Verfahren zur Darstellung von 4-Benzoylamino-thiophanon(3)- ear bonsäur e-äthylester(2). Abkömmlinge der a-Amino-ss-thiopropion- säure sind schon wiederholt dargestellt wor den (Berichte der Deutschen Chemischen Ge sellschaft, Bd.36 [1903], S.8721; Annalen der Chemie, Bd. 337 [1904], S. 261;
Journal of Biological Chemistry, Bd. 106 [1934], S.340). Es sind auch Abkömmlinge dieser Verbindung gewonnen worden, bei denen die Carboxylgruppe verestert ist und sowohl die Amino- als- auch die Thiogruppe acyliert sind (Nelvetica Chimica Acta, Bd. 12 [1929], S. 317).
Weiter wurden N-Acetyl-S-p-brom- benzylverbindungen gewonnen (Journal of Biological Chemistry, Bd.138 [1941], S. 235), wobei entsprechend den verwendeten Aus gangsstoffen racemische oder optisch aktive Verbindungen erhalten wurden.
Dagegen sind noch keine Abkömmlinge der a-Amino- ss-thiopropionsäure bekannt, bei denen gleich zeitig die 'Carboxylgruppe verestert, die Aminogruppe acyliert und die Thiogruppe mit Essigsäure oder Essigester veräthert ist.
Diese für die Erzeugung von Thiophanön- carbonsäureester verwendeten Ausgangspro dukte können entweder durch Verätherung von a - Acylamino - ss - thiopropionsäure' mit Halogenessigsäure bezw. Halogenessigestern oder durch Acylierung des Carboxymethyl- thioäthers von a-Amino-ss-thiopropionsäure <RTI
ID="0001.0058"> bezw. seiner Ester und durch anschliessende Veresterung der noch freien Carboxylgrup- pen erhalten werden. Es wurde nun gefunden, dass man aus clen so gewonnenen Estern der Carboxy- methyläther von a-Acylamino-ss-thiopropion- säure durch Einwirkung von alkalischen Kon densationsmitteln 4-Acylamino-thiophanon- (3)-carbonsäur.eester(2) herstellen kann.
Diese Ringschlussreaktion, durch die man, ausgehend von noch nicht beschriebenen Ausgangsstoffen bisher unbekannte Konden sationsprodukte darstellt, wird durch fol gendes allgemeines Reaktionsschema erläu tert:
EMI0002.0001
Für den Ringschluss eignen sich ganz all gemein die zur Darstellung von cyclischen ss-Ketosäureestern üblichen Kondensations mittel; besonders vorteilhaft erwiesen sich Natriummethylat und Natriumäthylat.
Die Aminogruppe ist durch irgendeine leicht spaltbare Acylgruppe geschützt, zum Beispiel durch das Acetat, das Benzoat oder das Carbobenzoxyderivat. Die Carboxylgrup- pen sind am zweckmässigsten mit Methyl- oder Äthylalkohol verestert.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung von 4-Benzoyl- amino-thiophanon (3)-carbonsäure- äthylester- (2), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf den Carbäthogy-methyl-thioäther des a - Benzoylamino - ss - thiopropionsäure- methylesters alkalische Kondensationsmittel einwirken lässt.
Der neue 4-Benzoylamino-thiophanon(3)- carbonsäure-äthylester(2) stellt ein fast was serklares, dickes 01 dar, er löst sich in orga nischen Lösungsmitteln sowie in wässriger Natronlauge und gibt mit alkoholischer Ferrichloridlösung eine tiefe Blaufärbung. Mit p-Nitrophenylhydrazon bildet er eine Verbindung vom Schmelzpunkt 206 bis 208 .
Er ist ein .Zwischenprodukt zur Darstel lung von Wuchsstoffen und Arzneimitteln. <I>Beispiel:</I> 4 Gewichtsteile Carbäthoxy-methyl-thio- äther des a - Benzoylamino - ss - thiopropion- säure-methylesters (dargestellt aus a-Amino- ss-thiopropionsäure-chlorhydrat durch Ver- äthern mit Chloressigsäure-äthylester,
Ben- i zoylierung und anschliessender Veresterung) werden in 50 Teilen absolutem Äther ge löst und langsam unter Rühren zu einer Auf- schlä.mmung von 1,8 Gewichtsteilen Natrium- äthylat in 50 Teilen abs. Äther zugetropft. Zur Beendigung der Kondensation wird I.2 Stunden unter Rühren am Rückfluss ge kocht und dann mit Eis und Salzsäure zer setzt.
Die saure, wässrige Lösung wird aus- geäthert, die vereinigten Ätherextrakte wer den dreimal mit je 20 Teilen 5 % iger Natron lauge ausgeschüttelt, wodurch der gebildete Cyclo-ss-ketosäureester als Enolat in Lösung geht und von unverändertem Ausgangs material abgetrennt werden kann.
Durch Aufgiessen der wässrigen alkalischen Lösung i mf eine Misehun.' von Eis mit 30 Teilen 3 n Salzsäure und anschliessendes Ausäthern erhält man nach Abdestillieren des Äthers 2,5 Teile 4 - Benzoylamino - thiophanon(3)- carbonsäure-äthylester(2) als fast wasser klares, dickes 01.
Process for the preparation of 4-benzoylamino-thiophanone (3) - ear bonsäur e-ethyl ester (2). Derivatives of α-amino-ß-thiopropionic acid have already been presented repeatedly (Reports of the German Chemical Society, Vol. 36 [1903], p.8721; Annalen der Chemie, Vol. 337 [1904], p. 261 ;
Journal of Biological Chemistry, Vol. 106 [1934], p.340). Derivatives of this compound have also been obtained in which the carboxyl group is esterified and both the amino and thio groups are acylated (Nelvetica Chimica Acta, Vol. 12 [1929], p. 317).
N-acetyl-S-p-bromobenzyl compounds were also obtained (Journal of Biological Chemistry, Vol. 138 [1941], p. 235), with racemic or optically active compounds being obtained in accordance with the starting materials used.
In contrast, no derivatives of α-amino-ß-thiopropionic acid are known in which the 'carboxyl group is esterified, the amino group is acylated and the thio group is etherified with acetic acid or ethyl acetate.
These starting products used for the production of Thiophanön- carboxylic acid esters can either be or by etherification of a - acylamino - ss - thiopropionic acid 'with haloacetic acid. Haloacetic esters or by acylation of the carboxymethyl thioether of α-amino-β-thiopropionic acid <RTI
ID = "0001.0058"> resp. its esters and by subsequent esterification of the still free carboxyl groups. It has now been found that the esters of the carboxymethyl ethers of α-acylamino-β-thiopropionic acid obtained in this way can be prepared by the action of alkaline condensing agents 4-acylamino-thiophanone- (3) -carboxylic acid esters (2) .
This ring closure reaction, which, starting from starting materials that have not yet been described, represents previously unknown condensation products, is explained by the following general reaction scheme:
EMI0002.0001
The usual condensation agents for the preparation of cyclic β-keto acid esters are suitable for ring closure; Sodium methylate and sodium ethylate have proven particularly advantageous.
The amino group is protected by any easily cleavable acyl group, for example the acetate, the benzoate or the carbobenzoxy derivative. The carboxyl groups are most suitably esterified with methyl or ethyl alcohol.
The subject of the present patent is a process for the preparation of 4-benzoylamino-thiophanone (3) -carboxylic acid ethyl ester- (2), which is characterized in that the carbethogy-methyl-thioether of a - benzoylamino - ss - methyl thiopropionate allows alkaline condensation agents to act.
The new 4-benzoylamino-thiophanone (3) carboxylic acid ethyl ester (2) is an almost clear, thick 01, it dissolves in organic solvents and in aqueous sodium hydroxide solution and gives a deep blue coloration with alcoholic ferric chloride solution. With p-nitrophenylhydrazone it forms a compound with a melting point of 206 to 208.
It is an intermediate product for the preparation of growth substances and drugs. <I> Example: </I> 4 parts by weight of carbethoxy-methyl-thio-ether of a-benzoylamino-ss-thiopropionic acid methyl ester (prepared from a-amino-ß-thiopropionic acid chlorohydrate by ethers with chloroacetic acid ethyl ester ,
Benzoylation and subsequent esterification) are dissolved in 50 parts of absolute ether and slowly, with stirring, to a slurry of 1.8 parts by weight of sodium ethylate in 50 parts of abs. Ether added dropwise. To end the condensation, the mixture is refluxed for 1.2 hours with stirring and then decomposed with ice and hydrochloric acid.
The acidic, aqueous solution is extracted with ether, the combined ether extracts are extracted three times with 20 parts of 5% sodium hydroxide solution each time, whereby the cyclo-β-keto acid ester is dissolved as an enolate and can be separated from the unchanged starting material.
By pouring on the aqueous alkaline solution in a mixture. From ice with 30 parts of 3N hydrochloric acid and subsequent etherification, 2.5 parts of 4-benzoylamino-thiophanone (3) -carboxylic acid ethyl ester (2) are obtained after distilling off the ether as an almost water-clear, thick 01.