Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. Seit 1933 ist die Konstitution des Vit amins A bekannt (Karrer, Helvetiea Chimica Acta, Band 16 [1933], S. 557). Seither sind vi le Versuche zur synthetischen Darstellung vitamin-A-wirksamer Verbindungen durch geführt worden.
@So wurde 1942 vorgeschla gen, aus 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) auf fol gendem Wege Verbindungen von der Kon stitution des Vitamins A herzustellen (Heil- bron, Journal of the Chemical Society Lon don [1942], .S.727):
Anlagerung von Ace tylen und Methyl-0, -alkoxy-äthy 1-keton bzw. dessen Kondensationsproduktes, anionotrope Umlagerung, partielle Hydrierung der Drei- fa.chbindung und Wasserabspaltung zu irgendeinem Zeitpunkt der Synthese. Bisher ist diesbezüglich kein greifbarer Erfolg mitgeteilt worden. ähnliche Wege zur Dar stellung von Vitamin A und Vitamin-A- Ester beansprucht N.
Milos in den amerika; rl.ischen Patentschriften Nr. 2369156, 2369160 bis 2369168 und 2382085. Dabei wird aber dem Aldehyd C14Ht#,0 eine unzutreffende Strukturformel zugeschrieben und als Folge übersehen, dass die Kondensationsprodukte vorgängig der Dehydratisierung einer Allyl- umlagerung unterworfen werden müssen.
Das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A von 20 gohlenstoffatomen wird dabei von N. Milas stufenweise aufgebaut aus dem C"-Aldehyd durch Acetylenanlagerung und; gegebenenfalls nach vorangehender Wa,soer- abspaltung, durch. Kondensation der gebil deten Verbindung mit 16 Kohlenstoffatomen mit M ethylvinylketon oder mit Estern von 14Oxy-butanon-(3).
Es wurde nun gefunden, dass man ein fvita-min-A-wirksames Pentaen dadurch er halten kann, dass man 1--Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9- [ 2', 6', 6' - trimethyl-cyclohexen- (1') -y1] - nona.dien-(2,7)-in-(4) durch Einwirkung von 1 Mol Wassierstoff an der Dreifachbindung zum 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl- cyclohexenyl - nonatrien - (2,4,7)
hydgriert, hierauf die endständige Hydroxylgruppe ver- estert, eine Allylumlagerung vornimmt, an schliessend .aus der erhaltenen Verbindung den 8ständigen Substituenten zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom abspal tet und darauf den erhaltenen Vitamin-A- Ester verseift.
Die Synthese verläuft nach folgendem Formelschema:
EMI0002.0001
Als Ausgangsverbindung für das vorlie gende Verfahren dient 1-Oxy-3,7-dimethyl- 6 - oxy - 9 - [2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(1')- yll-nonadien-(2,7)-.in-(4). Diese Verbindung kann durch Kondensation von 4-[2',6',6'-Tri- methyl-cyclohexen-i(1')-yl]'- 2-methyl-buten- (2)-al-(1) mit 1=Oxy-3-methyl-penten-(2)-in- (4)
nach Grignard hergestellt werden. Das 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- trimetliyl-cycloh.exen-(1') -yll -nonadien-(2,7)- in.-(4) wird der partiellen Hydrierung der Dreifachbindung unterworfen. Hierzu sind die bei Polyenverbindungen gebräuchlichen Mittel anwendbar.
Zweckmässig erfolgt die Wasserstoffaddition durch katalytische Ily- drierung in Gegenwart von Palladiurmkata- lysatoren, wie beispielsweise Pall@adium-Cal- ciumcarbonat und Palladium-Bariumsulfat; Palla.diumkohle, an die vor Gebrauch Chino- lin absorbiert wurde, ist besonders geeignet. Die Wasserstoffzufuhr wird nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unter brochen.
Das hydrierte Produkt, 1=Oxy-3, 7- dimethyl- 6 -#oxy- 9 -trimethylcyclohexenyl-no- natrien-(2,4,7), russ nicht isoliert und ge reinigt werden. Es ist ein viskoses, gelbliches Öl, das. keine Ultraviolettstrahlen von grösse rer Wellenlänge als 260 mA absorbiert und sich in Ars.entrichlorid mit blauer Farbe löst.
EMI0003.0045
In denn, durch partielle Hydrierung ge wonnenen Kondensationsprodukt II wird nun zweckmässig die endständige Hydroxyl- gruppe zuerst durch partielle Veresterung geschützt und hierauf der Ester mit einem eine Allylumlagerung (Hückes., Theoretische Grundlagen der organischen Chemie, 3.
Auf lage, Band I, S. 277 usw., Leipzig 1940) be wirkenden Mittel behandelt, das gegebenen falls gleichzeitig eine Substituierung der 6ständigen Hydroxylgruppen bewirkt, wobei der 6ständige Substituent in die 8-Stellung und die benachbarte Doppelbindung in die 6-Stellung wandern.
Man wählt zweckmässig eine Methode, bei welcher keine unerwünsch ten Nebenreaktionen (Polymerisation und dergleichen) eiiitreten. Die endständige Hy- droxylg rupfe kann z.
B. durch Einwirkung von 1 Mol eines organischen Acylierungs- mittels, wie eines niederen Fettsäureanhydri- des, Acetylchlorid, Palmitinsäurechlorid oder ss-Naphthoesäurechlorid, verestert werden. Die Allylumlagerung kann z.
B. mit einem Äqui valent eines Phosphorhalogenides bei tiefer Temperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bewerkstelligt werden; für diese Umsetzung hat sich Phosphortribromid besonders:
bewährt. Man kann aber auch die Verbindung II mit überschüssigem Acylie- rungsmittel behandeln (Einwirkung von Fett- säureanhydriden, Palmitinsäurechlorid oder ss-Naphthoesäurechlorid), zum Zwecke, so wohl die Veresterung der endständigen Hydr- oxylgrüppe a;ls auch die Verlagerung der Doppelbindung herbeizuführen.
Die Allyl- umlagerung kann auch ohne Substitution ausgeführt werden, z. B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, zweckmässig in Gegenwart eines wasserab spaltenden Mittels. Die Reaktionsprodukts dürften der Formel IV entsprechen. Eine Isolierung ist nicht erforderlich.
Die Haloge- ni.de sind wenig beständig; sie sind nicht destillierbar; die Bromverbindungen dunkeln beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur. Insofern die in der nächsten Reaktionsstufe vorzunehmende Abspaltung nicht schon unter den Umlagerungsbedingungen erfolgt (z. B.
Wasserabspaltung aus dem 8-Oxy-tetraen [IV] unter den Umlagerungsbedingungen), ist besonders bei den Halogeniden- alsbaldige Weiterverarbeitung angezeigt.
Zur Einführung einer neuen Doppelbin dung in die Verbindung IV wird der 8stän- dige Substituent zusammen mit 1 benachbar ten Wasserstoffatom abgespalten, wofür die üblichen Methoden angewandt werden kön nen (Houben-Weyl, Methoden der organi schen Chemie, Band II, S.
947-954, Leipzig 1925), insofern das gesuchte Pentaen (Vit amin A) dabei beständig isst. Eine 8äureab- spaltung kann durch Einwirkung basischer Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, erfolgen; für eine Halo- genwasserstoffabspaltung kann z. B.
Kalium- carbonat in siedendem Aceton, für eine Car- bonsäurea13spaltung Erhitzen. im. Vakuum angewendet werden. Es ist vorteilhaft, dabei Bedingungen zu wählen, bei welchen die ab gespaltene Säure laufend aus dem Umset- zungsgemisch ausgeschieden wird.
Eine Wasserabspaltung erfolgt bei Erhitzen. mit wasserabspaltenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels; man känn z. B. ohne Isolierung des Zwi- stheriproduktes (IV) die Verbindung III in einem inerten Lösungsmittel vom Siedepunkt zwischen 80 und 150 C, wie z.
B. Xylol, in Gegenwart einer geringen Menge Jod kochen. Das Erzeugnis entspricht der Formel V. Die erhaltenen Vitamin-A-Ester (V), welche sich durch ihre iStabilität auszeichnen und selbst auch Vitamin-A-Wirkung aufweisen, können in an- sich üblicher Weise zum Vitamin A (VI) verseift werden.
Nach den vorstehend erläuterten Ausfüh- rungsformen der Erfindung erhält man Vit- amin A, welches die gleichei biologische Wirk samkeit besitzt wie das aus natürlichen Materialien gewonnene Vitamin A.
Das Ver fahrensprodukt ist gekennzeichnet durch, das im Ultraviolettspektrum bei 328 mu auftre tende -Absorptionsmaximum und durch die für Vitamin A charakteristischen Farbreiak- tionen mit Antimontrichlorid (Absorptions- maxima.bei 620 und 580 my), Arsentrichlorid,
chlorwasserstoffhaltigem Aluminiumsilikat und Trichloressi.gsäure. - Das Reaktionsprodukt kann nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natürlichen Materialien. gewonnene Hochkon zentrate von Vitamin A (Trennen zwischen Lösungsmitteln, chromatographische Adsorp- tion, schonende Destillation und gristallisa tion)
.Die Produkte sind, genau wie natür liches Vitamin A, vor dem zerstörenden Ein- flüss von Licht, Luft und Hitze zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxy- Üantien, welche auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein kön nen;
als Antioxydantien eignen sich bee'on- -ders Tocopherole, Das so gewonnene Vitamin A soll als Arzneimittel verwendet werden.
Beispiel <I>1:</I> 10 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9- [ 2', 6', 6' - trimethyl-cyclo:hexen-(1') -yll - nonadien-(2,7)-in-(4) werden in 100 Raum teilen Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0,3 Gewichtsteilen.4%igem Palladium- Calciumearbonat-gatalysator mit 0,
2 Ge wichtsteilen Pyridin in einer Wasserstoff atmosphäre hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mal Wasserstoff wird die Hydrierung un terbrochen, worauf das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert wird.
Beim Ein dämpfendes Lösungsmittels erhält mann in quantitativer Ausbeute 1-Oxy-3,7-dimethyl- 6 ,axy-9 a [2',6',6' -trimethyl-cyclahegen- (I') yll-nönatrien-(2,4,7), ein hellgelbes, sehr zähes 01 vom n" - 1,524. Die Verbindung enthält 2 aktive Wasserstoffatome und zeigt im Ultraviolett-A#bsorptionsspektrum keine Absorption über 260 m .
. 2 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy - 9 -1 trimethyl - cyclohexenyl - nonatrien- (2,4,7) werden in 40 Raumteilen Äther ge löst, mit einer Mischung von 1 Gewichtsteil Aoetylchlorid und 2 Gewichtsteilen Eisessig versetzt und 1 Stunde zum gelinden Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten der Rea;ktions- misehung nimmt man in Petroläther auf, wäscht mit wässerigem Methylalkohol, Bi- carbonatldsun#,o. und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist .ein gelbes 01,
das eine Acetylgruppe ent hält und im TJltraviolettspektrum das Licht von 320 bis 330 mu absorbiert. Beim Ver- füttern an Vitamin-A Mangelratten ist das erhaltene Rohprodukt biologisch stark wirk sam.
Statt mit Acetylchlorid und Eisessig kann das partiell hydrierte\Kondensations- Produkt zur Veresterung, Allylumlagerung und Dehydratisierung auch mit Acetanhydrid in Gegenwart von Alkaliacetat gekocht wer den.
Die so gewonnenen Rohprodukte werden nach den Angaben: zur Reinigung von Vit- amin-A-Esterkonzentraten aus natürlichen Materialien (z. B. Helvetica Chimica. Acta., Bd. 27 19441, S.443) an einer Aluminium oxydsäule chromatographiert. Bei der Eluie- rung des stark gelb fluoreszierenden Ab schnittes wird ein noch unreines Vitamin-A- Acetat in Form eines gelben Öls erhalten.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt ein. ausgeprägtes P'entaenmaximum bei 326 mit und die Carr-Price-Reaktion gibt intensive Blaufärbung mit Absorptionsmaxima bei 620 und 580 mu. 1 Gewichtsteil des gereinigten Produktes wird unter vollständigem Aussehluss von Luft mit 50 Raumteilen frisch bereiteter 1 n-äthanolischer Kalilauge versetzt und durch kurzes Erhitzen auf dem
Wasserbad verseift. Man fügt 100 Teile Wasser und 50 Raumteile Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C zu, trennt die wässerige Schicht ab, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird, wie Vitamin-A-Konzentrate aus natürlichen Ma terialien (z.
B. Helvetica Chi.mica Acta, Bd. 27 (19441, @S. 443), an einer Aluminium oxydsäule chromatograph fiert. Das Eluat der gelbgrünlich fluoreszierenden Hauptzone lie fert eingelbes Vitamin-A-Präparat, dessen . Ultraviolett-Absorptionsspektrum ein ausge prägtes Maximum bei 325 m,u besitzt. Die Verbindung zeigt alle Farbreaktionen des Vitamins A, und sie ist biologisch hochwirk sam.
<I>Beispiel 2:</I> 1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy- 9 - [2',6',6' - trim.ethyl - cyclohexen -;(V) - yll - nonatrien-(2,4,7), dargestellt nach Beispiel 1, wird in 5 Raumteilen Pyridin und 5 Raum teilen Benzol gelöst und mit der Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Palmitinsäurechlorid in 5 Raumteilen Benzol versetzt.
Das Gemisch wird 14 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt. Darauf wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C verdünnt, mit Bi- carbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein dickflüssiges Öl, das bei der Zerewitinoff-Bestimmung Werte für 1 akti ves Wasserstoffatom ergibt.
5 Gewichtsteile dieser Verbindung wer den mit 50 Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C gekocht und in inerter Atmosphäre unter Rühren mit der Lösung von 0,1 Gewichtsteil Jod in 10 Raum- teilen Petroläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C versetzt.
Man erhitzt noch 1/.1 Stunde unter Rückfluss, lässt erkalten, verdünnt mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C, wäscht mit 95 % ibtem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lö sungsmittel.
Der Rückstand ist ein gelbes Öl, das im Ultra@violett-Absorptions,spektrum ,ein Maximum. bei 328 mu besitzt und bei der Carr-Price-Reaktion ein Hauptabsorptions- maximum bei 620 m,y und ein Nebenmaxi mum bei 580 m,cc aufweist. Das Produkt kann nasch den Angaben in Beispiel 1 verseift und gereinigt werden.
Beispiel <I>3:</I> 4 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dim-ethyl-6- oxy-9- [ 2', 6', 6'- trimethyl-cyclohexen- (1') -yll - nonadien-(2,7)-in-(4) werden in 100 Raum- teilen- Methylalkohol ;
gelöst und unter Zusatz von 0,2 Gewichtsteilen 4%iger Palladium- kohle, an die vor Gebrauch 0,1 Gewichts teil Chinolin adsorbiert wurde, bei* Zimmer- temperatur in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Geschwindigkeit der Waoser- staffaufn:
ahme steigt am Anfang und fällt nasch Aufnahme von 0,7 bis 0,8 Mol. Nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen und der Kata- lysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Va kuum eingedampft und der Rückstand in einer Molekulardestillationsapparatur frak- tianiert. Man gewinnt 3,5 Gewichtsteile fast reines 1-Oxy-3,
7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl- cyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7) vom Siede punkt 100 bis 110 C und 10-5<U>um</U>. Hg.
1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl=6-oxy- 9 - trimethyl - cyclohexenyl -;nonatrien - (2,4, 7) wird in 10 'Gewichtsteilen Pyridin gelöst und mit 0,36 Gewichtsteilen Acetanhydrid iver- setzt.
Nach 14stündigem Stehen bei 20 C wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60 C verdünnt, mit 1 n Schwefelsäure, Bicarbönatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand siedet im Hochvakuum bei 180 C Clbadtemperatur und 0,01 mm Rg. Dickes 01 vom
EMI0006.0012
5 Gewichtsteile dar partiell veresterten Verbindung werden in 100 Raumteilen Pe- troläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C unter Einleiten: rvion iStickstoff und Rühren unter Rückfluss gekocht.
Im Verlaufe von 10 Mi nuten wird eine Lösung von 0,1. Gewichts teilen Jod in 20 Raumteilen Petroläther (Siedepunkt 80 bis 120 C) zugefügt. Man rührt noch 20 Minuten unter Rückfluss, lässt erkalten und verdünnt mit Petl oläther vom ,Siedepunkt 30 bis; 60 C.
Man wäscht mit Thiosulfatlösung, 907o!gem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist ein gelbes 0'1, das im Ultraviolett ein, ausgeprägtes ,
Iagimum bei 328 my besitzt und bei der Carr-Prioe-Reaktion ein Ilauptabsorptions- magimum bei 620 mu und ein. Nebenvzaxi- mum bei 580 mu aufweist.
Die Allylumlagerung und Dehydratisie- rung der partiell acetylierten Verbindung ge lingt in gleicher Weise\ durch Kochen in Pe- troläther mit einer geringen Menge einer Verbindung, die leicht Jod abspaltet, wie beispielsweise Jodwasserstoff,
Phosphordi- jodid oder Halogenjodide. Das gleiche Pro dukt erhält man auch beim Kochen von 1 Gewichtsteil 1-Acetoxy-3,7-dixAethyl-6-ogy- 9-trimethylcyclohegenyl-nonatriAn-(2,4,7) in 10 Raumteilen Toluol mit 0,25 Gewichts teilen einer starken organischen Carbonsäure, wie Glycalsä.ure, Phthaleäure,
Malonsäure oder Ogalsäure oder z. B. mit PhthaIsäure- anhydrid.
Diese Rohprodukte werden nach .den An gaben von Beispiel 1 chromatographisch ge- reinigt, verseift und wieder cllromatoigra- phiert. Dabei erhält man Vitamin. A mit dem spezifischen Ultraviolett-Absorptions- spektrum. bie Verbindung ist biologisch voll wirksam.
Method of representing a pentaene. The constitution of vitamin A has been known since 1933 (Karrer, Helvetiea Chimica Acta, Volume 16 [1933], p. 557). Since then, many attempts have been made to synthesize vitamin A-active compounds.
@So it was proposed in 1942, from 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -2-methyl-buten- (2) -al- (1) on the following Ways to make connections from the constitution of vitamin A (Heilbron, Journal of the Chemical Society London [1942], p.727):
Addition of acetylene and methyl-0, -alkoxy-ethy 1-ketone or its condensation product, anionotropic rearrangement, partial hydrogenation of the tri-fold bond and elimination of water at any point in the synthesis. So far, no tangible success has been reported in this regard. N. claims similar ways of producing vitamin A and vitamin A esters.
Milos in America; Romanian patents Nos. 2369156, 2369160 to 2369168 and 2382085. However, the aldehyde C14Ht #, 0 is assigned an incorrect structural formula and, as a result, it is overlooked that the condensation products must first be subjected to dehydration by an allyl rearrangement.
The carbon structure of vitamin A of 20 carbon atoms is built up in stages by N. Milas from the C "-aldehyde by addition of acetylene and, if necessary, after previous water cleavage, by condensation of the compound formed with 16 carbon atoms with or with methyl vinyl ketone Esters of 14-oxy-butanone- (3).
It has now been found that a fvita-min-A-effective pentaene can be obtained by adding 1 - oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9- [2 ', 6', 6 '- trimethyl-cyclohexen- (1 ') -y1] - nona.dien- (2,7) -in- (4) by the action of 1 mol of hydrogen on the triple bond to form 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy -9-trimethyl- cyclohexenyl-nonatriene - (2,4,7)
hydrogenated, then esterified the terminal hydroxyl group, undertakes an allyl rearrangement, then split off the 8-position substituent from the compound obtained together with an adjacent hydrogen atom, and then saponifies the vitamin A ester obtained.
The synthesis proceeds according to the following equation:
EMI0002.0001
The starting compound for the present process is 1-oxy-3,7-dimethyl- 6 - oxy - 9 - [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yll-nonadiene- (2, 7) -. In- (4). This compound can be obtained by condensation of 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i (1 ') -yl]' - 2-methyl-buten-(2) -al- (1) with 1 = oxy-3-methyl-penten- (2) -in- (4)
according to Grignard. The 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cycloh.exen- (1 ') -yl-nonadiene- (2,7) - in. - (4) is subjected to the partial hydrogenation of the triple bond. The agents customary for polyene compounds can be used for this purpose.
The hydrogen addition is expediently carried out by catalytic lyrogenation in the presence of palladium catalysts, such as, for example, palladium-calcium carbonate and palladium-barium sulfate; Palladium carbon to which quinoline has been absorbed before use is particularly suitable. The hydrogen supply is interrupted after the calculated amount of hydrogen has been absorbed.
The hydrogenated product, 1 = oxy-3, 7-dimethyl- 6 - # oxy- 9 -trimethylcyclohexenyl-natrien- (2,4,7), soot cannot be isolated and purified. It is a viscous, yellowish oil which does not absorb ultraviolet rays of a wavelength greater than 260 mA and which dissolves in arsenic trichloride with a blue color.
EMI0003.0045
In the condensation product II obtained by partial hydrogenation, the terminal hydroxyl group is expediently protected first by partial esterification and then the ester is subjected to an allyl rearrangement (Hückes., Theoretical Fundamentals of Organic Chemistry, 3.
On position, Volume I, p. 277 etc., Leipzig 1940) be treated agents that, if necessary, simultaneously causes a substitution of the 6-position hydroxyl groups, the 6-position substituent migrating into the 8-position and the adjacent double bond into the 6-position .
It is expedient to choose a method in which no undesirable side reactions (polymerization and the like) occur. The terminal Hydroxylg rupfe can z.
B. by the action of 1 mole of an organic acylating agent, such as a lower fatty acid anhydride, acetyl chloride, palmitic acid chloride or ß-naphthoic acid chloride, esterified. The allyl rearrangement can e.g.
B. be accomplished with an equi valent of a phosphorus halide at low temperature and in the presence of an inert solvent; Phosphorus tribromide is particularly suitable for this implementation:
proven. However, compound II can also be treated with excess acylating agent (action of fatty acid anhydrides, palmitic acid chloride or ß-naphthoic acid chloride), for the purpose of esterifying the terminal hydroxyl group as well as causing the double bond to be displaced.
The allyl rearrangement can also be carried out without substitution, e.g. B. by heating in an inert solvent such as xylene, conveniently in the presence of a water-splitting agent. The reaction product should correspond to formula IV. Isolation is not required.
Halogeni.de are not very stable; they cannot be distilled; the bromine compounds darken on standing at room temperature. Insofar as the cleavage to be carried out in the next reaction stage does not already take place under the rearrangement conditions (e.g.
Elimination of water from the 8-oxy-tetraene [IV] under the rearrangement conditions), is particularly indicated in the case of the halides - as soon as further processing.
To introduce a new double bond in compound IV, the 8-position substituent is split off together with 1 adjacent hydrogen atom, for which the usual methods can be used (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume II, p.
947-954, Leipzig 1925), insofar as the desired pentaene (vitamin A) eats consistently. Acid can be split off by the action of basic agents, if appropriate in the presence of a diluent; for an elimination of hydrogen halide z. B.
Potassium carbonate in boiling acetone, heating for carboxylic acid cleavage. in the. Vacuum can be applied. It is advantageous to choose conditions under which the acid split off is continuously excreted from the reaction mixture.
Water is split off when heated. with dehydrating agents, expediently in the presence of an inert solvent; you can z. B. without isolation of the intermediate product (IV) the compound III in an inert solvent with a boiling point between 80 and 150 ° C, such as.
B. xylene, boil in the presence of a small amount of iodine. The product corresponds to formula V. The vitamin A esters (V) obtained, which are characterized by their stability and themselves also have vitamin A effects, can be saponified to vitamin A (VI) in the usual manner.
According to the embodiments of the invention explained above, vitamin A is obtained, which has the same biological effectiveness as vitamin A obtained from natural materials.
The process product is characterized by the absorption maximum occurring in the ultraviolet spectrum at 328 mu and by the color reactions with antimony trichloride (absorption maxima at 620 and 580 my), arsenic trichloride, which are characteristic of vitamin A,
aluminum silicate containing hydrogen chloride and trichloroacetic acid. - The reaction product can be purified using the same methods as from natural materials. Obtained high concentrates of vitamin A (separation between solvents, chromatographic adsorption, gentle distillation and crystallization)
Like natural vitamin A, the products must be protected from the damaging effects of light, air and heat. It is advisable to add antioxidants, which can also be present during the entire course of the synthesis;
bee'on-ders tocopherols are suitable as antioxidants. The vitamin A obtained in this way is to be used as a medicine.
Example <I> 1: </I> 10 parts by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2 ', 6', 6 '- trimethyl-cyclo: hexen- (1') -yl - Nonadiene- (2,7) -in- (4) are dissolved in 100 parts by volume of methyl alcohol and, with the addition of 0.3 parts by weight, 4% palladium calcium carbonate catalyst with 0,
2 parts by weight of pyridine hydrogenated in a hydrogen atmosphere. After uptake of hydrogen once, the hydrogenation is interrupted, whereupon the reaction mixture is filtered off from the catalyst.
In the case of a dampening solvent, 1-oxy-3,7-dimethyl-6, axy-9 a [2 ', 6', 6 '-trimethyl-cyclahegen- (I') yll-nönatriene- (2, 4.7), a light yellow, very tough oil of n "- 1.524. The compound contains 2 active hydrogen atoms and shows no absorption over 260 m in the ultraviolet absorption spectrum.
. 2 parts by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9 -1 trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) are dissolved in 40 parts by volume of ether, with a mixture of 1 part by weight of aoetyl chloride and 2 parts by weight Glacial acetic acid is added and the mixture is heated to a gentle boil for 1 hour.
After the reaction mixture has cooled down, it is taken up in petroleum ether, washed with aqueous methyl alcohol, bicarbonate lsun #, or the like. and water, dries and evaporates the solvent. The residue is a yellow 01,
which contains an acetyl group and absorbs light from 320 to 330 mu in the ultraviolet spectrum. When fed to vitamin A deficient rats, the raw product obtained is biologically strong.
Instead of using acetyl chloride and glacial acetic acid, the partially hydrogenated condensation product for esterification, allyl rearrangement and dehydration can also be boiled with acetic anhydride in the presence of alkali acetate.
The crude products obtained in this way are chromatographed on an aluminum oxide column according to the information: for the purification of vitamin A ester concentrates from natural materials (e.g. Helvetica Chimica. Acta., Vol. 27 19441, p.443). When the strongly yellow fluorescent section is eluted, a still impure vitamin A acetate is obtained in the form of a yellow oil.
The ultraviolet absorption spectrum shows a. pronounced pentaen maximum at 326 with and the Carr-Price reaction gives an intense blue color with absorption maxima at 620 and 580 mu. 1 part by weight of the purified product is mixed with 50 parts by volume of freshly prepared 1N ethanolic potassium hydroxide solution with complete exclusion of air and heated briefly on the
Saponified water bath. 100 parts of water and 50 parts by volume of petroleum ether with a boiling point of 30 to 60 ° C. are added, the aqueous layer is separated off, washed with water and the solvent is evaporated off. Like vitamin A concentrates, the residue is made from natural materials (e.g.
B. Helvetica Chi.mica Acta, Vol. 27 (19441, @S. 443), chromatographed on an aluminum oxide column. The eluate of the yellow-greenish fluorescent main zone delivers a yellow vitamin A preparation, its. Ultraviolet absorption spectrum has a pronounced maximum at 325 m, u. The compound shows all color reactions of vitamin A, and it is biologically highly effective.
<I> Example 2: </I> 1 part by weight 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9 - [2 ', 6', 6 '- trim.ethyl - cyclohexene -; (V) - yll - Nonatriene (2,4,7), shown according to Example 1, is dissolved in 5 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of benzene and mixed with the solution of 1.1 parts by weight of palmitic acid chloride in 5 parts by volume of benzene.
The mixture is stirred for 14 hours at room temperature. It is then diluted with petroleum ether at a boiling point of 30 to 60 ° C., washed with bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated. A viscous oil is obtained which, in the Zerewitinoff determination, gives values for 1 active hydrogen atom.
5 parts by weight of this compound are boiled with 50 parts by volume of petroleum ether with a boiling point of 80 to 120 ° C. and a solution of 0.1 part by weight of iodine in 10 parts by volume of petroleum ether with a boiling point of 80 to 120 ° C. is added in an inert atmosphere with stirring.
The mixture is refluxed for a further 1 / .1 hour, allowed to cool, diluted with petroleum ether at a boiling point of 30 to 60 ° C., washed with 95% methyl alcohol and water, dried and the solvent evaporated.
The residue is a yellow oil, which in the ultra @ violet absorption spectrum, a maximum. at 328 mu and in the Carr-Price reaction has a main absorption maximum at 620 m, y and a secondary maximum at 580 m, cc. The product can be saponified and cleaned according to the information in Example 1.
Example <I> 3: </I> 4 parts by weight of 1-oxy-3,7-dim-ethyl-6-oxy-9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene (1 ') -yl - nonadiene- (2,7) -in- (4) are in 100 parts of volume- methyl alcohol;
dissolved and with the addition of 0.2 part by weight of 4% palladium carbon, onto which 0.1 part by weight of quinoline was adsorbed before use, hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere. The speed of the Waoser staff collection:
The absorption rises at the beginning and then falls. Uptake of 0.7 to 0.8 mol. After 1 mol of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation is interrupted and the catalyst is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is fractionalized in a molecular distillation apparatus. 3.5 parts by weight of almost pure 1-oxy-3 are obtained,
7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) with a boiling point of 100 to 110 ° C. and 10-5 μm. Ed.
1 part by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl = 6-oxy- 9 - trimethyl - cyclohexenyl -; nonatriene - (2,4,7) is dissolved in 10 parts by weight of pyridine and mixed with 0.36 part by weight of acetic anhydride.
After standing at 20 ° C. for 14 hours, the mixture is diluted with petroleum ether boiling from 30 to 60 ° C., washed with 1N sulfuric acid, bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue boils in a high vacuum at 180 C bath temperature and 0.01 mm Rg. Dickes 01 vom
EMI0006.0012
5 parts by weight of the partially esterified compound are boiled under reflux in 100 parts by volume of petroleum ether with a boiling point of 80 to 120 ° C. while introducing: rvion nitrogen and stirring.
In the course of 10 minutes a solution of 0.1. Share weight iodine in 20 parts by volume petroleum ether (boiling point 80 to 120 C) is added. The mixture is stirred under reflux for a further 20 minutes, allowed to cool and diluted with petroleum ether of boiling point 30 to; 60 C.
It is washed with thiosulfate solution, methyl alcohol and water, dried and the solvent is evaporated off. The residue is a yellow 0'1, which in the ultraviolet a, pronounced,
It has a maximum absorption of 328 microns and in the Carr-Prioe reaction an initial absorption maximum of 620 microns and a. Secondary maximum at 580 mu.
The allyl rearrangement and dehydration of the partially acetylated compound succeed in the same way by boiling in petroleum ether with a small amount of a compound that easily splits off iodine, such as hydrogen iodide,
Phosphorodiodide or haloiodides. The same product is obtained when boiling 1 part by weight of 1-acetoxy-3,7-dixAethyl-6-ogy-9-trimethylcyclohegenyl-nonatriAn- (2,4,7) in 10 parts by volume of toluene with 0.25 parts by weight of a strong organic carboxylic acid, such as glycalic acid, phthalic acid,
Malonic acid or ogalic acid or e.g. B. with phthalic anhydride.
These crude products are purified by chromatography according to the information given in Example 1, saponified and again chromatographed. This gives you vitamin. A with the specific ultraviolet absorption spectrum. the compound is fully biologically effective.