Verfahren zur Herstellung von Pregnan-3,11,20-trion. Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von Pregnan-3,11,20- trion, einem wiehtigen Zwisehenprodukt zur Svntllece von Hormonen der --'"-ebenniei#en- rinde.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da- dureh gekennzeiehnet, dass A ll,la-pregnen- ,:,20-dion dureh Behandlung mit Bromaeet- a@ni(# in Gegenwart von Wasser in das Halo- genliydrin der Formel:
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übergeführt wird, das genannte Zwi.schien- produkt sodann durch Behandlung mit einem oxydierenden Mittel in 12-Brom-pregnan- 3,11,20-trion umgewandelt und aus letzterem durch Behandlung mit. reduzierenden Mitteln (las Halogen entfernt wird. Das Endprodukt kristallisiert in zu Drusell vereinigten Nadeln vom Smp. 151 bis<B>1560</B> C. Die spez. Drehung beträgt (a) D = + 119,50 20 (e = 1,03 in Aceton).
Das Ausgangsmaterial wird beispielsweise aus Pregnan-12-o1-2,20-.dion vom Smp. 182 bis 18-1o C durell Benzoylierung und ansehlie- ssende Abspaltung von Benzoesäure gewon nen. Als oxydierendes Mittel wird vorzugsweise Chromtrioxyd in Eisessig verwendet.
Das er findungsgemässe Verfahren wird im folgen clen durch eine bevorzugte Ausführungsform erläutert <I>Beispiele:</I> a) 650 mg ,A 11,1'-Pregnen-3,20-,dion vom Smp. 131 bis<B>1330</B> C wurden in 100 cm3 Ace ton aufgelöst, die Lösung mit 0,6 g N-Brom- aeetamid und 10 em3 Wasser versetzt und das Ganze bei 20 C stehengelassen. Die anfangs farblose Lösung färbte sieh nach einigen Stunden gelb, war aber naeh 12 Stunden wie der farblos.
Nach Zusatz von etwas Wasser wurde das Aeeton im Vakuum entfernt, wo bei die Hauptmenge des organisehen Mate rials sieh als harzige Masse an der Kolben wand ansetzte. Das Wasser wurde abgegossen und der Rüekstand zweimal mit wenig fri schem Wasser ausgewaschen.
Die vereinigten -\\'asehwässer wurden zweimal mit viel Äther # itus <B><U>-</U></B> e schüttelt und das Harz für sich mit wenig absolutem Äther versetzt, wobei reich liehe Mengen von Kristallen ungelöst blieben. Diese wurden abgenutseht, mit Äther gut aus gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
Das H.alogenhydrin wurde in Form von meist dreieckigen, farblosen Blättehen erhalten mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 238 bis 2450 C (unter Zersetzung).
b) .120 mg des kristallinen Halogenhydrins wurden in 25 ems mögliehst alkoholfreiem Chloroform suspendiert, mit 10 cm3 reinstem Eisessig und hierauf mit.
5 cln3 einer 2 o/oigen Chromtrioxyd-Eisessig-Lösung (= 100 mg Cr03) versetzt und 2 Stunden bei Zimmex't.em- peratur stehengelassen. Das Chloroform wurde sodann im Vakuum bei 200 C Bad temperatur möglichst weitgehend entfernt, der Rückstand mit 10 em3 Eisessig und 2,5 em3 2 o/oxger Chromsäurelösung versetzt und wie der bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Insofern nach 3 Stunden keine freie Chromsäure mehr nachweisbar ist., wird er neut 2,5 cm3 2 o/oige Chromsäurelösung 7uge- setzt und dies so oft wiederholt, bis nach 3stündigem Stehen sich noch deutlich Chrom säure nachweisen liess. Insgesamt sind hierzu etwa 21 em@ der 2 o/oigen Chromsäurelösung (= 420 mg Cr0 3) nötig.
Die Aufarbeitung nach einer üblichen Methode lieferte das 12-Brom-pregnan-3,11,20- trion in farblosen Blättchen vom Smp. 176 bis 184 C.
e) 240 mg des erhaltenen Ketobromids wurden in 10 enx3 Eisessig aufgelöst, mit -100 mg Zinkstaub versetzt und die -liseliung unter anhaltendem Umschwenken 15 Minuten auf 800 C erwärmt. Durch Filtrieren, Ein engen des Filtrates im Vakuum, Versetzen mit Wasser und Ausäthern wurde :das Pregnan- 3,11,20-trion in Form von zu Drusen ver einigten Nadeln vom Smp. 154 bis 1560 C erhalten.
Die illutterlaugen der Reaktionsstufe a.) wurden wie unter b) beschrieben oxydiert und das Oxydationsprodukt zusammen mit den Mutterlaugen der Reaktionsstufe b) ent- bromt. Hierdurch wurde neben einer 7usätz- lichen Menge von Pregnan-3,11,20-trion auch etwas .19,11-Pregnen-3,12,20-trion vom Smp. 184 bis 1860 C gewonnen.
Process for the preparation of pregnane-3,11,20-trione. The invention relates to a process for the production of pregnan-3,11,20-trione, a weighty intermediate product for the use of hormones of the - '"- ebenniei # en rind.
The method according to the invention is characterized in that A ll, la-pregnen-,:, 20-dione by treatment with Bromaeet- a @ ni (# in the presence of water into the halogen liydrin of the formula:
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is converted, the intermediate product mentioned is then converted into 12-bromo-pregnan-3,11,20-trione by treatment with an oxidizing agent and from the latter by treatment with. reducing agents (the halogen is removed. The end product crystallizes in needles combined to form Drusell with a melting point of 151 to 1560 C. The specific rotation is (a) D = + 119.50 20 (e = 1 , 03 in acetone).
The starting material is obtained, for example, from pregnane-12-01-2,20-.dione with a melting point of 182 to 18-10 C by benzoylation and the subsequent elimination of benzoic acid. Chromium trioxide in glacial acetic acid is preferably used as the oxidizing agent.
The method according to the invention is explained in the following by a preferred embodiment <I> Examples: </I> a) 650 mg, A 11,1'-pregnene-3,20-, dione of melting point 131 to 1330 </B> C were dissolved in 100 cm3 of acetone, 0.6 g of N-bromoetamide and 10 em3 of water were added to the solution, and the whole thing was left to stand at 20 ° C. The initially colorless solution turned yellow after a few hours, but was colorless like that after 12 hours.
After adding a little water, the acetone was removed in vacuo, where the main amount of the organic material was attached to the wall of the flask as a resinous mass. The water was poured off and the residue was washed out twice with a little fresh water.
The combined - \\ 'aseh waters were shaken twice with a lot of ether # itus <B><U>-</U> </B> e and the resin was mixed with a little absolute ether, with abundant amounts of crystals remaining undissolved . These were removed, washed off well with ether and then dried in vacuo.
The halohydrin was obtained in the form of mostly triangular, colorless leaves with a melting point of approximately 238 to 2450 C (with decomposition).
b) .120 mg of the crystalline halohydrin were suspended in 25 ems as possible alcohol-free chloroform, with 10 cm3 of the purest glacial acetic acid and then with.
5 cln3 of a 2% chromium trioxide glacial acetic acid solution (= 100 mg Cr03) were added and the mixture was left to stand for 2 hours at room temperature. The chloroform was then largely removed in vacuo at a bath temperature of 200 ° C., the residue was treated with 10 cubic meters of glacial acetic acid and 2.5 cubic centimeters of chromic acid solution and left to stand again at room temperature.
If free chromic acid is no longer detectable after 3 hours, another 2.5 cm3 2% chromic acid solution is added and this is repeated until after 3 hours of standing chromic acid can still be clearly detected. A total of about 21 em @ of the 2% chromic acid solution (= 420 mg Cr0 3) are necessary for this.
Working up by a customary method yielded the 12-bromo-pregnane-3,11,20-trione in colorless leaflets with a melting point of 176 to 184 C.
e) 240 mg of the ketobromide obtained were dissolved in 10 enx3 glacial acetic acid, -100 mg zinc dust was added and the solution was heated to 800 ° C. for 15 minutes while swirling continuously. By filtering, narrowing the filtrate in vacuo, adding water and extracting ether, the following was obtained: the pregnan-3,11,20-trione in the form of needles with a melting point of 154 to 1560 ° C. which were combined to form drusen.
The mother liquors from reaction stage a.) Were oxidized as described under b) and the oxidation product was defbrominated together with the mother liquors from reaction stage b). As a result, in addition to an additional amount of pregnane-3,11,20-trione, some 19,11-pregnene-3,12,20-trione with a melting point of 184 to 1860 ° C. was obtained.