CH282938A

CH282938A - Process for the preparation of d, 1-N-acetyl-norvaline.

Info

Publication number: CH282938A
Authority: CH
Inventors: Inc Merck Co
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1944-11-10
Filing date: 1947-08-06
Publication date: 1952-05-15

Description

  

  Verfahren zur Darstellung von     d,1.N.Acetyl#norvalin.       Gewisse     Aminosäuren    wurden bisher durch       Alkylierung    von Estern der     Phthalimido-          malonsäure    oder der     Benzamidomalonsäure     und     Ilydrolyse    sowie     Deearboxylierung    des  dabei erhaltenen     Kondensationsproduktes    ge  wonnen. Dieses Verfahren ist jedoch wirt  schaftlich unbefriedigend, weil die Ausgangs  stoffe schwierig herzustellen sind und weil die       Aminosäuren    nur durch eine umständliche Ex  traktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert  werden können.  



  Es wurde nun gefunden, dass die frag  lichen     Aminosäuren    vorteilhafter erhalten  werden können, wenn man einen Ester der       Acetamidomalonsäure,    z. B. den     Diäthylester,     mit einer Verbindung der allgemeinen Formel       R-CH2-X,    worin X ein Halogenatom und  R ein Wasserstoffatom oder ein einwertiges  organisches.

   Radikal bedeuten, in Gegenwart  von     Natriumalkoholat        kondensiert,    den erhal  tenen, in der     a-Stellung    durch die Gruppe       R-CH2-    substituierten Ester der     Acet-          amidomalonsäure    in alkalischem Medium zur       R-CH2-    substituierten     Acetamidomalon-          säure    verseift und diese längere Zeit am Rück  flusskühler mit verdünnter Mineralsäure  kocht,

   wobei unter     Decarboxylierung    und Ab  spaltung der     Acetylgruppe    eine Aminosäure       der    Formel  
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    erhalten wird, worin R die oben genannte Be  deutung hat. Dieses neue Verfahren hat ge  genüber dem erwähnten bekannten Verfahren  den Vorzug, dass . der als Ausgangsstoff die  nende Ester der     Aeetamidomalonsäure    leicht  zugänglich ist, ferner, dass die bei der Hydro  lyse mittels Mineralsäure gleichzeitig mit der  Aminosäure entstehenden Stoffe wasserlöslich  sind und sich von der verhältnismässig schwer  löslichen Aminosäure leicht.

   abtrennen lassen,  ohne dass, wie bei dem erwähnten     bekannten     Verfahren, eine umständliche Extraktion mit  organischen Lösungsmitteln erforderlich ist.  



  Wird beidem neuen Verfahren die substi  tuierte     Acetamidomalonsäure    nur kurze Zeit  mit der verdünnten Mineralsäure behandelt,  so erfolgt nur     Decarboxylierung,    so dass man  an Stelle der     Aminosäuren    deren     N-Acetyl-          derivate    erhält, welche therapeutisch wertvoll  sind und insbesondere zur Verstärkung von  zu     parenteralen    Injektionen dienenden Lösun  gen von     Aminosäuren    verwendbar sind. Eine  weitere Verwendung der     N-Acetylderivate    ist  diejenige als Zwischenprodukte zur Gewin  nung von     Aminosäuren.     



  Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren  zur Darstellung des bekannten     d,l-N-Acetyl-          norvalins,    welches dadurch gekennzeichnet ist,  dass man einen     Diester    der     Acetamidomalon-          säure    in Gegenwart von     Natriumalkoholat    mit  einem     n-Propylhalogenid    kondensiert und den  dabei erhaltenen     Diester    der     n-Propylaeet-          amidomalonsäure    durch     Verseifung    der beiden           EstergiLippen    und Abspaltung von     C0.    in das      

   d,1-N-Aeetyl-norvalin    überführt.  



       Beispiel:     Zu 1,23 g Natrium in 75     cm3    absolutem  Äthanol in einem     dreihalsigen        200-cm3-Rund-          kolben    mit mechanischem     Rührer,        Rückfluss-          kondensator    mit aufgesetztem     Chlorcalcium-          rohr    und Korkpfropfen werden 11,5 g (0,053       Mol)        Diäthylester    der     Acetamidomalonsäure     und dann 7,0 g (0,05     Mol)        n-Propylbromid     zugefügt.

   Das Gemisch wird unter Rühren 10  Stunden am     Rückflusskühler    gekocht.  



  Die heisse     Mischung    wird filtriert und der  feste Rückstand mit heissem absolutem     Ätha-          nol        extrahiert.    Das Filtrat wird unter verrin  gertem Druck auf dem Dampfbad eingedampft  und der Rückstand mit 20     cm3    Wasser behan  delt. Das     Kondensationsprodukt    wird     abfil-          triert    und in einem     Calciumchlorid    enthalten  den evakuierten     Exsikkator    getrocknet.

   Der so  erhaltene     Diäthylester    der     n-Propyl-acetamido-          malonsäure    schmilzt bei etwa 93 bis 93,5  C.  



  Eine Mischung von 7,1 g (0,027     Mol)    des  soeben erwähnten     Kondensationsproduktes     und 25     cm3    20     o/oige        Natriumhydroxydlösung     werden am     Rückflusskühler        2i/.2    Stunden ge  kocht. Die abgekühlte verseifte Mischung     wird     durch Zugabe von 10     cm3    konzentrierter Salz  säure angesäuert und dann eine Stunde am       Rückflusskühler    erhitzt. Die heisse Lösung  wird filtriert und das Filtrat 24 Stunden im    Eisschrank stehengelassen. Die Kristallisation  wird durch Kratzen mit dem Glasstab unter  stützt.

   Das     d,1-N-Acetyl-norvalin    wird     abfil-          triert    und getrocknet. Es schmilzt bei etwa  116 bis 117<B>0</B> C.



  Process for the preparation of d, 1.N.Acetyl # norvaline. Certain amino acids have so far been obtained by alkylating esters of phthalimidomalonic acid or benzamidomalonic acid and glydrolysis and deearboxylation of the condensation product obtained. However, this process is economically unsatisfactory because the starting materials are difficult to produce and because the amino acids can only be isolated from the reaction mixture by a laborious extraction.



  It has now been found that the amino acids in question can be obtained more advantageously if an ester of acetamidomalonic acid, for. B. the diethyl ester, with a compound of the general formula R-CH2-X, wherein X is a halogen atom and R is a hydrogen atom or a monovalent organic.

   Radical means, condensed in the presence of sodium alcoholate, the obtained ester of acetamidomalonic acid substituted in the a-position by the group R-CH2- saponified in an alkaline medium to give R-CH2- substituted acetamidomalonic acid and this saponified for a longer period of time river cooler boils with dilute mineral acid,

   with decarboxylation and cleavage of the acetyl group, an amino acid of the formula
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    is obtained, wherein R has the meaning given above. This new method has the advantage over the known method mentioned that. which is easily accessible as a starting material, the esters of ethamidomalonic acid, and the fact that the substances formed during hydrolysis by means of mineral acids are water-soluble and easily separate from the relatively poorly soluble amino acid.

   can be separated without, as in the aforementioned known process, a cumbersome extraction with organic solvents is required.



  If the substituted acetamidomalonic acid is only treated with the diluted mineral acid for a short time in the new process, only decarboxylation takes place, so that instead of the amino acids, their N-acetyl derivatives are obtained, which are therapeutically valuable and are used in particular to reinforce parenteral injections Solutions of amino acids can be used. Another use of the N-acetyl derivatives is that as intermediates for the production of amino acids.



  The subject of the patent is a process for the preparation of the well-known d, lN-acetyl norvaline, which is characterized in that a diester of acetamidomalonic acid is condensed in the presence of sodium alcoholate with an n-propyl halide and the resulting diester of n-propyl acetate is condensed - amidomalonic acid through saponification of the two Estergi lips and splitting off of C0. in the

   d, 1-N-acetyl-norvaline transferred.



       Example: To 1.23 g of sodium in 75 cm3 of absolute ethanol in a three-necked 200 cm3 round-bottomed flask with mechanical stirrer, reflux condenser with attached calcium chloride tube and cork stopper, 11.5 g (0.053 mol) of diethyl ester of acetamidomalonic acid and then 7.0 g (0.05 mol) of n-propyl bromide were added.

   The mixture is refluxed for 10 hours while stirring.



  The hot mixture is filtered and the solid residue is extracted with hot absolute ethanol. The filtrate is evaporated on the steam bath under reduced pressure and the residue is treated with 20 cm3 of water. The condensation product is filtered off and the evacuated desiccator is dried in a calcium chloride.

   The diethyl ester of n-propyl acetamido malonic acid thus obtained melts at about 93 to 93.5 ° C.



  A mixture of 7.1 g (0.027 mol) of the condensation product just mentioned and 25 cm3 of 20% sodium hydroxide solution are boiled on the reflux condenser for 2½ hours. The cooled saponified mixture is acidified by adding 10 cm3 of concentrated hydrochloric acid and then heated under the reflux condenser for one hour. The hot solution is filtered and the filtrate is left to stand in the refrigerator for 24 hours. The crystallization is supported by scratching with the glass rod.

   The d, 1-N-acetyl-norvaline is filtered off and dried. It melts at around 116 to 117 <B> 0 </B> C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of d, lN-acetyl-norvaline, characterized in that a diester of ethamidomalonic acid is condensed in the presence of sodium alcoholate with an n-propyl halide and the resulting diester of n-propy-l-acetamido malonic acid is condensed by saponification of the two ester groups and splitting off of C0 @ in the d,

1-N-acetyl-nor valine transferred. UNTERAN SPRL CHE 1. Process according to claim, characterized in that the diethyl ester of acetamidomalonic acid is used. 2. The method according to claim, characterized in that n-prop, ## lbromide is used. 3.

Process according to patent claim, characterized in that the diester of n-propyl-acetamidomalonic acid is converted into d, l-N-acetyl norvaline by saponification using dilute alkali and subsequent treatment using a dilute mineral acid.