichts teilen 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-piperidin in 900 Raumteilen absolutem Benzol versetzt. Die Temperatur wird durch Wasserkühlung zwi schen 25 und 28 C gehalten. Man rührt wäh rend 12 Stunden. Dann wird das Reaktions gemisch unter Kühlung mit 200 Raumteilen 0,6n - Natronlauge versetzt.
Die wässerige Schicht wird abgetrennt und. mit 35% Salz- säure kongosauer gestellt. Das 2,4-Dioxo-3,3- diäthyl-5-oxy-methylen-piperidin fällt in guter Ausbeute fest aus. Nach Umlösen aus Chloro- form-Petroläther schmilzt es bei 140-141 C.
39,4 Gewichtsteile 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-5- oxymethylenpiperidin werden mit 27 Ge wichtsteilen Dibutylamin in geschlossenem Gefäss auf l50 C erwärmt. Nach Umlösen aus Petroläther schmilzt das 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl- 5-dibutylaminomethylenpiperidin bei 77 C.
31 Gewichtsteile 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-5-dibutyl- aminomethylen-piperidin werden in 150 Raiunteilen Alkohol mit 6 Gewichtsteilen Eis essig und 10 Gewichtsteilen Raney-Nickel bei 120 C und 100 atü hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird im Vakuum destilliert. Das 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-5-methyl-piperidin siedet unter 16 mm Druek zwischen 178 bis 185 C und schmilzt bei 74-75 C.
Process for the preparation of a piperide ion. The 2,4-dioxo-3,3-dialkylpiperidines and their N-alkyl derivatives have sedative properties (Festsehrift Emil Barell, Basel, <B> 1936, </B> p.195).
It has now been found that piperidiones of the general formula
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wherein R1 'is hydrogen or a methyl radical, R. @ and R,; mean lower alkyl radicals, which differ from the known compounds by the methyl group in the 5-position, cause deep and long sleep.
According to the present invention, the compounds of the general formula given are obtained by reacting a 2,4-dioxo-3,3-dialkylpiperidine or its N-methyl derivative with a formic acid ester in the presence of an alkali metal converted into 2,4-dioxo-3,3-dialkyl-5-oxymethylene-piperidine or its N-methyl derivative and this to 2,4-dioxo-3,3-dialkyl-5 methyl piperidine or
reduced to its N-methyl derivative. The same compounds can also be obtained by converting the oxymethylene compounds into the aminomethylene, alkyl or dialkylamino-methylene compounds by reaction with ammonia, alkyl or dialkyl amines and subjecting these to reduction.
The new compounds are colorless, solid or liquid, they dissolve easily in water and in common organic solvents and can be distilled without decomposition under reduced pressure. They should be used as a medicine.
The subject of the patent is now a process for the production of 2,4-dioxo-3,3-di- ä.thyl-5-methyl-piperidine, which is characterized by the fact that 2,4-dioxo-3,3 Diethyl piperidine with a formic acid ester in the presence of an alkali metal converted into 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-oxymethylene piperidine and this after conversion into the corresponding 5-dialkylamino-methylene -derivat to 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-methyl-piperidine redu ed.
<I> Example: </I> In 100 parts by volume of absolute benzene, 24 parts by weight of sodium powder are suspended and, while stirring, with a freshly made solution of 150 parts by weight of methyl formate and 165 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-diethyl piperidine was added to 900 parts by volume of absolute benzene. The temperature is kept between 25 and 28 C by water cooling. The mixture is stirred for 12 hours. 200 parts by volume of 0.6N sodium hydroxide solution are then added to the reaction mixture while cooling.
The aqueous layer is separated and. Made Congo acidic with 35% hydrochloric acid. The 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-oxy-methylene-piperidine precipitates solid in good yield. After dissolving from chloroform petroleum ether, it melts at 140-141 C.
39.4 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-oxymethylene piperidine are heated to 150 ° C. with 27 parts by weight of dibutylamine in a closed vessel. After dissolving from petroleum ether, the 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-dibutylaminomethylene piperidine melts at 77 C.
31 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-dibutyl aminomethylene piperidine are hydrogenated in 150 parts by weight of alcohol with 6 parts by weight of glacial acetic acid and 10 parts by weight of Raney nickel at 120 ° C. and 100 atm. After the catalyst has been separated off, it is distilled in vacuo. The 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-methyl-piperidine boils under 16 mm pressure between 178 to 185 C and melts at 74-75 C.