Verfahren zur Herstellung einer Nueleotidverbindung eines Faktors des Vitamin-B-Komplexes. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Verbindungen, nämlich von Nucleotidverbin- dungen der Faktoren des Vitamin-B-Kom- plexes. Versuche haben gezeigt, dass die ver schiedenen Komponenten des Vitamin-B- Komplexes, insbesondere Thiamin,
Lacto- fla.vin und Nikotinsäure bzw. Nikotylamid, dort wo Mangel an Adenylsäure besteht, ihren beabsichtigten Zweck nicht erfüllen. Beispiels- weise verlangt Laetoflavin, ein Bestandteil eines Enzymsystems, zur Übertragung von Wasserstoff im Kohlehydrat- und Amino- säure-Stoffweehsel die Gegenwart von Adenyl- nueleotiden. Wenn diese fehlen, tritt keine oder nur eine mangelhafte Wirkung ein.
Demzufolge kann ein Laetoflavinmangeleffekt auftreten, trotz der Gegenwart dieses Vita min-B-Komplex-Faktors in ausreichender Menge, und ebenso kann auch die richtige Wirkung sowohl von Thiamin als von Nikotyl- amid gestört werden.
Es wurde nun gefunden, da.ss die Adenyl- säure durch Vereinigung mit Faktoren des Vitamin-B-Komplexes Produkte mit, neuarti gen und wertvollen therapeutischen Eigen sehaften ergibt.. Diese Adenylate haben den grossen Vorzug, leichter wasserlöslich zu sein als die Adenylsäure selbst. oder die betreffen den Faktoren des Vitamin-B-Komplexes. Zu dem besitzen sie eine wesentlich bessere Sta bilität.
Es hat sich gezeigt, dass die Adenylsäure nicht nur als Neutralisierungsmittel für die einzelnen Faktoren des Vitamin-B-Komplexes wirkt, sondern von wesentlicher Bedeutung ist für die therapeutischen Eigenschaften der Adenylate durch Förderung der Blutzirku lation, Unterstützung des Kohlehydrat-Stoff- wechsels und stimulierende Wirkung auf das Endothel.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfah ren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Adenylsäure mit einem Faktor des Vita- min-B-Komplexes, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass 1 Mol Thiamin bzw. eines Salzes desselben mit 1 Mol Adenylsäure bzw. eines Salzes derselben zur Reaktion gebracht wird. Das so erhaltene Thiaminadenylat ist eine farblose, wasserlösliche, kristalline Sub stanz vom Schmelzpunkt 119-125 C.
Das Thiamin-adenylat kann hergestellt werden durch Reaktion von Thiamin mit Adenylsäure. Da aber Thiamin in Form der freien Base nicht im Handel erhältlich ist und den Nachteil hat, nur schwer wasserlöslich zu sein, wird vorgezogen,
Thiamin-hydro- chlorid oder ein Salz einer andern Säure zu verwenden und dieses mit einem Metallsalz der Adenylsäure zunzusetzen. Hierbei wird Thiamin-adenylat neben dem entsprechenden Metallsalz erhalten.
Als Metallsalz der Adenylsäure wird vor zugsweise das Natriumsalz verwendet, doch kann zum Beispiel auch das Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Zink-, Mangan-, Eisen-, Kupfer-, Calcium- oder Kobalt-Salz verwendet werden. Die Verwendung von Alkalimetallsalzen trägt dazu bei, die Acidität bei verhältnismässig stark sauren Präparaten zu vermindern; an derseits besitzen die Schwermetallsalze jvert- volle katalytische Eigenschaften.
Als Salz des Thiamins wird zweckmässig das Hydrochlorid verwendet.. Wenn die Adenylsäure in freier Form vorliegt, so kann sie vor der Umsetzung mit dem Thiaminsalz beispielsweise durch Behandlung mit Natron lauge in das Natriumsalz übergeführt wer den. Die Reaktion wird vorzugsweise in wäs seriger Lösung unter Wärmezufuhr durchge führt.
Als Reaktionsprodukt wird bei der Umsetzung von Thiamin-hydrochlorid mit Natriuni-adenylat in wässeriger Lösung eine Lösung von Thiamin-adenylat neben Koch salz erhalten, welche nachträglich auf be kannte Weise auf den für Injektionen geeig neten 1)H-Wert eingestellt werden kann.
Im allgemeinen besteht keine Notwendig keit, das neben Thiamin-adenylat gebildete Metallsalz aus der Lösung zu entfernen, welche durch Eindampfen im Vakuum zu, einem Trockenpräparat aufgearbeitet werden kann.
Gegebenenfalls kann das Thiamin-aden5lat durch Ausfällen mit einem organischen Lö sungsmittel, in welchem es unlöslich ist, iso liert werden. Das isolierte Thiamin-adenylat ist. eine farblose kristalline wasserlöslielie Substanz vom Schmelzpunkt 119 bis 125 C.
Wenn man das gebildete Metallsalz aus der erhaltenen Lösung entfernen will, so kann dies zum Beispiel durch fraktionierte Kri stallisation oder Ausfälhing geschehen.
Kliniselie Versuche haben gezeigt, dass bei einer Dosierung von 1 bis 5 mg Thiamin- adenylat ein- bis dreimal täglich eine sichere Wirkung erzielt wird.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfah ren anfallenden Lösungen können unter Um- ständen ohne weitere Behandlung per os verabreicht werden; allenfalls kann ein Ge- schmackkorrigens zugesetzt werden. Dasselbe gilt für die durch Eindampfen der Lösun gen erhaltenen Trockenpräparate, welche in Form von Pulver oder (lranülen verabreicht werden können.
<I>Beispiel:</I> 0,347 g (0,001 Mol) Adenylsä.ure wur den zunächst mit 10 ein- 0.1n-Natronlauge behandelt. Die erhaltene Lösung von Natrium- adenOat wurde mit 0,337 ; (0,00l Mol) Thiamin-hydroehlorid versetzt.. Nach Erhitzen der Mischung zum Sieden trat vollständige Lösung ein.
Durch Eindampfen im Vakuum wurde ein weisser kristalliner Niederschlag von Tiiiamiii-adeiiy lat mit einem Äquivalent an Natriumehlorid erhalten.
Process for the preparation of a nucleus compound of a factor of vitamin B complex. The invention relates to a method for the production of new therapeutically valuable compounds, namely of nucleotide compounds of the factors of the vitamin B complex. Tests have shown that the various components of the vitamin B complex, especially thiamine,
Lactofla.vin and nicotinic acid or nicotylamide, where there is a lack of adenylic acid, do not fulfill their intended purpose. For example, laetoflavin, a component of an enzyme system, requires the presence of adenyl neurotides to transfer hydrogen in the carbohydrate and amino acid metabolism. If these are missing, there is no or only an inadequate effect.
As a result, a laetoflavin deficiency effect can occur in spite of the presence of this vitamin B complex factor in sufficient quantity, and the proper functioning of both thiamine and nicotylamide can also be impaired.
It has now been found that adenylic acid, when combined with factors of the vitamin B complex, results in products with novel and valuable therapeutic properties. These adenylates have the great advantage of being more soluble in water than adenylic acid itself or they concern the factors of the vitamin B complex. They also have a much better stability.
It has been shown that adenylic acid not only acts as a neutralizing agent for the individual factors of the vitamin B complex, but is of essential importance for the therapeutic properties of adenylates by promoting blood circulation, supporting the carbohydrate metabolism and stimulating Effect on the endothelium.
The subject of the patent is a process for the production of a new compound of adenylic acid with a factor of the vitamin B complex, which is characterized in that 1 mole of thiamine or a salt thereof with 1 mole of adenylic acid or a salt thereof is made to react. The thiamine adenylate thus obtained is a colorless, water-soluble, crystalline substance with a melting point of 119-125 C.
The thiamine adenylate can be prepared by reacting thiamine with adenylic acid. However, since thiamine is not commercially available in the form of the free base and has the disadvantage of being only sparingly water-soluble, it is preferred
To use thiamine hydrochloride or a salt of another acid and to add this with a metal salt of adenylic acid. This gives thiamine adenylate in addition to the corresponding metal salt.
The metal salt of adenylic acid is preferably the sodium salt, but the potassium, lithium, magnesium, zinc, manganese, iron, copper, calcium or cobalt salt, for example, can also be used. The use of alkali metal salts helps to reduce the acidity of relatively strongly acidic preparations; On the other hand, the heavy metal salts have full catalytic properties.
The hydrochloride is expediently used as the salt of thiamine. If the adenylic acid is in free form, it can be converted into the sodium salt, for example by treatment with sodium hydroxide, before the reaction with the thiamine salt. The reaction is preferably carried out in an aqueous solution with the supply of heat.
The reaction product obtained in the reaction of thiamine hydrochloride with sodium adenylate in aqueous solution is a solution of thiamine adenylate in addition to common salt, which can subsequently be adjusted to the 1) H value suitable for injections in a known manner.
In general there is no need to remove the metal salt formed in addition to thiamine adenylate from the solution, which can be worked up to a dry preparation by evaporation in vacuo.
If necessary, the thiamine-adenolate can be isolated by precipitation with an organic solvent in which it is insoluble. The isolated thiamine adenylate is. a colorless crystalline water-soluble substance with a melting point of 119 to 125 C.
If you want to remove the metal salt formed from the solution obtained, this can be done, for example, by fractional crystallization or precipitation.
Clinical trials have shown that a dose of 1 to 5 mg thiamine adenylate one to three times a day is effective.
The solutions obtained with the method according to the invention can under certain circumstances be administered orally without further treatment; if necessary, a taste corrector can be added. The same applies to the dry preparations obtained by evaporating the solutions, which can be administered in the form of powder or granules.
<I> Example: </I> 0.347 g (0.001 mol) of adenylic acid were initially treated with 10% 0.1N sodium hydroxide solution. The resulting solution of sodium adenoate was 0.337; (0.00l mol) thiamine hydrochloride added. After the mixture was heated to the boil, complete dissolution occurred.
A white crystalline precipitate of Tiiiamiii-adeiiy lat with one equivalent of sodium chloride was obtained by evaporation in vacuo.