Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi- guanid-Derivates, nämlich des, Nl-p-Chlor- hhenyl-N@-isopropyl-biguanids, welches sieh als Chemotherapeutikum oder als Zwischen produkt für Chemotherapeutika. eignet. Es ist insbesondere ein wertvolle' Antimalaria mittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man p.-Chlor-phe- nylgua.nidin mit Isopropylcyanamid zur Um setzung bringt.
Der Endstoff hat. einen Smp. von 129 C. Er bildet ein Acetat, das, aus Aceton kristal lisiert, bei 184 bis 185 C schmilzt, und ein Hydrochlorid, das aus Wasser in Form von Nadeln vorn Stnp. 243 bis 244 C kristalli siert.
Die Reaktion wird z-#veekmässig durch Er hitzen der vereinigten R.ea.ktionsteilnehmer, gc@wünschtenfa.lls in Gegenwart eines Lö- sungs- bzw. Verdünnungsmittels ausgeführt.
Das p-Chlor-phenylgua.nidin kann ge- wünschtenfalls in Form eines ,Salzes, bei spielsweise des Hydrochlorids, Carbonats oder Sulfats, verwendet werden. Das lsopro- pyleyanamid kann ebenfalls in Form eines Salzes verwendet werden, in welchem Fall zweckmässig auch das p-Clilor-phenylguani- din in Form eines Salzes zur Anwendung ge langt..
Das als Ausgangsmaterial verwendete p- Chlor-phenylguanidin kann durch Konden- sation von p-Clilor-anilin-hydrochlorid mit. Cy anamid, beispielsweise nach dem von Braun (Journal of the American Chemical Society, <B>1933,</B> 55, Seite 1282) beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Das Isopropylcyanamid kann beispiels- weise: nach dem von MCKee (American Che- mical Journal, 1906, 36, Seite 208) beschrie benen Verfahren, nämlich durch Umsetzung von Isopropylamin und einem Cyanhalo- genid, hergestellt werden.
Es ist eine Flüs- sigkeit., die nicht genügend beständig ist, um durch Destillation gereinigt werden zu kön nen. Das Reaktionsprodukt kann jedoch ohne vorherige Reinigung für dass erfindungs- g o emässe Verfahren verwendet werden.
Das nach dem erfindungsgemässen Ver fahren erhaltene Nl-p-Chlor-phenyl-N -iso- propyl-biguanid ist eine starke Base, die mit organischen und anorganischen Säuren Salze bildet, wel'ehe in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. DiescSalze können durch Lösen des Biguanids in wässrigen Lösungen der Säure und durch anschliessendes Ab dampfen des Wassers hergestellt werden.
Zweckmässiger werden sie jedoch in trockener Form erhalten, indem man die Komponenten in einem organischen Lösungsmittel, bei spielsweise in Aceton oder in einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, ver mischt. Auf diese Weise lassen sich leicht beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Me thansulfonsäure, Methyl!en- disalicylsäure, Methylen-bis-2,3,-oxynaphtoe- säure und Salzsäure, herstellen.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile.
Beispiel <I>1:</I> 8,5 Teile p-Chlor-phenylguanidin und 4,2 Teile Isopropylcyanamid werden vermischt und während 21/2 Stunden bei 85 bis 90 C erhitzt.
Man löst die auf diese Weise erhal tene kristallisierte Masse in 40 Teilen wäss- riger 7 % iger Salzsäure und neutralisiert hier auf die Lösung mit wässrigem Ammoniak. wobei das schwer lösliche Hydrochlorid<B>des</B> <B><I>Ni</I></B> - p - Chlor - phenyl .# N<B><I>'</I></B> -is opropyl-biguanids ausfällt.
Dieses Salz wird abfiltriert und in wässriger 7%iger Salzsäure wieder gelöst, worauf die Lösung mit wässriger Natrium- hydroxydlösung alkalisch gestellt wird, wo bei N'-p-Chlor-phenyl-N'-isopropyl-biguanid in Form kheiner, farbloser Platten ausfällt. Diese werden abfiltriert und getrocknet. Sie schmelzen bei 1290C.
<I>Beispiel 2:</I> Man vermischt 8,5 Teile p-Chlor-phenyl- guanidin, 4,2 Teile Isopropylcyanamid und 10 Teile n-Butanol und erhitzt das Gemisch während zwei Stunden, bei Siedetemperatur unter Rückfluss. Das Gemisch wird hierauf abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Man versetzt mit 50 Teilen Äther und extra hiert das Gemisch hierauf mit 200 Teilen 7 % iger Salzsäure.
Der wässrige Extrakt wird dann mit Ammoniak neutralisiert, wobei sich das rohe Biguanid-hydrochlorid abscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert und in 100 Teilen 7 % iger Salzsäure wieder gelöst. Man stellt die Lösung mit Natriumhydroxyd stark alkalisch, filtriert das abgeschiedene freie Biguanid ab,
trocknet und kristaIlisiert es aus T'oluol um. Man erhält auf diese Weise <B><I>Ni</I></B> - p - Chlor-plhenyl-N'-isopropyl-biguanid in FoTm farbloser Platten vom Smp. 129 C.
<I>Beispiel 3:</I> Man vermischt 10,3 Teile p-Chlor-phenyl- guanidin-hydrochlorid, 8,5 Teile p-Chlor- phenylguanidin, 4,2 Teile Isopropylcyanamid und 2.0 Teile n-Butanol und erhitzt das Ge misch während eineinhalb Stunden bei Siede- temperatur unter Rückfluss. Man kühlt das Reaktionsgemisch hierauf ab, versetzt es mit 50 Teilen Äther und filtriert.
Die auf diese Weise erhaltene Äther-Butanol-Lösung wird mit 50 Teilen 7%iger wässriger Salzsäure extrahiert. Man neutralisiert den sauren Ex trakt mit Ammoniak und filtriert das abge schiedene rohe Biguanidhydrochloi-id ab, wel ches, wie in Beispiel 2 beschrieben, in die freie Base übergeführt wird.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for the production of a biguanide derivative, namely Nl-p-chlorohhenyl-N @ -isopropyl-biguanide, which is used as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for chemotherapeutic agents. suitable. It is especially a valuable antimalarial agent.
The process according to the invention is characterized in that p.-chloro-phenylgua.nidine is reacted with isopropylcyanamide.
The end product has. has a melting point of 129 C. It forms an acetate which, crystallized from acetone, melts at 184 to 185 C, and a hydrochloride which is produced from water in the form of needles at the front Stnp. 243 to 244 C crystallized.
The reaction is carried out by heating the combined reaction participants, gc@wünschtenfa.lls, in the presence of a solvent or diluent.
The p-chlorophenylgua.nidine can, if desired, be used in the form of a salt, for example the hydrochloride, carbonate or sulfate. The isopropyl yanamide can also be used in the form of a salt, in which case the p-Clilor-phenylguanidine is also expediently used in the form of a salt.
The p-chlorophenylguanidine used as the starting material can by condensation of p-chloro-aniline hydrochloride with Cy anamide, for example by the method described by Braun (Journal of the American Chemical Society, 1933, 55, page 1282).
The isopropylcyanamide can, for example: be prepared by the process described by MCKee (American Chemical Journal, 1906, 36, page 208), namely by reacting isopropylamine and a cyanide halide.
It is a liquid that is not sufficiently stable to be purified by distillation. However, the reaction product can be used for the process according to the invention without prior purification.
The Nl-p-chloro-phenyl-N -isopropyl-biguanide obtained by the process according to the invention is a strong base which forms salts with organic and inorganic acids, which in many cases are readily soluble in water. These salts can be produced by dissolving the biguanide in aqueous solutions of the acid and then evaporating the water.
However, they are more conveniently obtained in dry form by mixing the components in an organic solvent, for example in acetone or in an alcohol in which the salts are sparingly soluble. In this way, for example, the salts with acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, methyl! Enedisalicylic acid, methylene-bis-2,3, -oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.
In the following examples, the parts mean parts by weight.
Example <I> 1 </I> 8.5 parts of p-chloro-phenylguanidine and 4.2 parts of isopropylcyanamide are mixed and heated at 85 to 90 ° C. for 21/2 hours.
The crystallized mass obtained in this way is dissolved in 40 parts of aqueous 7% strength hydrochloric acid and the solution is neutralized with aqueous ammonia. where the sparingly soluble hydrochloride <B> des </B> <B><I>Ni</I> </B> - p - chlorine - phenyl. # N <B> <I> '</I> </ B> -is opropyl-biguanids precipitates.
This salt is filtered off and dissolved again in aqueous 7% hydrochloric acid, whereupon the solution is made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution, where with N'-p-chlorophenyl-N'-isopropyl-biguanide precipitates in the form of colorless plates . These are filtered off and dried. They melt at 1290C.
<I> Example 2: </I> 8.5 parts of p-chlorophenylguanidine, 4.2 parts of isopropylcyanamide and 10 parts of n-butanol are mixed and the mixture is refluxed for two hours at the boiling point. The mixture is then cooled, whereupon crystals separate out. 50 parts of ether are added and the mixture is then extracted with 200 parts of 7% hydrochloric acid.
The aqueous extract is then neutralized with ammonia, the crude biguanide hydrochloride separating out. The crystals are filtered off and redissolved in 100 parts of 7% hydrochloric acid. The solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide, the separated free biguanide is filtered off,
dries and crystallizes it from toluene. This gives <B><I>Ni</I> </B> - p - chlorophenyl-N'-isopropyl-biguanide in form of colorless plates with a melting point of 129 C.
<I> Example 3: </I> 10.3 parts of p-chlorophenylguanidine hydrochloride, 8.5 parts of p-chlorophenylguanidine, 4.2 parts of isopropylcyanamide and 2.0 parts of n-butanol are mixed and the mixture is heated Ge mixed for one and a half hours at the boiling point under reflux. The reaction mixture is then cooled, 50 parts of ether are added and the mixture is filtered.
The ether-butanol solution obtained in this way is extracted with 50 parts of 7% strength aqueous hydrochloric acid. The acidic extract is neutralized with ammonia and the separated crude biguanide hydrochloride is filtered off, which, as described in Example 2, is converted into the free base.