Procédé de préparation de @-acétamino-,Q,@-dicarbéthoxy-propionaldéhyde. La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de P-acétamino-fl,f-dicarb- éthoxy-propionaldéhyde. Ce composé cons titue un intermédiaire nouveau très utile pour des synthèses organiques, particulière ment pour la synthèse d'acides aminés.
Le procédé selon l'invention est caracté risé en ce qu'on fait réagir de l'acétamino- malonate d'éthyle avec un halogénure d'allyle pour former du 2-acétamino-2-carbéthoxy- 4-penténoate d'éthyle, qu'on fait agir de l'ozone sur ce penténoate pour former l'ozo- nide correspondant et qu'on soumet l'ozonide à une réduction.
Le fl-acétamino-f,fl-dicarbéthoxy-propion- aldéhyde est un composé solide, cristallin, dont le point de fusion est de 74,5 à 76 C (non corrigé).
Ces différentes réactions sont représentées par le schéma suivant:
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où X représente un halogène. La réaction entre l'acétaminomalonate d'éthyle et l'halogénure d'allyle peut être effectuée en présence d'un catalyseur alcalin. Cette réaction a lieu facilement et aboutit au dérivé allylique désiré, le 2-acétamino-2-carb- éthoxy-4-penténoate d'éthyle, obtenu sous forme d'une huile qui cristallise lentement. Le point de fusion du produit cristallisé est. de 44 à 45 C.
Par hydrogénation .on peut obtenir le dérivé n-propy lique saturé dont le point de fusion est de 92 à 93 C. Le dérivé allylique peut être ozonisé en présence d'al cool éthylique entre 0 et. 5 C. La réduction de la solution alcoolique de l'ozonide peut être effectuée au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur composé de palladium déposé sur du charbon de bois. Après la réduction de l'ozonide, le mélange réactionnel peut être filtré. L'alcool éthylique et la formaldéhyde formée pendant la réaction sont alors chassés par évaporation dans le vide. L'huile rési duelle cristallise lentement au repos.
L'aldé hyde cristallisé peut être purifié par recris tallisation dans l'éthanol et fond alors à 74,5 à 76 C. A partir de l'aldéhyde, on peut pré parer la 2,4-dinitrophénylhydrazone qui, après recristallisation dans l'alcool, forme des cristaux jaunes fondant nettement à 117 à 119 C.
L'exemple suivant servira à illustrer l'in vention. Toutes les parties indiquées s'en tendent en poids. Exemple: A. Préparation de 2-acétamino-2-carb- éthoxy-4-penténoate d'éthyle.
A une solution de 3,45 parties de sodium dans 500 parties d'alcool absolu, on ajoute 32,7 parties d'acétaminomalonate d'éthyle. La solution résultante est chauffée à la tempéra ture de reflux. La solution se trouble légère ment. Lorsque la température de reflux est atteinte, 19,5 parties de bromure d'allyle sont ajoutées dans un intervalle de quinze mi nutes. Lorsque l'addition de bromure d'allyle est terminée, le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 91/2 heures. Il est ensuite refroidi et le bromure de sodium pré- cipité est éliminé par filtration. Le filtrat faiblement jaune est concentré dans le vide.
L'huile résiduelle contient encore une petite quantité de bromure de sodium qui est éli minée par filtration.
B. Ozonolyse du 2-acétamino-2-carb- éthoxy-4-penténoate d'éthyle.
9 parties de l'ester non saturé sont dis soutes dans 40 parties d'éthanol absolu. On fait passer de l'ozone à travers la solution à une température de 0 à 5 C jusqu'à ce que la réaction soit terminée. La solution alcoo lique est alors limpide comme de l'eau.
C. Réduction de l'ozonide.
La solution alcoolique de l'ozonide est ad ditionnée de 0,5 parties de palladium sur du charbon de bois et soumise à l'hydrogénation à la température ambiante et sous une pres sion d'environ 1,75 kg/cm2. La réaction est interrompue lorsque l'hydrogénation est ter minée. Le catalyseur est éliminé par filtra tion et l'alcool et l'aldéhyde volatil (CH20) sont chassés par évaporation dans le vide. L'huile résiduelle cristallise lentement en reposant à la température ambiante. Le pro duit cristallin présente un point. de fusion de 65 à 68 C. Ce produit est purifié par recris- tallisation dans l'alcool et fond nettement à 74,5 à 76 C (non corrigé).
Le fl-acétamino-fl,f dicarbéthoxy-propion- aldéhyde forme une 2,4-dinitrophénylhydra- zone suivant les procédés habituels. Le dérivé brut fond à 116 à 119 C et, après recristalli- sation dans l'éthanol, à 117 à 119 C.
Au lieu de bromure d'allyle, on peut également utiliser d'autres halogénures d'al- lyle, tels que le chlorure ou l'iodure d'allyle. L'ozonolyse est effectuée de préférence à 0 à 5 C en présence d'alcool éthylique comme solvant. On peut, cependant, utiliser d'autres solvants, tels que de l'acétone, l'acétate d'éthyle et analogues. En outre, on peut mo difier la température entre les limites approxi matives de -10 à +20 C. La réduction de l'ozonide peut être réalisée au moyen d'autres catalyseurs, tels que du nickel de Raney, et l'alcool éthylique employé comme solvant pour cette réduction peut être remplacé par d'autres solvants, par exemple par de l'acé tone.
Le f-acétamino-fl,fi-dicarbéthoxy-propion- aldéhyde est particulièrement utile comme intermédiaire pour la synthèse de nombreux acides aminés, tels que la lysine, l'acide glu tamique, l'ornithine et l'acide aspartique, ainsi que pour la synthèse d'autres composés organiques. Ainsi, par exemple, on peut pré parer la phénylhydrazone de l'aldéhyde et la cycliser pour obtenir de l'a-acétamino-a-carb- éthoxy-a-(indol-3)-acétate d'éthyle qui, à son tours peut être converti en acide a-amino-a- (indol-3 )-acétique.
A process for the preparation of @ -acetamino-, Q, @ - dicarbethoxy-propionaldehyde. The present invention relates to a process for the preparation of P-acetamino-fl, f-dicarb-ethoxy-propionaldehyde. This compound constitutes a new intermediate which is very useful for organic syntheses, in particular for the synthesis of amino acids.
The process according to the invention is characterized in that ethyl acetaminomalonate is reacted with an allyl halide to form ethyl 2-acetamino-2-carbethoxy-4-pentenoate, which Ozone is reacted on this pentenoate to form the corresponding ozonide and the ozonide is subjected to reduction.
Fl-acetamino-f, fl-dicarbethoxy-propion-aldehyde is a solid, crystalline compound with a melting point of 74.5 at 76 C (uncorrected).
These different reactions are represented by the following diagram:
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where X represents a halogen. The reaction between ethyl acetaminomalonate and allyl halide can be carried out in the presence of an alkaline catalyst. This reaction takes place easily and results in the desired allylic derivative, ethyl 2-acetamino-2-carb-ethoxy-4-pentenoate, obtained as an oil which slowly crystallizes. The melting point of the crystallized product is. from 44 to 45 C.
By hydrogenation, the saturated n-propyl derivative can be obtained, the melting point of which is from 92 to 93 C. The allylic derivative can be ozonized in the presence of ethyl alcohol between 0 and. C. The reduction of the alcoholic ozonide solution can be carried out by means of hydrogen, in the presence of a catalyst composed of palladium deposited on charcoal. After the ozonide has been reduced, the reaction mixture can be filtered. The ethyl alcohol and the formaldehyde formed during the reaction are then removed by evaporation in a vacuum. The residual oil crystallizes slowly on standing.
The crystallized aldehyde can be purified by recrystallization in ethanol and then melts at 74.5 to 76 C. From the aldehyde, the 2,4-dinitrophenylhydrazone can be prepared which, after recrystallization in alcohol, forms yellow crystals melting distinctly at 117-119 C.
The following example will serve to illustrate the invention. All parts shown are by weight. Example: A. Preparation of ethyl 2-acetamino-2-carb-ethoxy-4-pentenoate.
To a solution of 3.45 parts of sodium in 500 parts of absolute alcohol is added 32.7 parts of ethyl acetaminomalonate. The resulting solution is heated to reflux temperature. The solution becomes cloudy. When the reflux temperature is reached, 19.5 parts of allyl bromide is added over a fifteen minute interval. When the addition of allyl bromide is complete, the reaction mixture is heated under reflux for 91/2 hours. It is then cooled and the precipitated sodium bromide is removed by filtration. The weakly yellow filtrate is concentrated in vacuo.
The residual oil still contains a small amount of sodium bromide which is removed by filtration.
B. Ozonolysis of ethyl 2-acetamino-2-carb-ethoxy-4-pentenoate.
9 parts of the unsaturated ester are dissolved in 40 parts of absolute ethanol. Ozone is passed through the solution at 0 to 5 ° C until the reaction is complete. The alcoholic solution is then clear as water.
C. Ozonide reduction.
The alcoholic ozonide solution is added with 0.5 parts of palladium on charcoal and subjected to hydrogenation at room temperature and a pressure of about 1.75 kg / cm2. The reaction is stopped when the hydrogenation is complete. The catalyst is removed by filtration and the alcohol and volatile aldehyde (CH2O) are removed by evaporation in a vacuum. The residual oil crystallizes slowly on standing at room temperature. The crystalline product has a point. melting at 65-68 ° C. This product is purified by recrystallization from alcohol and melts clearly at 74.5-76 ° C. (uncorrected).
The fl-acetamino-fl, f dicarbethoxy-propion-aldehyde forms a 2,4-dinitrophenylhydrazone according to the usual methods. The crude derivative melts at 116 to 119 C and, after recrystallization from ethanol, at 117 to 119 C.
Instead of allyl bromide, other alkyl halides can also be used, such as allyl chloride or iodide. The ozonolysis is preferably carried out at 0 to 5 C in the presence of ethyl alcohol as solvent. Other solvents can, however, be used, such as acetone, ethyl acetate and the like. In addition, the temperature can be changed between the approximate limits of -10 to +20 C. The reduction of ozonide can be achieved by means of other catalysts, such as Raney nickel, and ethyl alcohol. used as a solvent for this reduction can be replaced by other solvents, for example by acetone.
F-acetamino-fl, fi-dicarbethoxy-propion-aldehyde is particularly useful as an intermediate for the synthesis of many amino acids, such as lysine, glutamic acid, ornithine and aspartic acid, as well as for synthesis of other organic compounds. Thus, for example, one can prepare the phenylhydrazone of the aldehyde and cyclize it to obtain α-acetamino-α-carb-ethoxy-α- (indol-3) -acetate which in turn can be converted to α-amino-α- (indol-3) -acetic acid.