Verfahren zur Darstellung einer den Pyridinkern enthaltenden Carbonsäure.. Bekanntlich sind den Pyridinkern ent haltende Carbonsäuren, die in a-Stellung zum Pyridinstickstoff durch Halogen substituiert sind, in vielen Fällen synthetisch leichter zugänglich als die entsprechenden halogen freien Verbindungen. Ein Verfahren, das in glatter Weise die Überführung der ersteren in die letzteren ermöglichen würde, erscheint daher besonders wünschenswert. Bisherige Versuche in dieser Richtung befriedigten offenbar nicht.
So war es zum Beispiel Aeschlimann nicht möglich, die aus Azet- isatin über die Carbostyrilcarbonsäure leicht zugängliche 2-Chlorchinolin-4-carbonsäure unmittelbar zu Chinolin-4-carbonsäure zu re duzieren (Journal of the Cheinical Society, 1936, Band II, Seite 2905).
Es wurde nun gefunden, dass es leicht gelingt, :durch die Einwirkung von katalytisch angeregtem Wasserstoff auf solche den Py- ridinkern enthaltende Carbonsäuren bezw. deren Derivate, die in a-Stellung zum Py- ridinstickstoff durch Halogen substituiert sind, dieses Halogen durch Wasserstoff zu ersetzen.
Die Carbonsäuren gelangen zweckmässig in Form ihrer löslichen Salze zur Verwen dung. An Stelle der Carbonsäuren kommen aber auch ihre Ester und Amide als Aus gangsstoffe in Frage. Die Reduktion lässt sich mit Wasserstoff in Gegenwart von Me tallen der Platingruppe ausführen; aber selbst in Gegenwart unedler Metalle, wie zum Beispiel Nickel oder Kobalt, bezw. ihrer Ge mische, gelingt sie schon bei gewöhnlicher oder wenig erhöhter Temperatur. Dies ist wichtig, da dadurch die gleichzeitige Ab sättigung des Kernes sicher vermieden wer den kann.
Zur Bindung der entstehenden Halogen wasserstoffsäure verwendet man zweckmässig, insbesondere in Gegenwart unedler Metalle, säurebindende Mittel, wie zum Beispiel Al- kalien, Erdalkalien, Magnesiumogyd, orga nische Basen usw. Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet ein Verfahren zur Darstellung einer den Pyridinkern enthaltenden Carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine 2- Flalogen-chinolin-4-carbonsäure katalytisch angeregten Wasserstoff einwirken lässt.
Der Endstoff soll therapeutische Verwen dung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 145 Teile 2-Chlorchinolin-4-carbonsäure, gelöst in 95 Teilen Kaliumhydroxyd und 2000 Teilen Wasser, werden bei Zimmertem peratur mit Wasserstoff in Gegenwart von aktivem Nickel katalytisch reduziert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgetrennt und die entstandene Chinolin-4-earbonsäure mittelst Mineralsäure ausgeschieden. Die rohe Säure schmilzt bei 250 bis 252 .
An Stelle von Kaliumhydroxyd kann ohne weiteres auch ein anderes Säure binden des Mittel, wie zum Beispiel Magnesiumoxyd, verwendet werden.
An Stelle von 2-Chlorchinolin-4-carbon- säure kann auch die 2-Bromchinolin-4-carbon- säure (F. 183 ) verwendet werfen. Diese ent steht durch 'Verseifung des durch Behand lung von 2-Oxychinolin-4-carbonsäure mit Phosphorpentabromid in Toluol erhältlichen 2-Bromchinolin-4-carbonsäurebromifes.
.Statt Nickel können zum Beispiel auch Kobalt, Gemische von Nickel und Kobalt, sowie Platin, Palladium und dergleichen an gewandt werden.
<I>Beispiel 2:</I> 5,0 Teile 2-Bromchinolin-4-carbonsäure in 150 Teilen 80%igem Alkohol gelöst, werden bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Bariumsulfat- Katalysators geschüttelt. Nach dem Nach lassen der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgetrennt und die entstandene Chinolin-4-carbonsäure in üblicher Weise iso liert. Sie schmilzt ohne weitere Reinigung bei<B>250'.</B> Die Ausbeute beträgt etwa 80 % .
<I>Beispiel 3:</I> Eine Lösung von 59,8 Teilen 2-Jodchino- lin-4-carbonsäure in 20 Teilen Natrium hydroxyd und 1500 Teilen Wasser wird ent sprechend Beispiel 1 mit Wasserstoff in Ge genwart von Nickel behandelt. Chinolin-4- earbonsäure entsteht .dabei in nahezu quanti tativer Ausbeute.
Die 2-Jodchinolin-4-carbonsäure (F. 174' unter Zers.) wird erhalten durch Umsetzung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsäure mit Na- triumjodid in Aceton.
Process for the preparation of a carboxylic acid containing the pyridine nucleus .. It is known that carboxylic acids containing the pyridine nucleus which are substituted by halogen in the a-position to the pyridine nitrogen are in many cases more readily synthetically accessible than the corresponding halogen-free compounds. A process which would enable the former to be converted into the latter in a smooth manner therefore appears particularly desirable. Previous attempts in this direction have evidently not been satisfactory.
For example, it was not possible for Aeschlimann to reduce the 2-chloroquinoline-4-carboxylic acid, which is easily accessible from acetate isatin via the carbostyrilcarboxylic acid, directly to quinoline-4-carboxylic acid (Journal of the Chemical Society, 1936, Volume II, page 2905 ).
It has now been found that it is easy to: or by the action of catalytically excited hydrogen on such carboxylic acids containing the pyridine nucleus. their derivatives, which are substituted by halogen in the a-position to the pyridine nitrogen, replace this halogen with hydrogen.
The carboxylic acids are expediently used in the form of their soluble salts. Instead of the carboxylic acids, their esters and amides can also be used as starting materials. The reduction can be carried out with hydrogen in the presence of metals of the platinum group; but even in the presence of base metals, such as nickel or cobalt, respectively. Their mixtures, they succeed even at ordinary or slightly elevated temperatures. This is important because it ensures that simultaneous saturation of the core can be avoided.
To bind the resulting hydrohalic acid, it is expedient to use, especially in the presence of base metals, acid-binding agents, such as, for example, alkalis, alkaline earths, magnesia, organic bases, etc. The subject matter of the present patent is a process for preparing a carboxylic acid containing the pyridine nucleus, characterized in that a 2-halogeno-quinoline-4-carboxylic acid is allowed to act on catalytically excited hydrogen.
The end product should find therapeutic use.
<I> Example 1 </I> 145 parts of 2-chloroquinoline-4-carboxylic acid, dissolved in 95 parts of potassium hydroxide and 2000 parts of water, are catalytically reduced at room temperature with hydrogen in the presence of active nickel. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is separated off and the quinoline-4-carboxylic acid formed is eliminated using mineral acid. The crude acid melts at 250 to 252.
Instead of potassium hydroxide, another acid-binding agent, such as magnesium oxide, can easily be used.
Instead of 2-chloroquinoline-4-carboxylic acid, 2-bromoquinoline-4-carboxylic acid (F. 183) can also be used. This is created by saponification of the 2-bromoquinoline-4-carboxylic acid bromifer obtainable by treating 2-oxyquinoline-4-carboxylic acid with phosphorus pentabromide in toluene.
Instead of nickel, cobalt, mixtures of nickel and cobalt, and platinum, palladium and the like can also be used, for example.
<I> Example 2 </I> 5.0 parts of 2-bromoquinoline-4-carboxylic acid dissolved in 150 parts of 80% alcohol are shaken at room temperature with hydrogen in the presence of a palladium-barium sulfate catalyst. After the hydrogen uptake is left, the catalyst is separated off and the quinoline-4-carboxylic acid formed is isolated in the usual way. It melts at <B> 250 'without further purification. </B> The yield is about 80%.
<I> Example 3: </I> A solution of 59.8 parts of 2-iodoquinoline-4-carboxylic acid in 20 parts of sodium hydroxide and 1500 parts of water is treated according to Example 1 with hydrogen in the presence of nickel. Quinoline-4-carboxylic acid is formed in almost quantitative yield.
The 2-iodoquinoline-4-carboxylic acid (mp 174 'with decomposition) is obtained by reacting 2-chloroquinoline-4-carboxylic acid with sodium iodide in acetone.