<B>Procédé pour dédoubler le</B> dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol <B>en</B> ses isomères optiquement actifs. On a trouvé que les composés nitroamino- diols, clé formule
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dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène on un radical alcoyle inférieur, R-, et R5, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alcoyle ou alcoyloxy infé rieurs, se prêtent particulièrement bien à la préparation de substances ayant une acti vité antibiotique,
substances du genre de celle obtenue par le procédé du bre vet suisse N 267223.
On voit due les composés représentés par la formule précédente peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que sous forme d'isomères optiques (dus à la présence de deux atomes de carbone asymétriques). Par isomères de structure , on entend les dérivés eis et trans, c'est-à-dire les dérivés qui se distinguent par la position stérique, rela tivement à un même plan, des groupes po laires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Les produits ayant la configu ration trans sont désignés comme ayant la forme pseudo (y , pour les différencier des produits ayant la configuration cis ou forme de structure régulière (rég.). Les groupes po- laires reliés aux atomes de carbone asymétri ques des composés pseudo sont.
disposés dans l'espace de manière analogue à la disposition stérique des groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques de la pseudo-éphé- drine. Par contre, les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques des com posés réguliers sont disposés dans l'espace de la même façon que les groupes polaires reliés aux atomes de carbone asymétriques de l'éphé- drine.
Chacun des isomères pseudo et rég. peut exister sous trois formes optiques: la forme racémique (dl), la forme lévogyre (1) et la forme dextrogyre (d).
Du fait qu'une des formes optiquement actives, en général la forme lévogyre, de com posés organiques ayant une valeur thérapeu tique, est. souvent physiologiquement plus active que les autres isomères optiques, il peut dans certains cas être désirable d'obtenir à l'état. aussi pur que possible l'isomère optique le plus actif. Comme on l'a déjà dit, les com posés représentés par la formule ci-dessus se prêtent à la préparation synthétique de com posés à forte activité antibiotique.
De ce fait, il est désirable pour l'obtention, dans un stade ultérieur de la synthèse, d'une forme optique- ment active du produit intéressant, de dédou bler la forme racémique, généralement obte nue par les procédés purement chimiques, d'un composé de la formule précitée, en ses iso- mères optiquement actifs, et de continuer la synthèse avec l'isomère qui est physiologique ment le plus actif (en général l'isomëre lévo- gyre).
La présente invention a pour but d'effec tuer ce dédoublement sur un composé racé mique de la formule précitée et concerne un procédé pour dédoubler le. dl-zy-1-p-nit.ro- phényl-2-aminopropa.ne-1,3-diol en ses isomè res optiquement actifs lévogyre et dextrogyre.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir le dl-V-1-p-nitrophényl-2-amino- propane-1,3-diol avec un acide optiquement actif, en ce que l'on sépare ensuite, par cris tallisation fractionnée, l'un de l'autre les deux sels d'addition d'acide obtenus (d)-y et (1)-@y du 1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol, puis en ce que l'on traite séparément chacun de ces sels différents, alors qu'ils sont.
cha cun séparément en solution, au moyen d'une substance basique qui est plus alcaline que l'aminodiol à obtenir, et en ce que l'on re cueille de l'une de ces deux solutions le (1)-#p- 1-p-nitropliényl-2-aminopropane-1,3-diol et de l'autre. le (d)-iy-1-p-nitrophényl-2-aminopro- pane-1,3-diol.
Pour le dédoublement de la forme struc turale pseudo racémique du 1-p-nitrophényl-2- aminopropane-1,3-diol en ses isomères optiques par formation d'un composé d'addition de type sel de l'amine racémique avec un acide optiquement actif, on peut utiliser comme acide par exemple l'acide d-tartrique, 1-tartri- que, d-mandélique, 1-mandélique, d-bromo- camphre-sulfonique, 1-bromocamphre-sulfoni- que,
d-camphre-sulfonique, 1-camphre-sulfoni- que et des acides semblables. Il est préférable d'utiliser un acide optiquement actif dext.ro- gyre, puisque le premier sel à séparer de la solution par cristallisation fractionnée du sel mixte est.
le sel de l'acide dextrogyre avec le (1)-yrl-p-nitrophény l-2-aminopropane-1,3-diol. On peut citer comme solvants appropriés pour la cristallisation fractionnée des sels d'addition mixtes, l'eau, les alcools aliphati ques inférieurs, les cétones aliphatiques infé rieures et des mélanges de cétones et d'alcools.
Les formes optiquement actives d et 1 du y-1- p-nitrophényl-2-aminopi-opane-1,3-diol, ainsi obtenues, sont des composés solides ayant un point de fusion de 16\'-163 C; (a)D dans le méthanol: pour l'isomère lévogy re = - 23 , pour l'isomère dextrogyre = + 23 . Ces deux isomères optiquement actifs ont une valeur particulière pour la préparation de composés organiques ayant une activité antibiotique.
Exemple <I>1:</I> On dissout dans une petite quantité d'eau 5 g de dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane- 1,3-diol que l'on traite par une solution aqueuse contenant 3,53 g d'acide d-tartrique. La solution est évaporée à siccité dans le vide et on soumet le résidu à une cristallisation fractionnée dans une quantité minimale de méthanol chaud (11 cm3 par gramme de sel).
Le premier sel qui se sépare au cours de cette cristallisation fractionnée est, le sel de l'acide d-tartrique du (1)-y-1-p-nitrophényl-2-amino- propane-l,3-diol; point de fusion 206 C; (a.) D = -3 75 (dans l'eau). Après élimi nation du sel de l'isomère lévogyre, on re cueille des filtrats le sel d-tartrique du (d)-y- 1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol; point de fusion 167 C; (a) D = + 7 5 (dans l'eau).
a) On dissout dans de l'eau le sel de l'acide d-tartrique du (l)-W-1-p-nitrophényl- 2-aminopropane-1,3-diol (F = 206 ) obtenu comme décrit ci-dessus et, on rend la solution alcaline jusqu'au pH 9 au moyen d'une solu tion de NaOH et on traite ensuite la solution résultante avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés et l'acé tate d'éthyle est évaporé pour obtenir la base libre du (1)-zl)-l-p-nit.rophényl-2-aminopro- pane-1,3-diol; point de fusion l62-163 C; (a) D = -23 (dans le méthanol).
Au lieu du méthanol absolu utilisé ci-des sus, on peut. aussi employer d'autres solvants en mélange, en proportions variables, avec de l'eau, ou encore utiliser l'eau pure pour la cristallisation fractionnée. Les proportions optima du solvant au sel varient selon la. na ture du solvant; ces proportions, exprimées en volume de solvant par poids de sel, sont.
approximativement les suivantes: méthanol à 95 /o: 11 em3/g; éthanol à 95 %: S em3g; éthanol à<B>85</B> 0/0: 5 cm3jg; isopropanol à 70 /o: 10 cm3/g; acétone à 70 %: 10 em3/g; eau: 3 cm3/g.
b) On dissout dans de l'eau le sel de l'acide d-tartrique du (d)-W-1-p-nitrophényl-2-amino- propane-1,3-diol recueilli des filtrats (point de fusion 167 C), on rend la solution alcaline jusqu'au<B>pH</B> 9 au moyen d'une solution de NaOLI et on traite la solution résultante avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle. Après avoir séché les extraits et après évaporation du solvant, on obtient la base libre du (d)-V- 1-p-nitrophény l-2-aminopropane-1,3-diol; point de fusion 162-163 C; (a) D = + 23 (dans le méthanol).
<I>Exemple 2:</I> On ajoute une solution de 10,95 g d'acide d-camphre-sulfonique dans 220 cms de buta nol chaud, à une solution chaude contenant 10 g de dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane- 1,3-diol dans 200 cm3 de n-butanol, et on laisse reposer le mélange pendant une nuit.
On recueille le sel obtenu de l'acide d-camphre- sulfonique du (1)-yp-1-p-nitrophényl-2-amino- propane-1,3-diol qui se sépare de la solution en premier lieu, et on le recristallise deux fois dans une quantité de n-butanol correspondant à 20 cm3 par g de sel. Le sel pur ainsi obtenu fond à 172-173 C et son pouvoir rotatoire <I>(a) D</I> est de -1 1 dans l'eau.
On dissout<I>ce</I> sel dans de l'eau, on rend alcaline la solution et on recueille le (1)-yp-1-p-nitropliényl-2- aminopropane-1,3-diol insoluble et on le sèche (point, de fusion 162-163 Cl.
On dilue ensuite le filtrat du mélange réactionnel butanolique avec deux volumes d'éther pour provoquer la précipitation du d-camphre-sulfonate de (d)-y,-1-p-nitrophényl- 2-aminopropane-1,3-diol. Par recristallisation de ce sel brut dans du butanol, on l'obtient sous forme pure, laquelle présente un point de fuLsion 163 .1 C; (a) D = + 25 3 dans l'eau.
Après avoir rendu alcaline la solution aqueuse de ce sel, on obtient le (d)-y-1-p- nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol pur du point de fusion 162-163 C; (a) D = + 23 (dans le méthanol).
Si on le désire, on peut. utiliser comme solvant pour la cristallisation fractionnée l'isopropanol au lieu du n-butanol.