Procédé de fabrication de sulfaméthazine. Il est connu de fabriquer de la sulfa- méthazine par condensation de sulfaguanidine avec de l'acétj>lacétone, ce procédé offrant.
de nombreux avantages sur les autres procédés de préparation de la sulfaméthazine, tels que la condensation du chlorure d'acétrlsulfa- nilyle avec la 2-amino-4,6-diméthyl-pyrimi- dine. Toutefois, la préparation de la sulfa- méthazine, par condensation de sulfaguani- dine avec l'acétylacétone, présente un sérieux inconvénient constitué par le fait.
que le mé lange réactionnel contient une quantité consi dérable de sulfaguanidine inaltérée et que, jusqu'ici, il n'existait pas de procédé simple et applicable industriellement pour récupérer la. sulfaguanidine n'ayant pas réagi. La sulfa- guanidine étant une matière coûteuse, ce fait constituait un sérieux inconvénient pour la synthèse industrielle (le la sulfaméthazine au moyen de ce procédé.
Grâee à la présente invention, tous ces inconvénients peuvent être évités.
Le nouveau procédé selon l'invention pour la fabrication de sulfaméthazine, par conden sation de sulfaguanidine avec de l'acétylacé- tone et séparation du mélange résultant de cette condensation, est:
caractérisé par le fait que, pour effectuer cette séparation, on dis sout par chauffage le mélange réactionnel dans une solution aqueuse étendue d'hy droxyde d'ammonium, on refroidit la solution ainsi obtenue pour précipiter la sulfaguani- < line n'ayant pas réagi, on sépare la sulfa- guanidine précipitée, on précipite la sulfa- méthazine dans la solution résultant de la séparation de la sulfaguanidine et on sépare la sulfaméthazine précipitée.
En travaillant de cette façon, il est possi ble de récupérer la majeure partie, ou même sensiblement la totalité de la sulfaguanidine n'ayant pas réagi.
On a constaté que l'emploi d'hydroxyde d'ammonium est plus avantageux que l'em ploi d'hydroxyde de sodium ou analogue, car le chauffage de la sulfaguanidine avec l'hy droxyde de sodium aurait pour effet de dé composer la sulfaguanidine avec libération d'ammoniac. Cette décomposition est particu lièrement rapide vers 80 C. Dans le procédé suivant la présente invention cette décompo sition est évitée, le chauffage avec l'hy droxyde d'ammonium n'ayant pas d'effet par ticulier sur la sulfaguanidine. On, obtient ainsi de meilleurs rendements, le mélange pouvant, en outre, être chauffé plus rapide ment et à une température plus élevée.
La concentration' de la solution aqueuse diluée d'hydroxyde d'ammonium peut varier dans des limites étendues. De préférence, elle ne dépasse pas 10 % en poids d'hydroxyde d'ammonitun. Elle est avantageusement com- prise entre 1 et 3 %.
La quantité de solution aqueuse d'hy droxyde d'ammonium utilisée peut varier dans de larges limites, pourvu qu'elle soit suf fisante pour dissoudre la totalité de la sulfa- guanidine et de la sulfaméthazine quand le mélange est. chauffé à une température con venable. La température la plus appropriée pour dissoudre par chauffage le mélange est. comprise entre 50 et. 90 C.
Il est av antageiix d'effectuer la dissolution du mélange réactionnel contenant de la sulfa- g2ianidine et de la sulfaméthazine, dans ime solution aqueuse étendue d'hydroxyde d'am monium, en chauffant à une température com prise entre 50 et 75 C, et de refroidir la so lution ainsi obtenue à une température ne dépassant pas 20 C et, de préférence, com prise entre 10 et 20 C, pour provoquer la précipitation de la sulfaguanidine.
Quand on chauffe le mélange réactionnel, formé de sulfaguanidine, de sulfaméthazine et d'impuretés, avec la solution aqueuse d'hy droxyde d'ammonium, il peut y avoir des impuretés qui n'entrent pas en solution. La titulaire a. constaté qu'il était bon d'enlever ces impuretés par filtration de la solution, de sorte que la sulfagiianidine qui précipite par refroidissement. ne soit pas souillée par ces impuretés. Si l'on désire une sulfaguanidine encore plus pure, on peut recristalliser dans l'eau la sulfaguanidine qui précipite par re froidissement.
Le chauffage du mélange réactionnel avec l'hydroxyde d'ammonium, pour obtenir une dissolution presque complète, est avantageux en ce que, de cette manière, il est possible d'enlever une petite quantité d'impuretés qui ne se dissolvent pas; la séparation de la sulfa- guanidine d'avec la sulfaméthazine est ren due, en outre, beaucoup plus efficace que par simple lessivage de la sulfaméthazine au moyen d'hydroxyde d'ammonium froid.
On sépare la sulfaguanidine précipitée par refroidissement. de toute manière appropriée, particulièrement par filtration. La solution alcaline obtenue comme filtrat peut. être avan tageusement traitée, avant. d'être acidifiée, avec du charbon actif décolorant, de préfé rence conjointement avec de l'hydrosulfite de sodium.
Pour obtenir la sulfaméthazine, on peut alors acidifier la solution, par exemple au moyen d'acide sulfurique ou d'acide chlor- hydrique, jusqu'à ce que tout soit dissous. La solution acidifiée peut alors également être traitée avec du charbon actif décolorant.. On a, en effet, constaté que le charbon actif adsorbe, à partir de la solution acide, des impuretés différentes de celles qu'il adsorbe à. partir de la solution alcaline. En fait, ce traitement de la solution acide est souvent plus important. que le traitement correspon dant de la solution alcaline.
La solution ainsi traitée peut alors être neutralisée au moyen d'hydroxyde d'ammo nium, afin de précipiter la sulfaméthazine. On peut, par exemple, ajouter la quantité voulue de solution d'hydroxyde d'ammonium à la solution acidifiée, lentement et avec une agitation efficace, tout. en maintenant la tem- p6rature en dessous de 20 C et, de préfé rence, entre 10 et 20 C. De cette manière, la sulfaméthazine précipite sous forme granu laire.
Si la. solution d'hydroxyde d'anmioniiun est ajoutée trop rapidement ou si la tempé rature n'est. pas suffisamment basse, la sulfa- méthazine précipite sous forme d'une masse gommeuse qui entraîne des impuretés et qui est difficile à manipuler.
Toutefois, une manière encore plus avan tageuse de séparer la sulfaméthazine de la solution acidifiée consiste à effectuer la neu tralisation en deux stades, la solution étant d'abord partiellement, neutralisée jusqu'à un pü compris entre 1,2 et 2,5 et, de préférence, compris entre 1,7 et 1,8, ce qui précipite des impuretés gommeuses qu'on peut alors enle ver par décantation. La solution purifiée est alors complètement neutralisée, ce qui permet de précipiter une sulfaméthazine de très bonne qualité, le pH du mélange étant com pris entre 6 et. 7.
On sépare la sulfaméthazine ainsi précipitée. de toute manière appropriée, par exemple par filtration.
Pour effectuer la précipitation de la sulfa- méthazine de la solution alcaline résultant de la. séparation de la sulfaguanidine, on peut. aussi neutraliser cette solution alcaline au moyen d'un acide, par exemple d'acide chlor hydrique, jusqu'à un pli compris entre 6 et 7. Les exemples suivants illustrent la pré sente invention.
Exemple <I>1:</I> On fait bouillir au reflux pendant 17 heu res, au moyen d'un bain d'huile maintenu à 7.70 (\, un mélange de 20 g (0,0866 mol) de sulfaguanidine et de 9,5 cm3 (environ 0,0927 mol) d'acétylacétone de qualité commerciale. On dissout le mélange réactionnel en chauf fant à 70 C en présence d'une solution de 20 cm3 d'ammoniaque à 28 % dans 100 em3 d'eau et, après séparation par filtration d'une petite quantité de matières insolubles, on laisse refroidir à 20 C.
On sépare par filtra tion la sulfaguanidine qui précipite et on la lave à l'eau; on en recueille 3,6 g, soit 18 %, dont le point de fusion est de 160 C. On place le filtrat dans un ballon à trois cols de 500 cm3 muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un entonnoir à compte- goutte. On chauffe au bain-marie et on ajoute, en agitant, 35 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 %, ce qui donne une solution limpide. On agite alors la solution avec 1 g de charbon décolorant et. on filtre. On commence à neu traliser soigneusement le filtrat au moyen d'ammoniaque en ramenant d'abord son pH à 1,7.
On enlève le précipité amorphe formé (0,5 g) et on finit de neutraliser le liquide limpide restant jusqu'à un pA de 6 à 7. On sépare la sulfaméthazine qui précipite à ce moment; on la lave à l'eau; le rendement est de 16,5 g, soit. 84 % du rendement théorique; le point de fusion est de 190-195 C.
Exemple <I>2:</I> On fait bouillir au reflux pendant 16 heu res un mélange de 20 g (0,094 mol) de sulfa- gmanidine anhydre et de 9,5 cm3 (environ 0,095 mol) d'acéthylacétone de qualité com merciale. On dissout le produit de la réaction clans une solution de 20 ems d'ammoniaque à 28 % dans 100 cms d'eau, en chauffant à 70-75 C et en laissant refroidir à la. tem pérature ordinaire.
La sulfaguanidine préci pitée, pesant 4,3 g et fondant à 166 C, est recueillie par filtration et le filtrat est len tement neutralisé, tout en refroidissant, jus- qu'à un pH = 6,2 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique pour précipiter la sulfa- méthazine. La sulfaméthazine précipitée pèse 15,1 g et fond à 190 C. Le rendement est de 74 0/0.
<I>Exemple 3:</I> On fait bouillir au reflux, pendant 19 heu res, un mélange de 15 g (0,065 mol) de sulfa- guanidine et de 7,1 g d'acétylacétone, en chauffant dans un bain d'huile à 170 C. On dissout le mélange réactionnel dans une solu- tion de 20 cms d'ammoniaque à 28 % dans 100 cms d'eau, en chauffant à 70-75 C et en agitant.
On sépare par filtration une pe tite quantité de matière insoluble (0,2 g) de la solution chaude qu'on abandonne ensuite au refroidissement. On sépare par filtration la suïfaguanidine précipitée et on la lave à l'eau jusqu'à ce que files, eaux de lavage, soient neutres. Le poids de sulfaguanidine fondant à 170 à 185 C est de 3 g, ce qui correspond à une récupération de 20 %. On acidifie le filtrat alcalin, jusqu'à dissolution complète, au moyen d'une solution d'acide sulfurique à 10 % en agitant, et on traite la solution ainsi obtenue au moyen de charbon décolo rant, puis on filtre.
On neutralise alors le filtrat au moyen d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à un pH de 6 à 7, en agitant et en maintenant la température à 10-15 C. On sépare par filtration la sulfaméthazine pré cipitée et on la lave à l'eau. Le rendement est de 13 g, soit 90 % du rendement théorique, en produit à point de fusion de 188-190 C.
Process for manufacturing sulfamethazine. It is known to manufacture sulfa methazine by condensing sulfaguanidine with acetylacetone, this process providing.
many advantages over other methods of preparing sulfamethazine, such as the condensation of acetylsulfanilyl chloride with 2-amino-4,6-dimethyl-pyrimidine. However, the preparation of sulfa-methazine by condensation of sulfaguanidine with acetylacetone has a serious drawback consisting in the fact.
that the reaction mixture contains a considerable amount of unaltered sulfaguanidine and that, until now, there has not been a simple and industrially applicable process to recover the. unreacted sulfaguanidine. Sulfamethazine being an expensive material, this fact was a serious drawback for industrial synthesis (sulfamethazine by means of this process.
Thanks to the present invention, all these drawbacks can be avoided.
The new process according to the invention for the manufacture of sulfamethazine, by condensation of sulfaguanidine with acetylacetone and separation of the mixture resulting from this condensation, is:
characterized in that, in order to effect this separation, the reaction mixture is said to be sustained by heating in an extensive aqueous solution of ammonium hydroxide, the solution thus obtained is cooled to precipitate the unreacted sulfaguaniline , the precipitated sulfa-guanidine is separated, the sulfamethazine is precipitated from the solution resulting from the separation of the sulfaguanidine and the precipitated sulfamethazine is separated.
By working in this way, it is possible to recover most, or even substantially all, of the unreacted sulfaguanidine.
It has been found that the use of ammonium hydroxide is more advantageous than the use of sodium hydroxide or the like, since heating the sulfaguanidine with sodium hydroxide would have the effect of decomposing the sulfaguanidine. with release of ammonia. This decomposition is particularly rapid at around 80 ° C. In the process according to the present invention, this decomposition is avoided, the heating with ammonium hydroxide having no particular effect on the sulfaguanidine. Better yields are thus obtained, the mixture being able, moreover, to be heated more rapidly and to a higher temperature.
The concentration of the dilute aqueous ammonium hydroxide solution can vary within wide limits. Preferably, it does not exceed 10% by weight of ammonium hydroxide. It is advantageously comprised between 1 and 3%.
The amount of aqueous ammonium hydroxide solution used can vary within wide limits, provided that it is sufficient to dissolve all of the sulfaguanidine and sulfamethazine when the mixture is mixed. heated to a suitable temperature. The most suitable temperature for dissolving the mixture by heating is. between 50 and. 90 C.
It is advisable to dissolve the reaction mixture containing sulfagianidin and sulfamethazine in an extensive aqueous solution of ammonium hydroxide by heating to a temperature between 50 and 75 C, and cooling the solution thus obtained to a temperature not exceeding 20 ° C. and, preferably, between 10 and 20 ° C., to cause precipitation of the sulfaguanidine.
When heating the reaction mixture, formed of sulfaguanidine, sulfamethazine and impurities, with the aqueous solution of ammonium hydroxide, there may be impurities which do not go into solution. The licensee a. found that it was good to remove these impurities by filtration of the solution, so that the sulfagiianidine which precipitates on cooling. is not soiled by these impurities. If an even purer sulfaguanidine is desired, the sulfaguanidine can be recrystallized from water which precipitates on cooling.
Heating the reaction mixture with ammonium hydroxide, to obtain almost complete dissolution, is advantageous in that in this way it is possible to remove a small amount of impurities which do not dissolve; the separation of sulfamethazine from sulfamethazine is, moreover, much more efficient than by simple leaching of sulfamethazine with cold ammonium hydroxide.
The precipitated sulfaguanidine is separated by cooling. in any suitable manner, particularly by filtration. The alkaline solution obtained as the filtrate can. to be treated advantageously, before. to be acidified, with decolorizing activated carbon, preferably together with sodium hydrosulphite.
To obtain sulfamethazine, the solution can then be acidified, for example by means of sulfuric acid or hydrochloric acid, until everything is dissolved. The acidified solution can then also be treated with decolorizing activated carbon. It has, in fact, been observed that the activated carbon adsorbs, from the acid solution, impurities different from those which it adsorbs to. from the alkaline solution. In fact, this treatment of the acidic solution is often more important. than the corresponding treatment of the alkaline solution.
The solution thus treated can then be neutralized by means of ammonium hydroxide, in order to precipitate the sulfamethazine. One can, for example, add the desired amount of ammonium hydroxide solution to the acidified solution slowly and with efficient stirring, all. keeping the temperature below 20 ° C and preferably between 10 and 20 ° C. In this way the sulfamethazine precipitates in granular form.
If the. Amioniiun hydroxide solution is added too quickly or if the temperature is not. not low enough, sulfa methazine precipitates in the form of a gummy mass which entrains impurities and which is difficult to handle.
However, an even more advantageous way of separating the sulfamethazine from the acidified solution consists in carrying out the neutralization in two stages, the solution being first partially neutralized to a pü of between 1.2 and 2.5 and , preferably between 1.7 and 1.8, which precipitates gummy impurities which can then be removed by decantation. The purified solution is then completely neutralized, which makes it possible to precipitate a sulfamethazine of very good quality, the pH of the mixture being between 6 and. 7.
The sulfamethazine thus precipitated is separated. in any suitable manner, for example by filtration.
To effect precipitation of sulfa-methazine from the resulting alkaline solution. separation of sulfaguanidine, one can. also neutralize this alkaline solution by means of an acid, for example hydrochloric acid, to a fold of between 6 and 7. The following examples illustrate the present invention.
Example <I> 1: </I> It is boiled under reflux for 17 hours, using an oil bath maintained at 7.70 (\, a mixture of 20 g (0.0866 mol) of sulfaguanidine and 9.5 cm3 (approximately 0.0927 mol) of commercial grade acetylacetone The reaction mixture is dissolved by heating at 70 ° C. in the presence of a solution of 20 cm3 of 28% ammonia in 100 em3 of water. and, after filtering off a small amount of insoluble material, allowed to cool to 20 ° C.
The sulfaguanidine which precipitates is filtered off and washed with water; 3.6 g, or 18%, are collected, the melting point of which is 160 C. The filtrate is placed in a three-necked 500 cm3 flask fitted with a mechanical stirrer, a thermometer and a dropper funnel. The mixture is heated in a water bath and 35 cm3 of 37% hydrochloric acid are added with stirring, which gives a clear solution. The solution is then stirred with 1 g of decolorizing charcoal and. we filter. Careful neutralization of the filtrate is started with ammonia, first bringing its pH to 1.7.
The amorphous precipitate formed (0.5 g) is removed and the remaining clear liquid is neutralized to a pA of 6 to 7. The sulfamethazine which precipitates at this time is separated; it is washed with water; the yield is 16.5 g, ie. 84% of the theoretical yield; the melting point is 190-195 C.
Example <I> 2: </I> A mixture of 20 g (0.094 mol) of anhydrous sulfagmanidin and 9.5 cm3 (approximately 0.095 mol) of com grade acetone is boiled under reflux for 16 hours. mercial. The reaction product is dissolved in a 20 ems solution of 28% ammonia in 100 cms of water, heating to 70-75 C and leaving to cool. ordinary temperature.
The precipitated sulfaguanidine, weighing 4.3 g and melting at 166 ° C, is collected by filtration and the filtrate is slowly neutralized, while cooling, to a pH = 6.2 by means of a solution of hydrochloric acid to precipitate sulfa methazine. The precipitated sulfamethazine weighs 15.1 g and melts at 190 C. The yield is 74%.
<I> Example 3: </I> A mixture of 15 g (0.065 mol) of sulfaguanidine and 7.1 g of acetylacetone is boiled under reflux for 19 hours, while heating in a bath. Oil at 170 ° C. The reaction mixture is dissolved in a solution of 20 cc of 28% ammonia in 100 cc of water, heating to 70-75 ° C. and stirring.
A small amount of insoluble material (0.2 g) is filtered off from the hot solution which is then left to cool. The precipitated sulfaguanidine is filtered off and washed with water until the washings are neutral. The weight of sulfaguanidine, melting at 170 to 185 ° C., is 3 g, which corresponds to a recovery of 20%. The alkaline filtrate is acidified, until complete dissolution, by means of a 10% sulfuric acid solution with stirring, and the solution thus obtained is treated with decolourant charcoal, then filtered.
The filtrate is then neutralized with ammonium hydroxide to a pH of 6 to 7, with stirring and the temperature being maintained at 10-15 C. The precipitated sulfamethazine is separated by filtration and washed with water. 'water. The yield is 13 g, or 90% of the theoretical yield, of product with a melting point of 188-190 C.