Verfahren zur Herstellung eines neuen Benzoesäureesters. Die Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung eines neuen Benzoe- säureesters, nämlich des 1-Cyklohexylamino- propyl- (2) -benzoats.
Die neue Verbindung und deren Salze sind wertvolle technische Produkte und wirksame Lokalanästhetika, welche einen hohen Wir kungsgrad mit verhältnismässig geringer Toxi- zität verbinden und eine verhältnismässig ge ringe Reizwirkung ausüben.
Der genannte Benzoesäureester wird er findungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Benzoylierungsmittel, welches das Radikal
EMI0001.0012
liefert, wie z. B. Benzoesäureanhy- drid oder ein Benzoylhalogenid, mit 1-Cyklo- hexylamino-propanol-2 umsetzt.
Man kann auch von einem Salz des 1-Cyklo- hexylamino-propanols-2 ausgehen. Wenn an Stelle der freien Base ein Salz des Esters anfällt, so kann daraus die freie Base durch Behandlung mit Alkali freigesetzt werden. Die Reaktion zwi schen dem Benzoesäureanhydrid oder dem Benzoylhalogenid und dem 1-Cyklohexylamino- propanol-2 kann gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenier- ten niedrigen Paraffinkohlenwasserstoff, z. B.
Chloroform oder Methylenchlorid, durchge- i führt werden. Line vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, das Aminoalkanol in einem inerten Lösungsmittel zu lösen und dann in sein Salz überzuführen,
wobei man zur Her- Stellung des Chlorhydrates die Lösung unter Kühlen mit trockenem Chlorwasserstoffgas sättigt und hernach der Lösung eine ä.qui- molare Menge des in der gleichen Menge des gleichen Lösungsmittels gelösten Benzoylie- rungsmittels zuzusetzen und das Reaktions gemisch am Rückfluss zu erhitzen. Nach Be endigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die freie Base wird erhalten, indem man das in Wasser suspen dierte Reaktionsprodukt mit einer genügenden Menge eines Alkalis, wie Natriumkarbonat Monohydrat behandelt.
Beispiel: Eine Lösung von 0,1 Mol 1-Cyklohexyl- amino-propanol-2 in 30 g Chloroform wird unter Kühlen mit trockenem Chlorwasserstoff- gas gesättigt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 0,1 Mol Benzoylha.logenid in 30 g Chloroform und erhitzt während mehreren Tagen an einem gegen Luftfeuchtigkeit ge schützten Rückflusskühler auf dem Dampfbad. Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuum destillation entfernt, während die Mischung auf dem Wasserbad erwärmt wird.
Zum sirupartigen Rückstand gibt man Benzol, wor auf das Reaktionsprodukt, nach Entfernung des Benzols durch Vakuumdestillation, kri stallisiert. Der kristalline feste Rückstand wird mit wasserfreiem Äther gewaschen, um etwa nicht umgesetztes Benzoylchlorid zu ent fernen. Das so erhaltene 1-Cyklohexylamino- propyl-(2)-benzoat-chlorhydrat stellt nach zweimaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol eine weisse, kristalline Substanz dar, die bei 177 bis 178,5 C schmilzt.
Aus dem Chlorhydrat stellt man die freie Base her, indem man das Chlorhydrat in einer kleinen Menge Alkohol löst oder suspen diert, mit Wasser verdünnt und mit einem über die stöehiometrische Menge hinausgehen den Übersehuss an Natriumkarbonat behan delt. Die freigesetzte freie Base wird dann mit Benzol extrahiert und aus dieser Lösung in üblicher Weise isoliert.
Die erfindungsgemäss erhaltene anästhe- tisch wirkende Verbindung wird für thera peutische Zwecke gewöhnlich in Form eines ihrer Salze, z. B. des Chlorhydrats, Sulfats, Sulfamats, Tartrats, Glykolats usw., verwen det, da das freie Amin in Wasser ziemlich schwer löslich ist.
Das gewählte Salz sollte in Wasser genügend löslich sein, um in der gewünschten Konzentration, die üblicherweise im Bereich von 1 % oder weniger liegt, voll- ständig löslich zu sein.
Process for the preparation of a new benzoic acid ester. The invention relates to a process for the production of a new benzoic acid ester, namely 1-cyclohexylaminopropyl (2) benzoate.
The new compound and its salts are valuable technical products and effective local anesthetics, which combine a high degree of effectiveness with relatively low toxicity and exert a relatively low irritant effect.
Said benzoic acid ester is produced according to the invention by using a benzoylating agent which contains the radical
EMI0001.0012
supplies, such as B. benzoic anhydride or a benzoyl halide, with 1-cyclohexylamino-2-propanol.
One can also start from a salt of 1-cyclohexylamino-2-propanol. If a salt of the ester is obtained instead of the free base, the free base can be liberated therefrom by treatment with alkali. The reaction between the benzoic anhydride or the benzoyl halide and the 1-cyclohexylaminopropanol-2 can, if desired, be carried out in an inert solvent such as a halogenated lower paraffinic hydrocarbon, e.g. B.
Chloroform or methylene chloride, be carried out. Line advantageous procedure is to dissolve the aminoalkanol in an inert solvent and then convert it into its salt,
where the solution is saturated with dry hydrogen chloride gas while cooling, and an equimolar amount of the benzylation agent dissolved in the same amount of the same solvent is then added to the solution and the reaction mixture is refluxed. After the reaction has ended, the solvent is removed in vacuo and the free base is obtained by treating the water-suspended reaction product with a sufficient amount of an alkali, such as sodium carbonate monohydrate.
Example: A solution of 0.1 mol of 1-cyclohexylamino-propanol-2 in 30 g of chloroform is saturated with dry hydrogen chloride gas while cooling. A solution of 0.1 mol of Benzoylha.logenid in 30 g of chloroform is added to this solution and heated for several days in a reflux condenser protected against atmospheric moisture on the steam bath. The solvent is then removed by vacuum distillation while the mixture is heated on the water bath.
Benzene is added to the syrupy residue, and the reaction product is crystallized after removal of the benzene by vacuum distillation. The crystalline solid residue is washed with anhydrous ether in order to remove any unreacted benzoyl chloride. The 1-cyclohexylaminopropyl (2) benzoate chlorohydrate obtained in this way is a white, crystalline substance which melts at 177 to 178.5.degree. C. after being recrystallized twice from absolute alcohol.
The free base is prepared from the chlorohydrate by dissolving or suspending the chlorohydrate in a small amount of alcohol, diluting it with water and treating the excess of sodium carbonate with an excess of sodium carbonate that goes beyond the stoehiometric amount. The released free base is then extracted with benzene and isolated from this solution in the usual way.
The anesthetically active compound obtained according to the invention is usually used for therapeutic purposes in the form of one of its salts, eg. B. of the chlorohydrate, sulfate, sulfamate, tartrate, glycolate, etc., verwen det, since the free amine is rather sparingly soluble in water.
The salt chosen should be sufficiently soluble in water to be completely soluble in the desired concentration, which is usually in the range of 1% or less.