CH304877A - Process for the production of a sparingly soluble penicillin compound. - Google Patents

Process for the production of a sparingly soluble penicillin compound.

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CH304877A
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Rheinpreussen Aktienges Chemie
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Rheinpreussen Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung einer     schwerlöslichen        Penicillinverbindung.       Es ist bereits bekannt,     Penicillinsalze    des       Procains    beispielsweise durch Umsetzung von  salzsaurem     Procain        mit    dem     Natritunsalz    des       Benzyl-    oder     n-Amylpenicillins    in wässriger  Lösung herzustellen (vgl.     Charles    I.     Salivar,     F.

   Howard     Hedger        und        Ellis    V.     Brown,    Jour  nal of     the        American        Cheinical        Society,    Band  70, Jahrgang 1948, Seite 1287-1288). Diese  Verbindungen zeigen 'neben anästhesierenden  Eigenschaften eine verlängerte     Penicillinwir-          kung.     



  Es     wurde    nun     gefunden,    dass Verbindun  gen mit wertvollen therapeutischen Eigen  schaften erhalten werden, wenn das     Procain     durch     4-Amino-salicylsäüreester    von     Amino-          alkoholen    der Formel  
EMI0001.0029     
    ersetzt wird, worin     Ri    und R2     aliphatische     Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlen  stoffatomen bzw. die Gruppe     N(Ri)    (R2) einen  stickstoffhaltigen gesättigten,     heterocyclischen     Ring, wie z.

   B. einen     Piperidinring,    und R3  Wasserstoff oder einen     aliphatischen    Kohlen  wasserstoffrest bedeuten. Es handelt sieh um       Penicillinverbindungen    der Formel:  
EMI0001.0037     
    in der     HX    ein beliebiges     Penicillin        (G,F-Di-          hydro-F,g)    darstellt. Die zur     Veresterung    der       4-Amino-salicylsäure    angewandten     Amino-          alkohole    können z.

   B.     Diäthylaminoäthanol,          Isobutylamuino-n-propanol,        Phenylamino-ätha-          nol,        Dibenzylaminoäthanol    oder     Piperidino-          äthanol    sein.  



  Die Ester aus der     4-Amino-salicylsäure     und den     Aminoalkoholen    können in Form der  freien Basen oder ihrer     Salze    mit anorgani  schen oder organischen Säuren entweder mit  einem     Penicillinsalz    oder einer freien     Penicil-          linsäure    zur Umsetzung gebracht werden:

    So kann man     beispielsweise    ein Salz eines  der genannten     4-Amino-salicylsäureester    in  Wasser oder     einem    organischen Lösungsmit  tel mit. einem     Penicillinsalz    umsetzen, wobei  die neue     Penicillinverbindung    sich als     Schwer-          oder    unlöslicher Körper abscheidet. Diese       Penicillinverbindungen    stellen zum Teil kri  stalline, zum Teil ölige Substanzen dar.

   Fer  ner kann man auch in der Weise vorgehen,  dass der     4-Amino-salicylsäureester    als freie  Base mit einem     Penicillin    in der     Säureform-          in    einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht      wird. Bei diesen Reaktionen ist es     zweck-          mässig,    die     4-Amino-salicylsäüreester    in wenig  stens     äquimolekularer    Menge anzuwenden.  



  An Stelle eines     einzelnen        4-Amino-salicyl-          säureesters    oder eines einzelnen Penicillins  können auch Gemische dieser Stoffe zur Um  setzung gebracht werden.  



  Als Lösungsmittel für die Umsetzungen  sind z. B. geeignet: Wasser, Kohlenwasser  stoffe, wie     Hexal    und Benzol,     halogenierte          Kohlenwasserstoffe,        wie    Chloroform und sek.

    Btitylehlorid,     Alkohole,    wie Äthanol und     Iso-          propanol,    Ester, wie     Äthylacetat    und     Butyl-          acetat,    Äther, wie     Diäthyläther    und     Diisopro-          pyläther,        Ketone,    wie Aceton und     Methyl-          äthylketon,oder    Gemische der vorstehenden  Stoffe.

      Die so gewonnenen     neuen        Penicillinverbin-          dungen    zeichnen sich durch gute Verträglich  keit und teilweise     durch    hohe     Anästhesiewir-          kung    aus.

   Diese     gute        Verträglichkeit    ist mit  einer hohen     Penicillin-Depotwirkang    verbin  den, wodurch sich die neuen     Penicillinv        erbin-          dungen    als besonders wertvoll     erweisen.    Die  neuen     Verbindungen    der     Penicilline    weisen  therapeutisch wertvolle Eigenschaften auf, die  bei andern Verbindungen der     Penicilline,        bei-          spielsweise        mit        Procain,    nicht in gleicher  Weise erreicht werden.

   So     tritt    z. B. bei Ver  wendung der     Penicillin-G-verbindimg    des     Di-          äthylainino-äth@Tlesters    der     4-Amino-salicyl-          säure    neben einer dem     Penicillin-G-Procain-          salz    überlegenen     Anästhesiewirkungeine    zu  sätzliche spezifische     tuberkulostatische    Wir  kung ein, die die     bakteriostatische    Wirkung  des     Penicillins    G in wertvoller     Weise    ergänzt.

    Die     Penicillinverbindungen    der     Dialkylamino-          äthylester    der     4n-Butylämino-salicylsäure     zeichnen sich     durch    ausserordentlich hohe       Anästhesiewirkung    aus, die der der     Penicil-          lin-Procainverbindungen    überlegen     ist.    Zu  sätzlich haben diese     Verbindungen    eine er  heblich bessere Verträglichkeit als die     Peni-          cillinverbindungen.    der entsprechenden Deri  vate der     p-Amino-benzoesäure,

      beispielsweise  diejenigen des heute üblichen     4n-Butylamino-          benzoesäuredimethylaminoäthylesters.       Die gemäss vorliegender     Erfindung    ge  wonnenen'     Penicillinverbindungen    zeichnen  sich     zum    Teil durch Schwerlöslichkeit aus.

    Dadurch können diese Verbindungen auch aus  Lösungen von Penicillinen oder deren     Salzen     von niedriger Konzentration und bzw. oder  geringer Reinheit in guter Ausbeute und in  einer für therapeutische Zwecke brauchbaren  Form gewonnen werden, so dass man auf eine  Reihe sonst üblicher     Anreicherungs-    und Rei  nigungsstufen bei der technischen     Fabrikation     des Penicillins verzichten kann.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung einer schwer  löslichen     Penicillinverbindung,    welches da  durch     gekennzeichnet    ist, dass man den     ss-          Diäthylainino-äthylester    der     4-Amino-salicyl-          säure    oder ein     Salz    dieses basischen Esters mit  Penicillin G oder einem Salz desselben um  setzt.

   Die     Umsetzung    kann in der Weise er  folgen, dass ein Salz des Esters und ein     Peni-          cillinsalz    in     Lösung    zur Reaktion gebracht  werden     und    die gebildete     Penicillinverbindiu@g     abgetrennt wird. Es kann aber auch der Ester  in Form seiner freien Base mit     einem    Peni  cillin in seiner     Säureform    in einem Lösungs  mittel zur Reaktion gebracht     und    die gebil  dete     Penicillinverbindung    abgetrennt werden.

           Beispiel        T:       Zu einer     Lösung    von 4,57 g     Penicillin-G-          Natrium    in 5     cm3    Wasser gibt man eine     Lö-          siuig    von 3,70 g salzsaurem     4-Amino-salieyl-          säLire-ss-diäthylaminoäthylester    in 20     cm3    Was  ser.

   Nach kurzer Zeit beginnt bei einer Tem  peratur von 5  die Kristallisation des     Peni-          eillin-G-Salzes    des     4-Amino-salicylsäure-ss-          diäthylamino-äthylesters.    Das rein weisse     Pro-          dukt    wird     filtriert,    mit. Wasser gewaschen und  getrocknet.

           Fp.        1:1_1        bis    113      (Zers.).       Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur:  <B>0,75%.</B>  
EMI0002.0117     
  
    Analyse: <SEP> C2gH,9H07N-IS
<tb>  B <SEP> er. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,55 <SEP> ala <SEP> <B>S5,46%</B>
<tb>  Gef. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,37. /a <SEP> <B>S5,78%</B>         <I>Beispiel 2:</I>  1,8 g     Penicillin-G-Kalium    löst man in  40     cm3    Wasser und versetzt die     Lösung    bis  zur kongosauren Reaktion mit     2n-Schwefel-          säure.    Das ausfallende Penicillin G wird durch  Ausschütteln mit 50     cm3    Äther isoliert.

   Die  ätherische Lösung gibt man zu einer Lö  sung von 1,25 g     4-Amino-salicylsäure-ss-diäthyl-          amino-äthylester-Base    in 20     ein-    Äther. Man  erhält das im Beispiel 1 beschriebene     Penicil-          linsalz.     



       Beispiel   <I>3:</I>  Ein     Butylacetatextrakt    einer     penicillinhal-          tigen        Kulturflüssigkeit,    der je     cm3    10220 I. E.  Penicillin enthält, wird mit einer     Butylacetat-          lösung    von     4-Amino-salicylsäure-ss-cliäthyl-          amino-äthylester    behandelt, wobei für je  10000 I. E. Penicillin 4 mg des vorgenannten  Esters zum Einsatz kommen.

   Aus den ver  einigten Lösungen fällt nach Kühlung auf 5   die kristalline, rein weisse     Penicillinverbin-          dung    des vorgenannten     Esters    aus, die durch  Filtration     abgetrennt,    mit Wasser     und    Äther  gewaschen und bei 37  getrocknet wird. Auf  diese Weise wird eine therapeutisch verwend  bare     Penicillinverbindung    mit einer Reinheit  von 960 I. E. je mg     gewonnen,    was einer Aus  beute aus dem     Butylacetatextrakt    von 95  entspricht.  



  Die     erfindungsgemäss        gewonnene        Penicil-          linverbindung    des     Diäthy        lamino    -     äthylesters     der     4-Amino-salicylsäure    soll für therapeu  tische Zwecke verwendet werden, da sie sich  durch gute Verträglichkeit und hohe     Anästhe-          siewirkilng    auszeichnet. Die gute Verträglich  keit ist mit einer hohen     Penicillindepotwirkung     verbunden.

   Gegenüber der     Penicillinverbin-          dung    des     Diäthylaminoäthylesters    der     p-          Amino-benzoesäure    zeichnet sich die neue     Peni-          cillinverbindung    durch ausserordentlich hohe       Anästhesiewirkimg    aus, die der der     Penicillin-          Procainverbindung    überlegen ist.

   Zusätzlich  tritt eine spezifische     tuberkulostatische    Wir  kung auf, die die     bakteriostatische        Wirkung       des Penicillins in     wertvoll-c-i.    Weise ergänzt.  Infolge der Schwerlöslichkeit der neuen Ver  bindung eignet sich das     erfindungsgemässe     Verfahren auch zur     Isolierung    von     Penicillin    G  aus seinen     Lösungen,    insbesondere aus Lösun  gen von niedriger Konzentration oder geringer  Reinheit, wie beispielsweise aus den Kultur  flüssigkeiten des Penicillins.



  Process for the production of a poorly soluble penicillin compound. It is already known that penicillin salts of procaine can be produced, for example, by reacting hydrochloric acid procaine with the sodium salt of benzyl or n-amyl penicillin in aqueous solution (cf. Charles I. Salivar, F.

   Howard Hedger and Ellis V. Brown, Journal of the American Chemical Society, Volume 70, Volume 1948, Pages 1287-1288). In addition to anesthetic properties, these compounds also have a prolonged action of penicillin.



  It has now been found that compounds with valuable therapeutic properties are obtained when the procaine is replaced by 4-amino-salicylic acid esters of amino alcohols of the formula
EMI0001.0029
    is replaced, wherein Ri and R2 are aliphatic hydrocarbon radicals with 1 to 10 carbon atoms or the group N (Ri) (R2) is a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, such as.

   B. a piperidine ring, and R3 hydrogen or an aliphatic carbon hydrogen radical. These are penicillin compounds of the formula:
EMI0001.0037
    in which HX represents any penicillin (G, F-Dihydro-F, g). The amino alcohols used for the esterification of 4-amino-salicylic acid can, for.

   B. diethylaminoethanol, isobutylamino-n-propanol, phenylaminoethanol, dibenzylaminoethanol or piperidinoethanol.



  The esters of 4-aminosalicylic acid and the amino alcohols, in the form of the free bases or their salts with inorganic or organic acids, can be reacted with either a penicillin salt or a free penicillin acid:

    For example, you can use a salt of one of the 4-amino-salicylic acid esters mentioned in water or an organic solvent. convert a penicillin salt, whereby the new penicillin compound is deposited as a poorly or insoluble body. These penicillin compounds are partly crystalline and partly oily substances.

   Furthermore, one can proceed in such a way that the 4-amino-salicylic acid ester is reacted as a free base with a penicillin in the acid form in a solvent. In these reactions it is advisable to use the 4-amino-salicylic acid esters in at least an equimolecular amount.



  Instead of a single 4-aminosalicylic acid ester or a single penicillin, mixtures of these substances can also be used.



  As solvents for the reactions are, for. B. suitable: water, hydrocarbons such as hexal and benzene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and sec.

    Ethyl chloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, or mixtures of the above substances.

      The new penicillin compounds obtained in this way are characterized by good tolerability and, in some cases, by a high anesthetic effect.

   This good tolerance is combined with a high penicillin depot effect, which makes the new penicillin compounds particularly valuable. The new compounds of penicillins have therapeutically valuable properties which are not achieved in the same way with other compounds of penicillins, for example with procaine.

   So z. B. when using the penicillin-G compound of the diethylamine-ether @ tlester of 4-amino-salicylic acid, in addition to an anesthetic effect superior to penicillin-G procaine salt, an additional specific tuberculostatic effect, which is the bacteriostatic one Effect of penicillin G supplemented in a valuable way.

    The penicillin compounds of the dialkylaminoethyl esters of 4n-butylamino-salicylic acid are distinguished by an extraordinarily high anesthetic effect, which is superior to that of the penicillin-procaine compounds. In addition, these compounds are considerably better tolerated than the penicillin compounds. the corresponding derivatives of p-amino benzoic acid,

      for example those of the 4n-butylamino benzoic acid dimethylaminoethyl ester which is customary today. The penicillin compounds obtained according to the present invention are in part distinguished by poor solubility.

    As a result, these compounds can also be obtained from solutions of penicillins or their salts of low concentration and / or low purity in good yield and in a form that can be used for therapeutic purposes, so that a number of otherwise usual enrichment and purification stages can be obtained can do without technical fabrication of penicillin.



  The subject of the present patent is a process for the production of a sparingly soluble penicillin compound, which is characterized by the fact that the ss-diethylainino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid or a salt of this basic ester with penicillin G or a salt thereof is converted puts.

   The reaction can take place in such a way that a salt of the ester and a penicillin salt are brought to react in solution and the penicillin compound formed is separated off. However, the ester in the form of its free base can also be reacted with a penicillin in its acid form in a solvent and the penicillin compound formed can be separated off.

           Example T: To a solution of 4.57 g of penicillin G sodium in 5 cm3 of water is added a solution of 3.70 g of hydrochloric acid 4-amino-salieylsäLire-ß-diethylaminoethyl ester in 20 cm3 of water.

   After a short time, at a temperature of 5, the crystallization of the penileillin G salt of the 4-amino-salicylic acid-ss diethylamino-ethyl ester begins. The pure white product is filtered, with. Water washed and dried.

           Mp. 1: 1-1 to 113 (dec.). Solubility in water at room temperature: <B> 0.75%. </B>
EMI0002.0117
  
    Analysis: <SEP> C2gH, 9H07N-IS
<tb> B <SEP> er. <SEP>: <SEP> N <SEP> 9.55 <SEP> ala <SEP> <B> S5.46% </B>
<tb> Found <SEP>: <SEP> N <SEP> 9.37. / a <SEP> <B> S5.78% </B> <I> Example 2: </I> 1.8 g of penicillin G potassium are dissolved in 40 cm3 of water and the solution is added until the Congo acidic reaction occurs 2n sulfuric acid. The precipitated penicillin G is isolated by shaking with 50 cm3 of ether.

   The ethereal solution is added to a solution of 1.25 g of 4-amino-salicylic acid-ß-diethyl-amino-ethyl ester base in 20 units of ether. The penicillin salt described in Example 1 is obtained.



       Example <I> 3: </I> A butyl acetate extract of a penicillin-containing culture fluid, which contains 10220 IU penicillin per cm3, is treated with a butyl acetate solution of 4-amino-salicylic acid-ss-cliethylamino-ethyl ester, whereby for 10,000 IU penicillin 4 mg of the aforementioned ester are used.

   After cooling to 5, the crystalline, pure white penicillin compound of the above-mentioned ester precipitates from the combined solutions and is separated off by filtration, washed with water and ether and dried at 37. In this way, a therapeutically usable penicillin compound with a purity of 960 I.U. per mg is obtained, which corresponds to a yield from the butyl acetate extract of 95.



  The penicillin compound of the diethylamino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid obtained according to the invention should be used for therapeutic purposes, since it is characterized by good tolerance and high anesthetic effect. The good tolerability is associated with a high penicillin depot effect.

   Compared to the penicillin compound of the diethylaminoethyl ester of p-amino-benzoic acid, the new penicillin compound is distinguished by an extraordinarily high anesthetic effect, which is superior to that of the penicillin-procaine compound.

   In addition, a specific tuberculostatic effect occurs, which the bacteriostatic effect of penicillin in valuable-c-i. Way added. As a result of the poor solubility of the new compound, the method according to the invention is also suitable for isolating penicillin G from its solutions, in particular from solutions of low concentration or low purity, such as, for example, from the penicillin culture fluids.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer schwer löslichen Penicillinverbindung, dadurch ge kennzeichnet, dass man den ss-Diäthylamino- äthylester der 4-Amino-salicylsäure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Penicillin G oder einem Salz desselben umsetzt. PATENT CLAIM: Process for the production of a sparingly soluble penicillin compound, characterized in that the β-diethylamino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid or a salt of this basic ester is reacted with penicillin G or a salt thereof. Die erhaltene Verbindung des Penicillins G f mit dem ss-Diäthylamino-äthylester der 4 Amino-salicylsäure bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 111 bis 113 C (unter Zerset zung), die in Wasser schwerlöslich sind (0,75 g in 100 em3 Wasser bei 20 <B>0).</B> UNTERANSPRÜCHE: 1. The resulting compound of penicillin G f with the β-diethylamino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid forms white crystals with a melting point of 111 to 113 C (with decomposition), which are sparingly soluble in water (0.75 g in 100 cubic meters of water at 20 <B> 0). </B> SUBClaims: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Salz des ss-Di- äth.#Tlainino - äthylesters der 4- Amino - salicyl- säure und ein Penicillin-G-Salz in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird. 2. Process according to claim, characterized in that a salt of the ß-diet äth. # Tlainino - ethyl ester of 4 - amino - salicylic acid and a penicillin G salt are brought into solution to react and the penicillin compound formed is separated off. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Penicillin G mit dem ss-Diäthylamino-äthylester der 4-Amino- salicylsäure in einem Lösungsmittel zur Re aktion gebracht und die gebildete Penicillin verbindung abgetrennt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin- lösimgen niedriger Konzentration ausgegan gen wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin lösungen geringer Reinheit ausgegangen wird. Process according to patent claim, characterized in that penicillin G is brought to reaction with the s-diethylamino-ethyl ester of 4-amino-salicylic acid in a solvent and the penicillin compound formed is separated off. 3. The method according to claim, characterized in that low concentration penicillin solutions are assumed. 4. The method according to claim, characterized in that low purity penicillin solutions are assumed.
CH304877D 1950-11-16 1951-10-26 Process for the production of a sparingly soluble penicillin compound. CH304877A (en)

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