Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverbindung. Es ist bereits bekannt, Penicillinsalze des Procains beispielsweise durch Umsetzung von salzsaurem Procain mit dem Natritunsalz des Benzyl- oder n-Amylpenicillins in wässriger Lösung herzustellen (vgl. Charles I. Salivar, F.
Howard Hedger und Ellis V. Brown, Jour nal of the American Cheinical Society, Band 70, Jahrgang 1948, Seite 1287-1288). Diese Verbindungen zeigen 'neben anästhesierenden Eigenschaften eine verlängerte Penicillinwir- kung.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindun gen mit wertvollen therapeutischen Eigen schaften erhalten werden, wenn das Procain durch 4-Amino-salicylsäüreester von Amino- alkoholen der Formel
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ersetzt wird, worin Ri und R2 aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen bzw. die Gruppe N(Ri) (R2) einen stickstoffhaltigen gesättigten, heterocyclischen Ring, wie z.
B. einen Piperidinring, und R3 Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlen wasserstoffrest bedeuten. Es handelt sieh um Penicillinverbindungen der Formel:
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in der HX ein beliebiges Penicillin (G,F-Di- hydro-F,g) darstellt. Die zur Veresterung der 4-Amino-salicylsäure angewandten Amino- alkohole können z.
B. Diäthylaminoäthanol, Isobutylamuino-n-propanol, Phenylamino-ätha- nol, Dibenzylaminoäthanol oder Piperidino- äthanol sein.
Die Ester aus der 4-Amino-salicylsäure und den Aminoalkoholen können in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren entweder mit einem Penicillinsalz oder einer freien Penicil- linsäure zur Umsetzung gebracht werden:
So kann man beispielsweise ein Salz eines der genannten 4-Amino-salicylsäureester in Wasser oder einem organischen Lösungsmit tel mit. einem Penicillinsalz umsetzen, wobei die neue Penicillinverbindung sich als Schwer- oder unlöslicher Körper abscheidet. Diese Penicillinverbindungen stellen zum Teil kri stalline, zum Teil ölige Substanzen dar.
Fer ner kann man auch in der Weise vorgehen, dass der 4-Amino-salicylsäureester als freie Base mit einem Penicillin in der Säureform- in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird. Bei diesen Reaktionen ist es zweck- mässig, die 4-Amino-salicylsäüreester in wenig stens äquimolekularer Menge anzuwenden.
An Stelle eines einzelnen 4-Amino-salicyl- säureesters oder eines einzelnen Penicillins können auch Gemische dieser Stoffe zur Um setzung gebracht werden.
Als Lösungsmittel für die Umsetzungen sind z. B. geeignet: Wasser, Kohlenwasser stoffe, wie Hexal und Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und sek.
Btitylehlorid, Alkohole, wie Äthanol und Iso- propanol, Ester, wie Äthylacetat und Butyl- acetat, Äther, wie Diäthyläther und Diisopro- pyläther, Ketone, wie Aceton und Methyl- äthylketon,oder Gemische der vorstehenden Stoffe.
Die so gewonnenen neuen Penicillinverbin- dungen zeichnen sich durch gute Verträglich keit und teilweise durch hohe Anästhesiewir- kung aus.
Diese gute Verträglichkeit ist mit einer hohen Penicillin-Depotwirkang verbin den, wodurch sich die neuen Penicillinv erbin- dungen als besonders wertvoll erweisen. Die neuen Verbindungen der Penicilline weisen therapeutisch wertvolle Eigenschaften auf, die bei andern Verbindungen der Penicilline, bei- spielsweise mit Procain, nicht in gleicher Weise erreicht werden.
So tritt z. B. bei Ver wendung der Penicillin-G-verbindimg des Di- äthylainino-äth@Tlesters der 4-Amino-salicyl- säure neben einer dem Penicillin-G-Procain- salz überlegenen Anästhesiewirkungeine zu sätzliche spezifische tuberkulostatische Wir kung ein, die die bakteriostatische Wirkung des Penicillins G in wertvoller Weise ergänzt.
Die Penicillinverbindungen der Dialkylamino- äthylester der 4n-Butylämino-salicylsäure zeichnen sich durch ausserordentlich hohe Anästhesiewirkung aus, die der der Penicil- lin-Procainverbindungen überlegen ist. Zu sätzlich haben diese Verbindungen eine er heblich bessere Verträglichkeit als die Peni- cillinverbindungen. der entsprechenden Deri vate der p-Amino-benzoesäure,
beispielsweise diejenigen des heute üblichen 4n-Butylamino- benzoesäuredimethylaminoäthylesters. Die gemäss vorliegender Erfindung ge wonnenen' Penicillinverbindungen zeichnen sich zum Teil durch Schwerlöslichkeit aus.
Dadurch können diese Verbindungen auch aus Lösungen von Penicillinen oder deren Salzen von niedriger Konzentration und bzw. oder geringer Reinheit in guter Ausbeute und in einer für therapeutische Zwecke brauchbaren Form gewonnen werden, so dass man auf eine Reihe sonst üblicher Anreicherungs- und Rei nigungsstufen bei der technischen Fabrikation des Penicillins verzichten kann.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer schwer löslichen Penicillinverbindung, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man den ss- Diäthylainino-äthylester der 4-Amino-salicyl- säure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Penicillin G oder einem Salz desselben um setzt.
Die Umsetzung kann in der Weise er folgen, dass ein Salz des Esters und ein Peni- cillinsalz in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindiu@g abgetrennt wird. Es kann aber auch der Ester in Form seiner freien Base mit einem Peni cillin in seiner Säureform in einem Lösungs mittel zur Reaktion gebracht und die gebil dete Penicillinverbindung abgetrennt werden.
Beispiel T: Zu einer Lösung von 4,57 g Penicillin-G- Natrium in 5 cm3 Wasser gibt man eine Lö- siuig von 3,70 g salzsaurem 4-Amino-salieyl- säLire-ss-diäthylaminoäthylester in 20 cm3 Was ser.
Nach kurzer Zeit beginnt bei einer Tem peratur von 5 die Kristallisation des Peni- eillin-G-Salzes des 4-Amino-salicylsäure-ss- diäthylamino-äthylesters. Das rein weisse Pro- dukt wird filtriert, mit. Wasser gewaschen und getrocknet.
Fp. 1:1_1 bis 113 (Zers.). Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur: <B>0,75%.</B>
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Analyse: <SEP> C2gH,9H07N-IS
<tb> B <SEP> er. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,55 <SEP> ala <SEP> <B>S5,46%</B>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,37. /a <SEP> <B>S5,78%</B> <I>Beispiel 2:</I> 1,8 g Penicillin-G-Kalium löst man in 40 cm3 Wasser und versetzt die Lösung bis zur kongosauren Reaktion mit 2n-Schwefel- säure. Das ausfallende Penicillin G wird durch Ausschütteln mit 50 cm3 Äther isoliert.
Die ätherische Lösung gibt man zu einer Lö sung von 1,25 g 4-Amino-salicylsäure-ss-diäthyl- amino-äthylester-Base in 20 ein- Äther. Man erhält das im Beispiel 1 beschriebene Penicil- linsalz.
Beispiel <I>3:</I> Ein Butylacetatextrakt einer penicillinhal- tigen Kulturflüssigkeit, der je cm3 10220 I. E. Penicillin enthält, wird mit einer Butylacetat- lösung von 4-Amino-salicylsäure-ss-cliäthyl- amino-äthylester behandelt, wobei für je 10000 I. E. Penicillin 4 mg des vorgenannten Esters zum Einsatz kommen.
Aus den ver einigten Lösungen fällt nach Kühlung auf 5 die kristalline, rein weisse Penicillinverbin- dung des vorgenannten Esters aus, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Äther gewaschen und bei 37 getrocknet wird. Auf diese Weise wird eine therapeutisch verwend bare Penicillinverbindung mit einer Reinheit von 960 I. E. je mg gewonnen, was einer Aus beute aus dem Butylacetatextrakt von 95 entspricht.
Die erfindungsgemäss gewonnene Penicil- linverbindung des Diäthy lamino - äthylesters der 4-Amino-salicylsäure soll für therapeu tische Zwecke verwendet werden, da sie sich durch gute Verträglichkeit und hohe Anästhe- siewirkilng auszeichnet. Die gute Verträglich keit ist mit einer hohen Penicillindepotwirkung verbunden.
Gegenüber der Penicillinverbin- dung des Diäthylaminoäthylesters der p- Amino-benzoesäure zeichnet sich die neue Peni- cillinverbindung durch ausserordentlich hohe Anästhesiewirkimg aus, die der der Penicillin- Procainverbindung überlegen ist.
Zusätzlich tritt eine spezifische tuberkulostatische Wir kung auf, die die bakteriostatische Wirkung des Penicillins in wertvoll-c-i. Weise ergänzt. Infolge der Schwerlöslichkeit der neuen Ver bindung eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren auch zur Isolierung von Penicillin G aus seinen Lösungen, insbesondere aus Lösun gen von niedriger Konzentration oder geringer Reinheit, wie beispielsweise aus den Kultur flüssigkeiten des Penicillins.
Process for the production of a poorly soluble penicillin compound. It is already known that penicillin salts of procaine can be produced, for example, by reacting hydrochloric acid procaine with the sodium salt of benzyl or n-amyl penicillin in aqueous solution (cf. Charles I. Salivar, F.
Howard Hedger and Ellis V. Brown, Journal of the American Chemical Society, Volume 70, Volume 1948, Pages 1287-1288). In addition to anesthetic properties, these compounds also have a prolonged action of penicillin.
It has now been found that compounds with valuable therapeutic properties are obtained when the procaine is replaced by 4-amino-salicylic acid esters of amino alcohols of the formula
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is replaced, wherein Ri and R2 are aliphatic hydrocarbon radicals with 1 to 10 carbon atoms or the group N (Ri) (R2) is a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, such as.
B. a piperidine ring, and R3 hydrogen or an aliphatic carbon hydrogen radical. These are penicillin compounds of the formula:
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in which HX represents any penicillin (G, F-Dihydro-F, g). The amino alcohols used for the esterification of 4-amino-salicylic acid can, for.
B. diethylaminoethanol, isobutylamino-n-propanol, phenylaminoethanol, dibenzylaminoethanol or piperidinoethanol.
The esters of 4-aminosalicylic acid and the amino alcohols, in the form of the free bases or their salts with inorganic or organic acids, can be reacted with either a penicillin salt or a free penicillin acid:
For example, you can use a salt of one of the 4-amino-salicylic acid esters mentioned in water or an organic solvent. convert a penicillin salt, whereby the new penicillin compound is deposited as a poorly or insoluble body. These penicillin compounds are partly crystalline and partly oily substances.
Furthermore, one can proceed in such a way that the 4-amino-salicylic acid ester is reacted as a free base with a penicillin in the acid form in a solvent. In these reactions it is advisable to use the 4-amino-salicylic acid esters in at least an equimolecular amount.
Instead of a single 4-aminosalicylic acid ester or a single penicillin, mixtures of these substances can also be used.
As solvents for the reactions are, for. B. suitable: water, hydrocarbons such as hexal and benzene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and sec.
Ethyl chloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, or mixtures of the above substances.
The new penicillin compounds obtained in this way are characterized by good tolerability and, in some cases, by a high anesthetic effect.
This good tolerance is combined with a high penicillin depot effect, which makes the new penicillin compounds particularly valuable. The new compounds of penicillins have therapeutically valuable properties which are not achieved in the same way with other compounds of penicillins, for example with procaine.
So z. B. when using the penicillin-G compound of the diethylamine-ether @ tlester of 4-amino-salicylic acid, in addition to an anesthetic effect superior to penicillin-G procaine salt, an additional specific tuberculostatic effect, which is the bacteriostatic one Effect of penicillin G supplemented in a valuable way.
The penicillin compounds of the dialkylaminoethyl esters of 4n-butylamino-salicylic acid are distinguished by an extraordinarily high anesthetic effect, which is superior to that of the penicillin-procaine compounds. In addition, these compounds are considerably better tolerated than the penicillin compounds. the corresponding derivatives of p-amino benzoic acid,
for example those of the 4n-butylamino benzoic acid dimethylaminoethyl ester which is customary today. The penicillin compounds obtained according to the present invention are in part distinguished by poor solubility.
As a result, these compounds can also be obtained from solutions of penicillins or their salts of low concentration and / or low purity in good yield and in a form that can be used for therapeutic purposes, so that a number of otherwise usual enrichment and purification stages can be obtained can do without technical fabrication of penicillin.
The subject of the present patent is a process for the production of a sparingly soluble penicillin compound, which is characterized by the fact that the ss-diethylainino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid or a salt of this basic ester with penicillin G or a salt thereof is converted puts.
The reaction can take place in such a way that a salt of the ester and a penicillin salt are brought to react in solution and the penicillin compound formed is separated off. However, the ester in the form of its free base can also be reacted with a penicillin in its acid form in a solvent and the penicillin compound formed can be separated off.
Example T: To a solution of 4.57 g of penicillin G sodium in 5 cm3 of water is added a solution of 3.70 g of hydrochloric acid 4-amino-salieylsäLire-ß-diethylaminoethyl ester in 20 cm3 of water.
After a short time, at a temperature of 5, the crystallization of the penileillin G salt of the 4-amino-salicylic acid-ss diethylamino-ethyl ester begins. The pure white product is filtered, with. Water washed and dried.
Mp. 1: 1-1 to 113 (dec.). Solubility in water at room temperature: <B> 0.75%. </B>
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Analysis: <SEP> C2gH, 9H07N-IS
<tb> B <SEP> er. <SEP>: <SEP> N <SEP> 9.55 <SEP> ala <SEP> <B> S5.46% </B>
<tb> Found <SEP>: <SEP> N <SEP> 9.37. / a <SEP> <B> S5.78% </B> <I> Example 2: </I> 1.8 g of penicillin G potassium are dissolved in 40 cm3 of water and the solution is added until the Congo acidic reaction occurs 2n sulfuric acid. The precipitated penicillin G is isolated by shaking with 50 cm3 of ether.
The ethereal solution is added to a solution of 1.25 g of 4-amino-salicylic acid-ß-diethyl-amino-ethyl ester base in 20 units of ether. The penicillin salt described in Example 1 is obtained.
Example <I> 3: </I> A butyl acetate extract of a penicillin-containing culture fluid, which contains 10220 IU penicillin per cm3, is treated with a butyl acetate solution of 4-amino-salicylic acid-ss-cliethylamino-ethyl ester, whereby for 10,000 IU penicillin 4 mg of the aforementioned ester are used.
After cooling to 5, the crystalline, pure white penicillin compound of the above-mentioned ester precipitates from the combined solutions and is separated off by filtration, washed with water and ether and dried at 37. In this way, a therapeutically usable penicillin compound with a purity of 960 I.U. per mg is obtained, which corresponds to a yield from the butyl acetate extract of 95.
The penicillin compound of the diethylamino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid obtained according to the invention should be used for therapeutic purposes, since it is characterized by good tolerance and high anesthetic effect. The good tolerability is associated with a high penicillin depot effect.
Compared to the penicillin compound of the diethylaminoethyl ester of p-amino-benzoic acid, the new penicillin compound is distinguished by an extraordinarily high anesthetic effect, which is superior to that of the penicillin-procaine compound.
In addition, a specific tuberculostatic effect occurs, which the bacteriostatic effect of penicillin in valuable-c-i. Way added. As a result of the poor solubility of the new compound, the method according to the invention is also suitable for isolating penicillin G from its solutions, in particular from solutions of low concentration or low purity, such as, for example, from the penicillin culture fluids.