Procédé de préparation de l'acide 4-amino-9-méthyl-ptéroyl-glutamique. La présente invention concerne la prépa ration de l'acide 4-amino-9-méthyl-ptérovl- glutamique, qui est un composé nouveau.
La récente découverte de la structure de l'acide folique et la mise au point. de pro cédés industriels pour réaliser sa synthèse ont permis de mettre ce composé au service de la médecine, où il a montré une activité remar quable, analogue à celle de certaines vita mines, pour stimuler la formation d'hémoglo- bine, et dans le traitement, de la psilosis et d'autres maladies. En raison de l'action, con nue en médecine, de certains produits anta gonistes des vitamines, comme par exemple les sulfamides, il. s'est avéré souhaitable de préparer des composés ayant une activité con traire à celle de l'acide folique. Le produit obtenu scion la présente invention possède cette activité antagoniste.
Le nouveau composé, représenté par la formule
EMI0001.0006
peut être appelé acide N-[4-{N-[1-(2,4-di- amino- 6 - ptéridvl) - éthyl 1 - amino -benzoyl] glutamique.
Suivant la présente invention, on prépare cette nouvelle substance en faisant réagir l'un sur l'autre la 2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine, une 2,2,3-trihalogéno-butyraldéhyde et l'acide p-amino-henzoy-lglutamique.
On peut effectuer la réaction en mélan geant simplement ensemble les trois réactifs précités, soit. simultanément, soit dans tout ordre désiré. Dans certains cas, il semble qu'une réaction intermédiaire entre l'aldéhyde et l'amie oacide, ou entre l e dérivé de pyrimi dine et l'aldéhyde donne de meilleurs résultats.
Il est préférable d'effectuer la réaction dans tu). solvant dans lequel les réactifs sont. solubles ou partiellement .solubles, tels que l'alcool, le benzène, l'acide acétique, l'eau ou des mélanges de ces substances. La tempéra ture de réaction peut être comprise entre 0 et 60 C ou différente.
En solution aqueuse, la réaction peut être exécutée dans une gamme étendue de valeurs de pli, entre 2 environ et jusqu'à 9 environ, et même en dehors de ces limites. Les meil leurs résultats sont obtenus lorsque le pjl se situe entre 3 et 5 environ. Des solutions tampons, des acides, des alcalis peuvent être ajoutés au mélange réactionnel, suivant le besoin, pour maintenir le pH à la valeur désirée. <I>Exemple:</I> Un mélange de 32,9 parties de sulfate de 2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine dihydraté, 29,3 parties de chlorure de baryum dihydraté et 600 parties d'eau est chauffé à 60 C et re froidi ensuite à 40 C.
On ajoute ensuite 13,3 parties d'acide p-aminobenzoylglutamique et l'on règle le<B>pH</B> à 3. On ajoute en 20 mi nutes, à 40-45 C, une solution de 17,5 par ties de butylchloral (2,2,3-trichlorbiityraldé- hyde) dans 25 parties d'acide acétique glacial, avec de la soude pour maintenir le<B>pli</B> à 2,8 à 3,0. On agite le mélange à la même tempé rature et à la même valeur de pH encore pen dant une demi-heure, puis on le refroidit, on le filtre et on le sèche.
Le rendement est de 46 parties, le produit brut titrant à l'analyse 11,9% de pureté. Ce produit brut peut être purifié comme suit On dissout 5 parties de ce produit avec 10 parties de chaux dans 2000 parties d'eau à 80 C,
puis on clarifie la solution et lave le r <B>></B> es idu <B>à</B> a l'eau chaude. On règle le pH du fil- trat à 10,6 avec une solution aqueuse de chlo rure de zinc, on clarifie, on acidifie pour amener le pH à 4-, on refroidit et on filtre. Le précipité filtré est délayé avec 2500 parties d'eau à 80 C et une quantité suffisante de soude pour porter le pjl à 12.
Ensuite, le mé lange est refroidi lentement, traité par du gaz carbonique jusqu'à un pjl de 7 à 20 C, clari fié, acidifié à un pH de 4, refroidi et filtré. Le produit solide est délayé avec 5 parties de carbonate de magnésium, 2,5 parties de char bon actif marque Darco et 1000 parties d'eau à 80 C, clarifié, acidifié à un pH de 4, refroidi, filtré et séché. On obtient 1,662 par tie de produit, purifié, qui, à l'analyse, titre 69,3 % de pureté. La nouvelle substance est très peu soluble dans l'eau froide, peu soluble dans l'eau chaude.
Elle est, pratiquement insoluble dans les solvants organiques usuels. Elle est soluble dans les alcalis dilués et précipitée de ces solutions par acidification. Elle est aussi solu ble dans l'acide chlorhydrique concentré. Elle n'a pas de point de fusion défini et se décom pose à l'échauffement.
Process for preparing 4-amino-9-methyl-pteroyl-glutamic acid. The present invention relates to the preparation of 4-amino-9-methyl-pterovl-glutamic acid, which is a new compound.
The recent discovery of the structure of folic acid and the development. industrial processes to achieve its synthesis have made it possible to put this compound at the service of medicine, where it has shown a remarkable activity, analogous to that of certain vita mines, to stimulate the formation of hemoglobin, and in the treatment, psilosis and other diseases. Due to the action, known in medicine, of certain antagonist products of vitamins, such as, for example, sulfonamides, it. It has been found desirable to prepare compounds having an activity contrary to that of folic acid. The product obtained according to the present invention has this antagonist activity.
The new compound, represented by the formula
EMI0001.0006
may be referred to as N- [4- {N- [1- (2,4-di-amino-6-pteridvl) - ethyl 1-amino -benzoyl] glutamic acid.
According to the present invention, this new substance is prepared by reacting 2,4,5,6-tetraamino-pyrimidine, 2,2,3-trihalo-butyraldehyde and p-amino acid with each other. -henzoy-lglutamic.
The reaction can be carried out by simply mixing together the three aforementioned reagents, ie. simultaneously, or in any desired order. In some cases, it seems that an intermediate reaction between the aldehyde and the friendly acid, or between the pyrimidine derivative and the aldehyde, gives better results.
It is better to perform the reaction in tu). solvent in which the reagents are. soluble or partially soluble, such as alcohol, benzene, acetic acid, water or mixtures of these substances. The reaction temperature can be between 0 and 60 C or different.
In aqueous solution the reaction can be carried out over a wide range of fold values, from about 2 to up to about 9, and even outside of these limits. The best results are obtained when the pjl is between 3 and 5 approximately. Buffer solutions, acids, alkalis can be added to the reaction mixture, as needed, to maintain the pH at the desired value. <I> Example: </I> A mixture of 32.9 parts of 2,4,5,6-tetraamino-pyrimidine sulfate dihydrate, 29.3 parts of barium chloride dihydrate and 600 parts of water is heated to 60 C and then cooled to 40 C.
13.3 parts of p-aminobenzoylglutamic acid are then added and the <B> pH </B> is adjusted to 3. A solution of 17.5 per cent is added over 20 minutes at 40-45 C. 1 parts of butylchloral (2,2,3-trichlorbiityraldehyde) in 25 parts of glacial acetic acid, with soda to keep the <B> fold </B> at 2.8 to 3.0. The mixture is stirred at the same temperature and at the same pH value for a further half an hour, then cooled, filtered and dried.
The yield is 46 parts, the crude product assaying 11.9% purity on analysis. This crude product can be purified as follows: 5 parts of this product are dissolved with 10 parts of lime in 2000 parts of water at 80 C,
then the solution is clarified and the r <B>> </B> es idu <B> </B> washed with hot water. The pH of the filtrate is adjusted to 10.6 with an aqueous solution of zinc chloride, clarified, acidified to bring the pH to 4-, cooled and filtered. The filtered precipitate is diluted with 2500 parts of water at 80 ° C. and a sufficient quantity of sodium hydroxide to bring the pjl to 12.
Then the mixture is cooled slowly, treated with carbon dioxide to a pjl of 7 to 20 ° C., clarified, acidified to a pH of 4, cooled and filtered. The solid product is diluted with 5 parts of magnesium carbonate, 2.5 parts of Darco brand active charcoal and 1000 parts of water at 80 ° C., clarified, acidified to a pH of 4, cooled, filtered and dried. 1.662 parts of purified product are obtained which, on analysis, titrated 69.3% purity. The new substance is very slightly soluble in cold water, slightly soluble in hot water.
It is practically insoluble in the usual organic solvents. It is soluble in dilute alkalis and precipitated from these solutions by acidification. It is also soluble in concentrated hydrochloric acid. It has no defined melting point and decomposes on heating.