Procédé pour la fabrication de la désoxyéphédrine-sulfacétamide. L'action bactériostatique de la para-amino- benzènesulfonamide (appelée aussi sulfanyl- amide) et de quelques-uns de ses dérivés, tels que le sulfathiazol, la sulfadiazine et la sulfa- cétamide de formule '
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est bien connue. Ces drogues appartiennent toutes à la classe des composés communément. appelés sulfamides.
Elles ont été largement employées dans le traitement et la prévention de plusieurs types d'infections causées par les formes coccus d'organismes pathogènes.
Du fait des solubilit.és limitées des sulf amides dans les liquides qui peuvent être utilisés sur les tissus animaux vivants, ces drogues ont eu un emploi principalement sous forme solide. Elles ont été utilisées sous forme de poudres sèches, de tablettes, de pommades et de gelées (ces dernières étant des mélanges de la drogue solide avec des véhicules émol lients), et de suspensions du solide dans des milieux aqueux ou d'autres milieux liquides.
Les suspensions aqueuses ne sont pas sa tisfaisantes pour de nombreuses raisons. La drogue, pour être efficace, doit avant tout être en solution. Si la suspension est appli quée sur une surface, le liquide sèche en lais sant la sulfamide solide qui a les propriétés irritantes indésirables de tout, corps solide étranger. Des solutions de certaines sulf amides ont été préparées en dissolvant les sels de sodium dans l'eau. Comme les sulf amides sont des acides faibles, les solutions de leurs sels alcalins sont toujours alcalines, ayant un px compris entre 8,4 et 11,0. Cette alcalinité est irritante pour les surfaces déli cates comme les muqueuses du nez et des yeux.
0n a trouvé que l'on peut obtenir des com posés hydrosolubles et présentant à la fois. des propriétés bactériostatiques et vasocons- trictrices, en faisant réagir en présence d'un solvant les Nï acyl-para-aminobenzènesulfon- amides avec des amines vasoconstrictrices, telles que l'éphédrine, la désoxyéphédrine, la 3,4-dihydroxyphényl-propanolamine,
l'a-hy- droxy-p - méthylaminoéthyl-3-hydr oxybenzène et l'adrénaline (épinéphrine).
Le présent brevet a pour objet un procédé pour la fabrication de l'un de ces composés, à savoir la désoxyéphédrine-sulfacétamide. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir de la N,-acétyl-para-aminobenzènesul- fonamide avec de la désoxyéphédrine en pré sence d'un solvant.
On peut utiliser comme solvant tout li quide clans lequel les réactifs sont solubles et qui ne réagit pas avec ces réactifs ni avec le produit obtenu. De nombreux solvants orga niques usuels peuvent convenir. On obtient de bons résultats avec le méthanol et l'étha nol.
Les propriétés vasoconstrictrices de la désoxyéphédrine sont conservées clans son dé- rivé su1facétamidé et elles sont particulière ment désirables dans le traitement de la mu queuse nasale.
On peut faire réagir la \T,-acétyl-para- aminobenzènesulfonamide avec la désoxyéphé- drine dans des proportions équimoléculaires, on obtient ainsi des solutions pratiquement neutres et qui peuvent être traitées de ma nière à les rendre même légèrement acides sans précipiter la sulfamide. Par exemple, il est possible de préparer une solution aqueuse ayant à la fois une action bactériostatique et vasoconstrictrice et d'un pg de 6,5.
La sulfa- cétamide est soluble dans l'eau aux tempéra tures ordinaires jusqu'à une concentration d'environ 1 %o seulement. Le composé désoxy- éphédrine-sulfacétamide par contre a une so lubilité suffisante pour que l'on puisse pré parer des solutions titrant plais de 10,11,/ de sulfacétamide.
Ce composé peut être isolé sous forme solide. En pratique, lorsque l'on désire obtenir -une solution dudit composé, il n'est pas né cessaire de l'isoler d'abord à l'état solide sec, car on peut préparer la solution en mélan geant de la désoxyéphédrine, de la NTï acéty 1 sulfamide et de l'eau, ou en mélangeant im sel de ladite amine et im acide, avec uri sel de la Nï acétyl-sulfamide et une base dans la quantité voulue d'eau.
Par exemple, une solu tion peut être préparée en mélangeant en proportions équimoléculaires la désoxyéphé- drine et la Nï acéti 1-p-aminobenzènesulfon- amide (sulfacétamide) avec de l'eau, ou en mélangeant le chlorhydrate de désoxyéphé- drine et le sel de sodium de la sulfacétamide avec de l'eau.
Dans la désoxyéphédrine-sulfacétamide, l'alcaloïde et la sulfamide sont sensiblement dans le rapport de 1 partie de désoxy éphé- drine pour 1,44 partie de sulfacétamide. En pratique, il a été reconnu préférable d'avoir à sa disposition ime solution de traitement présentant une action thérapeutique dans la quelle l'effet bactériostatique est plus pro noncé, comparativement à l'effet vasoconstric teur, que celui qui résulte de la seule pré sence du composé désoayéphédrine-sulfacét- amide.
La teneur en désoxyéphédrine d'une telle solution devrait être par exemple 0,5 à 1%o, et sa teneur en sulfamide de 2,5 'a 5/0b,', avec un rapport d'environ 5 à 1 entre la sulf amide et le vasoconstricteur. Une solution du composé obtenu par le présent procédé peut aisément être amenée à satisfaire à ces conditions; il suffit de la compléter par une adjonction de la quantité désirée de sulf amide, de préférence sous forme clé son sel de sodium, adjonction qui permet de maintenir neutre ou même légèrement acide le pli de la solution, sans qu'il en résulte aucune précipi tation. Cela n'était pas possible avec les pro duits thérapeutiques connus.
Si des solutions ayant une concentration efficace en sulfamide étaient désirées, il était. nécessaire de les alca liniser à un px d'au moins 8,4, et cette alca linité est irritante pour les muqueuses.
Le procédé selon l'invention peut être exé cuté comme indiqué dans les exemples sui vants Exemple <I>I:</I> Une solution de 1.,07 g (0,005 molécule) de sulfacétamide dans 10 cm:# d'alcool méthy lique est mélangée avec une solution de 0,825 g (sensiblement 0,005 molécule) de dés- oxyéphédrine dans 10 cm d'alcool méthyli que. L'alcool est éliminé par distillation ail bain-marie. Le résidu gommeux ne cristallise pas spontanément ou en un temps déterminé.
Cette matière gommeuse est reprise dans 1.5 em3 environ d'acétate d'éthyle, en eliauf- fant. Par refroidissement, la. désoxy éphé- cirine-sulfacétamide qui cristallise contient de l'acétate d'éthvle de cristallisation.
Ce dernier peut être éliminé par chauffage à 78 C, sous une pression de 40 mm. La dés- oxy6phédline-sulfacétamide obtenue fond à 65-67 C.
Exemple <I>II:</I> On dissout 0,84 g d'hydroxyde de sodium dans 185 cm- d'eau distillée, et on ajoute à la solution 4,514 g de sulfaeétamide. Après dissolution de cette dernière, on ajoute 1,0 g de chlorhydrate de désoxyéphédrine. A la so- lution obtenue, on ajoute 0,10 g de para- hydroxybenzoate de méthyle, 0,336 g de chlo rure de sodium et 0,20 g de thiosulfate de sodium. On ajoute finalement de l'eau distillée en quantité suffisante pour obtenir 200,0 cm",.
Les agents réducteurs, tels que le thio- sulfate de sodium ou le métabisulfite de so dium, sont utilisés pour empêcher l'oxydation de la sulfacétamide en produits dangereux, l'oxydation se manifestant par une décolora tion. Le para-hydroxybenzoate de méthyle est utilisé comme conservateur pour empêcher la croissance de tout. organisme. Le chlorure de sodium est utilisé pour isotoniser les solu tions. Des agents colorants ou des correctifs du goût, peuvent être ajoutés si on le désire.
La solubilité de la désoxyéphédrine-sulf- acétamide est supérieure aux solubilités de la, désoxyéphédrine et de la sulfacétamide. Il est ainsi possible, dans des buts spéciaux, de pré parer des solutions ayant une teneur en dés- oxyéphédrine supérieure à celle qu'on peut obtenir dans l'eau, bien que les concentrations communément utilisées chez l'homme ne soient pas suffisamment élevées pour nécessi ter l'usage de cette propriété.